1、comgpete对中药安全性再评价趋势的思考对中药安全性再评价趋势的思考中药注射剂安全性再评价研究课题组中药注射剂安全性再评价研究课题组北京康派特药物研究与临床评价中心北京康派特药物研究与临床评价中心中药注射剂进退软胶囊的沉浮产品进医保困惑产业的本质和核心价值观政政 策策 趋趋 势势 从2007年10月1日开始实施的药品注册管理办法第一百二十一条规定：“在药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证有效期内，申请人应当对药品的安全性、有效性和质量控制情况，如监测期内的相关研究结果、不良反应的监测、生产控制和产品质量的均一性等进行系统评价。”关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知关于做好中药
2、注射剂安全性再评价工作的通知(2009-07-16)关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知(2009-01-13)关于征求中药注射剂安全性再评价相关技术要求意见的函(2009-07-03)关于征求中药注射剂安全性再评价相关技术评价指导原则意见的函(2010-3-29)关于做好2010年中药注射剂安全性再评价工作的通知(2010-04-29)为什么要进行药品上市后再评价 医药产品与产业定位问题 产业定位与国家药监、价格主管部门地位尴尬 公共属性 商品属性 政治属性 科学属性 红参、麦冬、五味子 益气养阴，复脉固脱。用于气阴两亏，脉虚欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及心肌梗塞、心源性休克
3、、感染性休克等具有上述证候者。品种品种不良反应不良反应清开灵注射液清开灵注射液过敏性休克、急性喉头水肿、呼吸急促烦躁、惊叫、粉红色泡沫痰。过敏性休克、急性喉头水肿、呼吸急促烦躁、惊叫、粉红色泡沫痰。已有已有31例并有死亡病例。例并有死亡病例。双黄连注射液双黄连注射液过敏性休克、呼吸困难、喉头梗阻感、红色皮疹、剥脱性皮炎。过敏性休克、呼吸困难、喉头梗阻感、红色皮疹、剥脱性皮炎。已有已有39例，并有死亡病例。例，并有死亡病例。穿琥宁注射液穿琥宁注射液过敏性休克、呼吸困难、血管性刺激疼痛、血小板减少、寒战高热、意过敏性休克、呼吸困难、血管性刺激疼痛、血小板减少、寒战高热、意识丧失、四肢厥冷。识丧失、
4、四肢厥冷。死亡死亡17例。例。莲必治注射液莲必治注射液急性肾功能损害急性肾功能损害30多例，腰腹痛，尿素氮、肌肝上升，蛋白尿，有多例，腰腹痛，尿素氮、肌肝上升，蛋白尿，有透析病例，尚未见死亡病例。透析病例，尚未见死亡病例。鱼腥草注射剂鱼腥草注射剂过敏性休克、严重的有过敏性休克、严重的有272例，呼吸困难、烦躁不安，例，呼吸困难、烦躁不安，死亡死亡36例例。葛根素注射液葛根素注射液过敏性休克、过敏性哮喘、溶血性贫血、黄疸、急性血管内溶血。过敏性休克、过敏性哮喘、溶血性贫血、黄疸、急性血管内溶血。已有已有数数1006例，有例，有20多病例死亡多病例死亡，修改说明书后仍继续发生严重不良反应。，修改说
5、明书后仍继续发生严重不良反应。品种品种不良反应不良反应参麦注射液参麦注射液过敏反应、输液反应、过敏性休克，头昏、四肢发麻、过敏反应、输液反应、过敏性休克，头昏、四肢发麻、胸闷，呼吸困难，胸闷，呼吸困难，死亡死亡8例。例。莪术油注射液莪术油注射液有过敏性休克有过敏性休克12例，呼吸困难、紫绀、面部四肢青紫。例，呼吸困难、紫绀、面部四肢青紫。曾有曾有221例报道，例报道，有死亡病例，有死亡病例，小儿呼吸道感染现已少用。小儿呼吸道感染现已少用。刺五加注射液刺五加注射液过敏性休克过敏性休克4例，引发哮喘，重症大疱型方形红斑皮疹，例，引发哮喘，重症大疱型方形红斑皮疹，死亡死亡34例。例。茵栀黄注射液茵栀
6、黄注射液过敏性休克、寒战心悸、皮疹，过敏性休克、寒战心悸、皮疹，已死亡已死亡3例。例。其他其他鱼金注射液、炎热清注射液、复方蒲公英、新鱼腥草素鱼金注射液、炎热清注射液、复方蒲公英、新鱼腥草素钠等；丹参注射液和血塞通虽未被通报，但也分别有死钠等；丹参注射液和血塞通虽未被通报，但也分别有死亡病例亡病例17例和例和3例。例。地标转国标适应症功能主治 国内中药研究与临床评价的标准和基础中药研究能力与机构中药研究方向与投入临床评价与能力（标准、人才、设备、投入、政策环境）国外药品上市后的原则规定研究启动的时间注册审批时或上市后的任意期间研究内容主要为药品风险；EMEA明确指出药品上市后研究不能以推销为目
7、的研究发起与实施管理部门和上市许可持有人/申请者；上市许可持有人/申请者国外药品上市后的原则规定研究实施方式既定研究方案每年报告研究进展要制定时间表并严格执行研究结果应通过有效途径公开研究中的不良反应报告严重和非预期不良反应除应按照相关法规要求报告外，切均应列入PSUR中其他不良反应应以频度表的形式列入研究终报告中伦理要求干预性研究必须符合伦理要求非干预性研究也建议提交伦理委员会药品上市后研究的必要性 新药上市前研究的局限性 药品使用的多样性和复杂性-合并用药-长期用药-肝肾功能不良患者孕期哺乳期等特殊人群-人体遗传因素-饮食习惯 临床不合理用药的严重性-超适应症超适应症-超剂量超剂量-途径不
8、当。途径不当。药品上市前研究的局限性非临床研究仅是推测1、种属差异导致腰带动力学和药物反应差别；2、药物对主观反应的影响是人类特有的；3、皮肤反应和高敏影响难以在动物身上观察；4、人体其它疾病因素；5、动物数量有限。上市前临床研究的局限1、病例数太少2、研究时间太短3、试验对象年龄范围太窄4、用药对象条件控制太严5、试验设计太单纯 药品上市后研究概念与再评价的关系 药品上市后研究药品被批准上市以后，药品利用及其效应的研究。包括药品安全性研究、药品有效性研究、质量控制研究和药品经济学研究。发起单位：企业、医疗机构主要目的：安全性、有效性主要方法：药物流行病学、毒理学、临床药理学等 对于安全性和有
9、效性的再评价，实际上是对药物效益和风险比不断认识的一个动态过程。如果某种药物的效益大于风险，则可批准上市或继续保留在市场；一旦风险大于效益，而且风险不能得到有效的控制，则应撤市 药品上市后研究概念与再评价的关系药品再评价是国家食品药品监督管理局组织药学、医学和其他技术人员对已批准生产和进口药品进行风险效益评估的过程。上市后研究上市后监管药品再评价研究上市前研究上市许可研究新药审评药品上市后及安全性再评价的主要内容 第一，拓宽适应证的适用范围的研究 在年龄、性别、种族、疾病严重程度、联合用药等方面进行适应症的扩展，比如用于成年人的药是否也可用于儿童，以适用于更广泛的人群。第二，相同适应证药物间的
10、比较学研究 与其他药物或治疗方法相比，有效性是否更强。当然，该类研究也包括，该药在使用方法、安全性或者耐受性等方面是否更具有优势。药品上市后及安全性再评价的主要内容 第三，对患者依从性的研究 由于药物临床试验所得出的结果是在条件严格控制的情况下所得出的，比如限定服药时间、用量，避免与其他药物同时服用等。在药品上市后，很多因素是复杂的和不可控制的，不可能要求患者像在临床试验中一样严格按要求服药，依从性的降低会导致应有的药物疗效不能得到有效体现。药物有效性不等于临床有效性 第四，关于药物经济学的研究 是否应将药物经济学评价作为批准某种药物上市或继续保留在市场的一个标准。中药上市后研究与安全性再评价
11、的主体内容中药品种保护中药品种保护中药新药中药新药期临床期临床中药注射剂安全性再评及再注册中药注射剂安全性再评及再注册中成药安全性再评价中成药安全性再评价地标转国标品种再注册地标转国标品种再注册中药品种保护研究评价对企业的影响益心复脉抗感胶囊产品不能生产，销售企业决策不重视临床不能体现优势医院不能规范严格执行方案会议审评通过率极低不重视药学研究不与安全性研究结合，资料浪费comgpete 参芪注射液安评参芪注射液安评临床有效性研究为例临床有效性研究为例分享实际操作难点规避分享实际操作难点规避基础：基础：国家国家SFDASFDA成立以后批准的中药大输液成立以后批准的中药大输液功能主治：功能主治：
12、辅助治疗肺癌、胃癌辅助治疗肺癌、胃癌根据根据原则原则的技术操作难点：的技术操作难点：1 1、盲法：给药方式、疗程、色泽、盲法：给药方式、疗程、色泽2 2、有效、优效表达：安慰剂、阳性对照药、伦理、有效、优效表达：安慰剂、阳性对照药、伦理3 3、病例数：统计学意义、病例数：统计学意义解决方案：解决方案：1 1、相对双盲：药品、相对双盲：药品 环节环节2 2、有效性研究：安慰剂、阳性同时对照药解决恶性循环、脱落问题；加载试验解决伦理问题；、有效性研究：安慰剂、阳性同时对照药解决恶性循环、脱落问题；加载试验解决伦理问题；金指标解决疗效判定问题。金指标解决疗效判定问题。3 3、病例数：遵循、病例数：遵
13、循原则原则起草专家的意见，结合起草专家的意见，结合2 2个适应症特点和对照药的处方情况，参考已个适应症特点和对照药的处方情况，参考已 颁布的临床研究原则拟定了病例数颁布的临床研究原则拟定了病例数 目前中药注射剂共计目前中药注射剂共计138个品种，涉及个品种，涉及307家企业，共有家企业，共有1299个批准文号。其中：个批准文号。其中：1941年，年，第一个中药注射剂第一个中药注射剂柴胡注射液研制成功；柴胡注射液研制成功；1993年前年前，批准了，批准了110余个中药注射剂，主要为原地方标准余个中药注射剂，主要为原地方标准品种（含少量部标品种）；品种（含少量部标品种）；19931999年年，按照
14、原卫生部药政局发布的，按照原卫生部药政局发布的中药新药药学中药新药药学研究指南研究指南，批准了，批准了10多个中药注射剂；多个中药注射剂；19992008年年，按照国家食品药品监督管理局发布的，按照国家食品药品监督管理局发布的中药中药注射液新药研究的技术要求注射液新药研究的技术要求，批准了，批准了14个中药注射剂。个中药注射剂。中药注射剂存在问题：中药注射剂存在问题：剂型选择的合理性；剂型选择的合理性；药材质量不同；药材质量不同；辅料质量不同；辅料质量不同；生产工艺落后，灭菌存在问题；生产工艺落后，灭菌存在问题；质量控制项目不全；质量控制项目不全；生产过程全过程控制不够；生产过程全过程控制不够
15、；临床不合理使用问题。临床不合理使用问题。中药注射剂安全性存在问题：中药注射剂安全性存在问题：参麦注射液、莪术油注射液聚山梨酯参麦注射液、莪术油注射液聚山梨酯80含量严重超量。各企业含量严重超量。各企业或不同批次之间有较大差异；或不同批次之间有较大差异；参麦注射液参麦注射液5-羟甲基糠醛普遍超限量（羟甲基糠醛普遍超限量（2.5g/ml），柴胡注射），柴胡注射液中糠醛含量液中糠醛含量16164g/ml，主要在生产过程产生，主要在生产过程产生。有害元素限量：铅有害元素限量：铅:12g/日日 砷砷:6g/日日 镉镉:3g/日日 汞汞:2g/日日 铜铜:150g/日灯盏细辛注射液铅元素残留量超出规定限
16、度，提示日灯盏细辛注射液铅元素残留量超出规定限度，提示关注血铅水平。关注血铅水平。莪术油注射液、红花注射液部分厂家整体较差，指纹图谱相似度相差莪术油注射液、红花注射液部分厂家整体较差，指纹图谱相似度相差较大，提示原料质量或工艺条件不稳定。较大，提示原料质量或工艺条件不稳定。异常毒性检查异常毒性检查灯盏花素注射液个别厂家样品全部出现毒性反应，部分批次灯盏花素注射液个别厂家样品全部出现毒性反应，部分批次出现小鼠死亡出现小鼠死亡。黄芪注射液渗透压黄芪注射液渗透压5-1834 mOsmol/kg，灯盏花素注射液，灯盏花素注射液19-1737 mOsmol/kg，渗透压结果相差较大。大分子蛋白（多肽）的
17、检查，渗透压结果相差较大。大分子蛋白（多肽）的检查，SDS-丙丙稀酰胺凝胶电泳法，生产过程中如醇沉不彻底，易出现相对分子量高于稀酰胺凝胶电泳法，生产过程中如醇沉不彻底，易出现相对分子量高于3000的蛋白。的蛋白。安全性安全性有效性有效性均一性均一性？中药注射剂生产企业要按照相关技术要求，中药注射剂生产企业要按照相关技术要求，积极研究积极研究原料药原料药、中间体中间体和和制剂制剂的质量标准，提高的质量标准，提高企业内控标准企业内控标准，保证产品批间的，保证产品批间的一致性一致性。生产企业。生产企业要积极开展中药注射剂质量标准的研究工作，提高要积极开展中药注射剂质量标准的研究工作，提高药品标准，确
18、保中药注射剂产品质量。药品标准，确保中药注射剂产品质量。质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。中药注质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。之相关的全过程的质量控制工作。中药注射剂的战略机会和转型市场与作用临床急需西药无为研究基础薄弱与不良反应事
19、件安全保障、质量标准提升与产业结构调整神威、步长、亚宝、石药神威、步长、亚宝、石药正大青春宝正大青春宝 巴菲特：裸泳在江湖上混是要还的产品的安全风险的责任转移国家行业企业产品 沉沉 浮浮中药注射剂安全性再评价安评工作面临的困难基础研究太差 不良反应因素复杂标准很高临床风险不小，生脉注射液安评成本太大、无保险研究机构无能力和经验生脉注射液生脉注射液 功能主治功能主治益气养阴，复脉固脱。用于气阴两亏，脉虚欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克等具有上述证候者。comgpete现阶段安评研究实施过程中的具体案例现阶段安评研究实施过程中的具体案例：l 某参麦企业与某
20、某参麦企业与某CRO公司按公司按期标准签订期标准签订2000例，已经完成例，已经完成了了500例例l 为了抢占医院资源，四川某生脉企业临床方案早已拟定，并召为了抢占医院资源，四川某生脉企业临床方案早已拟定，并召开了启动会开了启动会l 东北东北某企业质量研究工作已经开展，随着某企业质量研究工作已经开展，随着“标准标准”的颁布又突的颁布又突然叫停然叫停 为什么会出现这个骑虎难下的局面？为什么会出现这个骑虎难下的局面？comgpete 安评过程中重点共性问题例举安评过程中重点共性问题例举：1、安全性保障：如何在现阶段法定、安全性保障：如何在现阶段法定“制法制法”，企业备案工艺无法进行有效，企业备案工
21、艺无法进行有效优化和审批同意的前提下，保障优化和审批同意的前提下，保障“不出事不出事”这一个核心？这一个核心？出事必出局。出事必出局。2、整体设计：顺序、分割进行药学、非临和临床的新药研究方法是很难有、整体设计：顺序、分割进行药学、非临和临床的新药研究方法是很难有效解决中药注射剂效解决中药注射剂致敏致敏问题，达到安评的目的，那么应该如何进行系统思问题，达到安评的目的，那么应该如何进行系统思考，顶尖设计，以哪一个环节为研究切入点？考，顶尖设计，以哪一个环节为研究切入点？3、药学研究：制法统一，工艺相对统一的路径是什么？基于化学层面、药学研究：制法统一，工艺相对统一的路径是什么？基于化学层面的工艺
22、细化是否能从根本上解决安全性问题？公认疗效大品种的工艺细化是否能从根本上解决安全性问题？公认疗效大品种复方复方中药中药注射剂如何能满足注射剂如何能满足原则原则设定的高质量要求？设定的高质量要求？comgpete4、非临研究：能否建立快速检测致敏原、毒害物质检测模型，解决、非临研究：能否建立快速检测致敏原、毒害物质检测模型，解决“假阴假阴性性”问题？长期临床验证的产品是否需要按补充一系列非临试验？问题？长期临床验证的产品是否需要按补充一系列非临试验？5、临床研究：、临床研究：未进行未进行、期临床试验的产品进行上市后临床研期临床试验的产品进行上市后临床研究的主要内容是什么？究的主要内容是什么？中药
23、注射液中药注射液适应症的特殊性适应症的特殊性导致有效性研究实际操作导致有效性研究实际操作困难如何解决困难如何解决？不良反应风险信号研究中与说明书矛盾内容如何处理？不良反应风险信号研究中与说明书矛盾内容如何处理？保品种还是保适应症？保品种还是保适应症？6、研究能力、研究能力：目前有能力承担安评研究工作的平台和机构资源非常有限，如：目前有能力承担安评研究工作的平台和机构资源非常有限，如何解决中药注射液安评工作集中需求矛盾？何解决中药注射液安评工作集中需求矛盾？comgpete生脉注射液安评第三次项目系统设计专家论证会生脉注射液安评第三次项目系统设计专家论证会基本厘清基本厘清 项目整体设计研究层次、
24、阶项目整体设计研究层次、阶段、任务和切入点；段、任务和切入点；有效优化工艺和提高质量标有效优化工艺和提高质量标准的研究思路；准的研究思路；大类物质成分和指纹图谱研大类物质成分和指纹图谱研究难点的解决思路；究难点的解决思路；针对本注射液的快速致敏和针对本注射液的快速致敏和其他死亡原因检测方法；其他死亡原因检测方法；针对急重症（心肌梗死）有针对急重症（心肌梗死）有效性研究的思路；效性研究的思路；临床安全性研究的方法。临床安全性研究的方法。comgpete 课题组在安评前期研究过程课题组在安评前期研究过程的一些经验和教训分享：的一些经验和教训分享：生脉注射液方案设计团队生脉注射液方案设计团队 建立与
25、主管部门 沟通的行业平台中国中药协会中药注射剂安全性评价研究课题组项目系统设计专家委员会中国中药协会保障顶尖设计北京康派特构建项目组织管理体系中检所中医科学院军科院北京大学北中医广安门医院东直门医院研究实施单位项目质量进度监察委员会注射液企业注射液企业企业参与comgpete针对安评目前企业关心的主要议题针对安评目前企业关心的主要议题原则要求原则要求:中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法制法】相违背相违背,否则应提供相关的批准证明文件。否则应提供相关的批准证明文件。实际情况实际情况:部分企业现行生产工艺与法定质量标准的部分企业现行生产工艺与法定
26、质量标准的【制法制法】违背违背。拟定议题拟定议题:1 1 什么样的证明性文件符合法规要求什么样的证明性文件符合法规要求?2 2 法定法定【制法制法】的科学的科学、合理合理、先进性判断先进性判断?3 3 生产工艺与法定质量标准的生产工艺与法定质量标准的【制法制法】违背企业违背企业GMPGMP换证如何处理换证如何处理?4 4 生产企业相对统一工艺和统一质量标准的方法生产企业相对统一工艺和统一质量标准的方法?5 5 现行与现行与【制法制法】违背的备案生产工艺如何转变到与法定违背的备案生产工艺如何转变到与法定【制法制法】一致一致?药学部分comgpete 议题一、生脉注射液安评工艺、质量统一思路议题一
27、、生脉注射液安评工艺、质量统一思路 主持：林瑞超主持：林瑞超1 1、各企业间工艺和质量标准（关键指标）的具体情况，主要差异、各企业间工艺和质量标准（关键指标）的具体情况，主要差异;（含原、辅料，工艺路线、参数，指纹图谱、质量标准及稳定性等）（含原、辅料，工艺路线、参数，指纹图谱、质量标准及稳定性等）2 2、企业工艺可能与、企业工艺可能与“制法制法”违背的主要技术点的预判；违背的主要技术点的预判；3 3、如果相对统一工艺的主题思路；、如果相对统一工艺的主题思路；4 4、统一工艺应该进行的基础研究。、统一工艺应该进行的基础研究。comgpete针对安评目前企业关心的主要议题针对安评目前企业关心的主
28、要议题原则要求原则要求:如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行系统的非临床安全性如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行系统的非临床安全性 评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安 全性试验、遗传毒性试验等全性试验、遗传毒性试验等。实际情况实际情况:部分中药注射剂已经上市部分中药注射剂已经上市3030多年多年,安全性和有效性已经得到临床证实安全性和有效性已经得到临床证实,但不但不 一定符合充分一定符合充分,规范临床数据的要求规范临床数据的要求。拟定议题拟定议题:1 1 充分、规范的临床安全性数
29、据充分、规范的临床安全性数据标准是什么标准是什么(截至目前国内尚未完善相应截至目前国内尚未完善相应 临床安全性数据监测体系临床安全性数据监测体系)?)?2 2 已经获得长期临床实践证实的产品是否还需要进行一系列非临床试验已经获得长期临床实践证实的产品是否还需要进行一系列非临床试验 在非临床试验中是否能完整体现产品的疗效情况在非临床试验中是否能完整体现产品的疗效情况?3 3 通过非临床研究是否能够真正解释中药注射剂过敏通过非临床研究是否能够真正解释中药注射剂过敏,毒害问题毒害问题?非临床部分comgpete针对安评目前企业关心的主要议题针对安评目前企业关心的主要议题原则要求原则要求:临床研究应在
30、所批准的功能主治临床研究应在所批准的功能主治、适应症、用法用量及疾病人群范围内适应症、用法用量及疾病人群范围内;证实有效性证实有效性,尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照进行临床研究，尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照进行临床研究，采用阳性对照采用阳性对照,临床研究结果主要疗效指标或安全性指标需优于阳性药临床研究结果主要疗效指标或安全性指标需优于阳性药。实际情况实际情况:临床实际应用情况与说明书规定的功能主治不完全吻合临床实际应用情况与说明书规定的功能主治不完全吻合;安慰剂对照安慰剂对照,实实 际临床实施存在困难际临床实施存在困难;阳性对照优效指标将导致恶性对照的结果阳性对照优效指标将导致恶
31、性对照的结果。拟定议题拟定议题:1 1 临床应用与所批准的功能主治不一致的产品如何开展临床研究？临床应用与所批准的功能主治不一致的产品如何开展临床研究？2 2 如何解决急重症中药注射剂临床有效性研究与伦理的矛盾如何解决急重症中药注射剂临床有效性研究与伦理的矛盾?3 3 阳性对照阳性对照“优效优效”要求是否设定合理要求是否设定合理?4 4 如何解决干预性临床安全性研究与与伦理的矛盾如何解决干预性临床安全性研究与与伦理的矛盾?临床部分comgpete中药注射剂安评工作的决策思维中药注射剂安评工作的决策思维 干脆不搞了干脆不搞了-值吗？值吗？桑姜感冒注射液桑姜感冒注射液 comgpete课题组在安评
32、前期探索过程课题组在安评前期探索过程的一些初浅认识和基本判断：的一些初浅认识和基本判断：1、中药注射剂安评工作是一项严谨的科研工作，但在当下可能更是一项、中药注射剂安评工作是一项严谨的科研工作，但在当下可能更是一项关乎国计民生、责任划分和转移的政治运动。顺势有为，不动必死，别用关乎国计民生、责任划分和转移的政治运动。顺势有为，不动必死，别用科研的思维方式来决策较为复杂的社会问题。科研的思维方式来决策较为复杂的社会问题。2、中药注射剂因历史欠账太多，又不能停产从头再来，而研究结论互卫、中药注射剂因历史欠账太多，又不能停产从头再来，而研究结论互卫因果，相互交叉，导致安评是一项长期、复杂、系统的工作
33、。在众多的内因果，相互交叉，导致安评是一项长期、复杂、系统的工作。在众多的内容中需系统思考，找准突破点，理清研究层次，兼顾研究阶段，才能顺利容中需系统思考，找准突破点，理清研究层次，兼顾研究阶段，才能顺利完成这项工作，这就是完成这项工作，这就是安评不同于新药，难于新药安评不同于新药，难于新药的原因。的原因。comgpete4、鉴于安评工作的社会性、复杂性、鉴于安评工作的社会性、复杂性、长期长期性，现在的一定是较高标准，其目性，现在的一定是较高标准，其目的就是让企业知难而退，的就是让企业知难而退，积极承担社会责任积极承担社会责任。至于未来的审评标准应该是一。至于未来的审评标准应该是一个与时俱进，
34、动态个与时俱进，动态变化变化的过程。的过程。5、药学物质基础，非临床一般药理，临床剂量探索药学物质基础，非临床一般药理，临床剂量探索等基础研究内容是企业在等基础研究内容是企业在本次安评中必须弥补的最基本功课。但在操作和方案设计中如何按本次安评中必须弥补的最基本功课。但在操作和方案设计中如何按原则原则要求体现，将挑战研究者的智慧、专家资源的把控和方案与标准对接要求体现，将挑战研究者的智慧、专家资源的把控和方案与标准对接切口切口设设计的能力。计的能力。任何一个工业企业靠自己的力量和专业判断是很难完成任何一个工业企业靠自己的力量和专业判断是很难完成本项工作。本项工作。comgpete 课题组在安评前
35、期研究过程课题组在安评前期研究过程的一些经验和教训分享：的一些经验和教训分享：药学 非临床 临床 药学 物质基础 依据 临床 假设 非临不同企业产品 验证确定致敏毒害物质 质量 非临 验证 临床 假设 验证 药学 假设comgpete生脉注射液工艺优化为例系统设计的思路生脉注射液工艺优化为例系统设计的思路 疑似致敏原或毒害物临床：临床：META、综合评价、采集过敏者血清、综合评价、采集过敏者血清非临：特异性介质分子、特异性效应细胞、敏感动物、血清药理学非临：特异性介质分子、特异性效应细胞、敏感动物、血清药理学药学：主要指标，吐温药学：主要指标，吐温80、大分子、热原、毒（害）物质、大分子、热原
36、、毒（害）物质 不同企业相同产品的物质基础和致敏情况研究一个捷径不同企业相同产品的物质基础和致敏情况研究一个捷径临床数据采集过敏标本采样风险信号研究血清药、毒理毒害及过敏模型建立分段供试验样品毒害物质及过敏原优化工艺优化工艺临床临床非临非临药学药学物质基础comgpete清开灵注射液药学研究可能存在的问题提示清开灵注射液药学研究可能存在的问题提示1 1、水牛角和珍珠母水解情况与动物蛋白和动物成分残留密切相关，需要着重考水牛角和珍珠母水解情况与动物蛋白和动物成分残留密切相关，需要着重考察。察。2 2、大分子物质可能是清开灵注射液的致敏原之一，过滤工艺要重点考察。、大分子物质可能是清开灵注射液的致
37、敏原之一，过滤工艺要重点考察。3 3、处方中的稳定性差，符合、处方中的稳定性差，符合原则原则要求的稳定性考察难。要求的稳定性考察难。4 4、由于涵盖植、动、矿物药物大类物质成分和质量研究满足、由于涵盖植、动、矿物药物大类物质成分和质量研究满足原则原则要求较难，要求较难，需要需要 加强与国家主管部门和标准制定者的沟通。加强与国家主管部门和标准制定者的沟通。5 5、金银花中的绿原酸既是有效成分又是致敏源，工艺优化和质量标准建立需、金银花中的绿原酸既是有效成分又是致敏源，工艺优化和质量标准建立需要依据。要依据。处方较大、组方复杂、剂型与适应症不匹配、市售产值较小的产品都将受到严峻的挑战处方较大、组方
38、复杂、剂型与适应症不匹配、市售产值较小的产品都将受到严峻的挑战 comgpete安评临床研究中应该注意的几个问题：（1）三方面试验系统性设计仍然是试验设计的关键，例如：临床过敏患者血清采集用于 非临床过敏模型研究；（2）临床描述性研究应该充分考虑文献研究中的疑似风险信号，统计方案除单因素考察 疑似风险信号外，还应进行NN析因分析。（3）由于病历数极大，涉及医院量大，病历收集要求严密，因此安全性研究方案设计和 项目管理是一大难题。（4）上市后临床研究的方法目前各医院（研究机构）掌握有限，因此医院资源的匮乏、研究能力有限与安评高标准是一对尖锐的矛盾。comgpete药品上市后研究与安全再评价技术、
39、社会、政治问题理性提前决策合作提升规避风险重在行动，不是埋怨和恐惧 政府主管部门对医药行业发政府主管部门对医药行业发展的基本认识和举措的行为准则展的基本认识和举措的行为准则建设农村社区基本保障体系建设农村社区基本保障体系保障大型医院基础稳定作用保障大型医院基础稳定作用保证医务工作者收入不减少保证医务工作者收入不减少支持大国有商业流通主渠道支持大国有商业流通主渠道鼓励大院大所科技创新基础鼓励大院大所科技创新基础规范民营企业专业局部发展规范民营企业专业局部发展限制外资企业产品安全公平限制外资企业产品安全公平打压小商业小物流全面退出打压小商业小物流全面退出 医疗公益事业，政府高额补贴 资产低利运行，医药微利经营 中药相关产业带给制药企业战略转型与提升的思考中药材 580亿-三七中药饮片 550亿-康美中药保健品 650亿中药提取物 180亿中药制剂 2150亿中药颗粒 35亿中药农药 60亿中药兽药 75亿中药足浴 180亿中药药膳 200中药化妆品 80亿欲望和恐惧 责任和良知THANK YOU!
