1、抗菌药的理论及其临床应用（优选）抗菌药的理论及其临床应用二、临床治疗学的方法二、临床治疗学的方法:手术性治疗;非手术性治疗。非手术性治疗又分：非药物治疗和药物治疗。很多情况下，药物是治疗疾病的主要手段。三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断：三、治疗必须依赖对疾病的正确诊断：主要指物理诊断和实验性诊断为主要指物理诊断和实验性诊断为主。有时用特效药作治疗性试验。主。有时用特效药作治疗性试验。四、治疗原则：四、治疗原则：1.1.树立对病人的全面观点树立对病人的全面观点;2.2.一切从实际出发一切从实际出发;3.3.始终坚持个体化原则始终坚持个体化原则;4.4.树立发展观点树立发展观点.五、药物治疗注意事
2、项 1.了解药物；2.如何评价疗效；3.联合用药时可有协同或拮据作用;异烟肼与b6、头孢派同与舒巴坦 4.药物二重性的问题；5.谨慎使用新药；6.利用循证医学指导临床用药。第一节 感染性疾病的治疗原则 一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵入机体引起的炎症性疾病.其特点是:有感染的病原体;确定感染的部位。如脑膜炎、蜂窝组织炎等PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects)单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。浆膜腔:大多药可入，除包裹积液或脓稠24 小时 AUC/MIC 比值
3、即使细菌对其中一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。杀菌曲线(time-kill curves):24-hr AUC/MIC-内酰胺酶抑制剂后效应(post -lactamase inhibitor effect，PLIE)：细菌与-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应MBC（最低杀菌浓度）不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对G-球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓度提高
4、时，杀菌作用反而下降。肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药.举例:阿莫西林制剂的历史一、抗菌药PK/PD理论的产生背景1000/125 mg tid(Berry et al J Antimicrob Chemother 2000;45 Suppl 1:87-93)最低杀菌浓度（MBC）：在肉汤中孵育过夜后，微生物集落计数下降了原来值的99.TMP 哌拉西林 妥布 克林内科及儿科领域抗菌药的预防应用二、感染性疾病的治疗原则 1病原治疗；2病灶的处理；糖尿病足等 3对症支持治疗；4基础疾病的治疗。三、抗菌药物的临床应用一一)、抗菌药物临床应用指导原则、抗菌药物临床应用指导原
5、则 1 1、抗菌药物治疗性应用基本原则、抗菌药物治疗性应用基本原则(1)根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结果选用抗菌药物（3）按照药物特点选择用药、（肝胆系感染用头孢派同）呋喃妥因（4）综合病情、病原菌种及抗菌药物特点制订方 案应、肝肾功能、心功能 选品种：给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。经验性抗生素静脉初始治疗剂量（成人）实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动
6、物，当血药浓度TMIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%100%，动物均存活。3)三唑巴坦(他唑巴坦）24-hr AUC/MIC对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。1、治疗窗：抗菌药物MIC与药物中毒浓度之间的浓度区域；TMP 哌拉西林 妥布 克林ICAAC 2001,abstract B-988 andWoodnutt&Berry.同时对两种抗生素都产生耐药性的可能性极小
7、。Time above MIC骨:克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙(1)根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；SD 氨苄 庆大 林可肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药.对手术前已存在感染者，抗菌药使用时间应按治疗性应用而定。2 g every 8 h当TMIC(等于或小于给药间隔的20%),死亡 率为 100%2、抗生素实验室分析常用定义升阶梯治疗，降阶梯治疗。有时用特效药作治疗性试验。即使细菌对其中一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。氯 青 链 苄星青.给药途径：1)轻症感染口服，重症、全身性感染用降阶梯法治疗2)抗
8、菌药物的局部应用宜尽量避免：（耐药、过敏性增高）给药次数（浓度依赖、时间依赖）疗程：一般体温正常、症状消退后7296小时。但败血症、感染性心内膜炎、伤寒、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、等需较长的疗程。仅下列情况时抗菌药物可联合使用：1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3)单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4)需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5)具有协同抗菌作用的药物可联合应用 几个基本概念几个基本概念:缓释制剂缓释制剂;控释
9、制剂控释制剂;靶向制剂靶向制剂;抗菌药物的后效应抗菌药物的后效应;抗菌药物的时间依赖性抗菌药物的时间依赖性;抗菌药物的剂量依赖性抗菌药物的剂量依赖性;升阶梯治疗，降阶梯治疗。升阶梯治疗，降阶梯治疗。抗菌药物的临床药理抗菌药物的临床药理 抗菌药物的体内过程抗菌药物的体内过程 吸收吸收 许多抗菌药物口服吸收不完全，许多抗菌药物口服吸收不完全，如青霉素，多数头孢菌素类。某些如青霉素，多数头孢菌素类。某些抗菌药物口服吸收迅速而完全抗菌药物口服吸收迅速而完全分布分布 主要全身分布。但下列部位特殊主要全身分布。但下列部位特殊 骨骨:克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺前
10、列腺:氟喹诺酮、红、氟喹诺酮、红、SMZSMZ、TMPTMP、四、四 胆汁胆汁:大环内酯、林可、利福、哌酮、大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；曲松；庆大等、氨苄、哌拉庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔浆膜腔:大多药可入，除包裹积液或脓稠大多药可入，除包裹积液或脓稠二）、抗菌药物的预防应用二）、抗菌药物的预防应用内科及儿科领域抗菌药的预防应用内科及儿科领域抗菌药的预防应用 1.1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。何细菌入侵，则往往无效。2.2.预防在一段时间内发生的
11、感染可能有效；预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。长期预防用药，常不能达到目的。3.3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者，预防用药应尽量不用或少用。用药应尽量不用或少用。4.4.对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌
12、感染，缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。外科手术时抗菌药的预防应用外科手术时抗菌药的预防应用外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，外科手术预防用药目的：预防手术部位感染，包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感包括切口感染和手术所涉及的器官和腔隙感染，但不包括与手术无直接关系、术后可能染，但不包括与手术无直接关系、术后可能发生的全身性感染。发生的全身性感染。外科手术预防用药基本原则：根据手术野有外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药）清洁手术
13、：）清洁手术：）清洁）清洁-污染手术：污染手术：）污染手术：）污染手术：抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。预防器官腔隙染，应针对金葡菌选用药物。预防器官腔隙感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药。弱拟杆菌有效的抗菌药。给药方法：接受清洁手术者，在术前给药方法：接受清洁手术者，在术前0.50.51 1小
14、时内给药，小时内给药，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3 3小时，或失血小时，或失血量大量大(1500ml)(1500ml)，可在手术中给予第，可在手术中给予第2 2剂剂(使用长半衰期使用长半衰期抗菌药者除外抗菌药者除外)。抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手。抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后术过程和手术结束后4 4小时，总的预防用药时间不超过小时，总的预防用药时间不超过2424小时，个别情况可延长至小时，个别情况可延长至4848小时。手术时间较短小时。手术时间较短(2(0.45 mg/kg/day(bid);500 mg tid;875 mg
15、 bid口服125mg，12小时内平均血清峰药浓度为2.抗菌药物的体内过程主要指物理诊断和实验性诊断为主。但败血症、感染性心内膜炎、伤寒、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、等需较长的疗程。联合用药时可有协同或拮据作用;异烟肼与b6、头孢派同与舒巴坦抗菌药物在亚抑菌浓度时的效应(SME)2、抗生素实验室分析常用定义对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差抗菌药物的体内过程酶抑制作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；如脑膜炎、蜂窝组织炎等第二节抗菌药的PK/PD理论SD 氨苄 庆大 林可最小抑菌浓度（MIC）：在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中
16、，标准的微生物接种物孵育过夜（16-20小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。20 mg/kg per d抗菌药（疗效）分类的实验性证实-动物感染模型的实验性治疗并无证据显示联合治疗方案能改善治疗结果。因此可通过联合用药达到关闭MSW，降低耐药率。第二节抗菌药的第二节抗菌药的PK/PDPK/PD理论理论 及其临床应用及其临床应用一、抗菌药一、抗菌药PK/PDPK/PD理论的产生背景理论的产生背景近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照菌药物按照NCCLSNCCLS药敏试验的分界点来判断药敏药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常
17、常与药代动力学、微生物学以及试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符临床结果不符这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药全新的抗菌药PKPKPDPD理论理论呈现在我们的面前呈现在我们的面前二、临床药理学中两个重要组成部分二、临床药理学中两个重要组成部分药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics,PK)(Pharmacokinetics,PK)：研究抗菌药的吸：研究抗菌药的吸收、分布和清
18、除，决定药物在血清、体液和组织中收、分布和清除，决定药物在血清、体液和组织中浓度浓度的时间过程的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系，这一过程与药物的剂量有一定的关系药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics,PD)(Pharmacodynamics,PD)：研究药物的作用：研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系，对于机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系，对于抗菌药物而言，研究抗菌活性变化的时间过程，与临床抗菌药物而言，研究抗菌活性变化的时间过程，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给
19、药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来结合起来三、药代动力学参数三、药代动力学参数 生物利用度生物利用度(F)(F)峰浓度峰浓度(Cmax(Cmax，Cpeak)Cpeak)达峰时间达峰时间(Tmax(Tmax 或或TpeakTpeak)表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)半衰期半衰期(T1(T12)2)清除率清除率(CL)(CL)消除速率常数消除速率常数(Ke)(Ke)血药浓度血药浓度时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)(AUC)四、抗菌药药效动力学参数四、抗菌药药效动力学参数1 1、治疗窗：抗菌药物、治疗窗：抗菌药物MIC
20、MIC与药物中毒浓度之间的浓度区与药物中毒浓度之间的浓度区域；应用抗菌药物要使其血药浓度达到最大治疗浓度，域；应用抗菌药物要使其血药浓度达到最大治疗浓度，最好是几倍于某种制剂的最小抑菌浓度，而病人中毒最好是几倍于某种制剂的最小抑菌浓度，而病人中毒的危险及细菌耐药性的产生为最小。的危险及细菌耐药性的产生为最小。对于某些对于某些G-G-菌，其菌，其MICMIC值要求很高血药浓度，只值要求很高血药浓度，只有在感染灶附近用药才能达到其浓度。有在感染灶附近用药才能达到其浓度。药物血药浓度（药物血药浓度（mg/L）6060605040302010048121620240MIC中毒中毒治疗窗治疗窗耐药耐药B
21、AC口服三种不同剂量抗生素（口服三种不同剂量抗生素（A-C）后血药浓度）后血药浓度-时间曲线时间曲线2 2、抗生素实验室分析常用定义、抗生素实验室分析常用定义抗生素的敏感性：或称敏感株，通用指给予治疗量抗生素的敏感性：或称敏感株，通用指给予治疗量后，使微生物生长受到抑制的血中抗生素浓度。理后，使微生物生长受到抑制的血中抗生素浓度。理想的是感染部位的抗生素浓度应超过想的是感染部位的抗生素浓度应超过MIC2-4MIC2-4倍。倍。最小抑菌浓度（最小抑菌浓度（MICMIC）：在含有不同稀释度抗生素的）：在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育过肉汤或琼脂培养基中，标准的微生
22、物接种物孵育过夜（夜（16-2016-20小时），无肉眼可见的微生物生长所需小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。的最低抗生素浓度。最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBCMBC）：在肉汤中孵育过夜后，微）：在肉汤中孵育过夜后，微生物集落计数下降了原来值的生物集落计数下降了原来值的99.9%99.9%；即，使原来接；即，使原来接种物减少了种物减少了10001000倍的最低抗生素浓度。倍的最低抗生素浓度。有的抗生素，尤其有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对内酰胺类（在其对G-G-球菌球菌起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳起作用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果，而当浓
23、度提高时，杀菌作用反而下降。治疗效果，而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。耐受性：当一种微生物其当一种微生物其MBCMBC超过超过MIC16MIC16倍倍或更多时，这种微生物即称为有或更多时，这种微生物即称为有“抗生素耐抗生素耐受性受性”。MICMIC和和MBCMBC反映的是抗菌药的反映的是抗菌药的(体外体外)抗菌活性抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程时间过程 MBC（最低杀菌浓度）不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度 MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间抗生素后效应抗生素后效应(
24、postantibiotic effect(postantibiotic effect，PAE)PAE)是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍所需的时间情况下，数量增加十倍所需的时间(与对照与对照组的差组的差)。PAEPAE的大小反映抗生素作用后细菌的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent effects)(Persistent effects)对于对于G G球菌，所有抗生素都有
25、球菌，所有抗生素都有PAEPAE；对于对于G G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的都有延长的PAEPAE 短短PAEPAE或无或无PAEPAE见于见于-内酰胺类对内酰胺类对G G-菌，菌，但碳青霉烯类对绿脓假单胞菌的但碳青霉烯类对绿脓假单胞菌的PAEPAE延长延长1000/125 mg tid举例:阿莫西林制剂的历史与 AUC/MIC 相关M cat:MIC90=0.与 AUC/MIC 相关TMIC(%of dosing interval)如氨基糖苷类为每日1次,氟喹诺酮类为每日12次为宜。45 mg/kg/day(bid);500 mg tid;875
26、mg bid血清浓度 mcg/mlAAC 1999,43:1901-1908-内酰胺酶抑制剂后效应(post -lactamase inhibitor effect，PLIE)：细菌与-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应2、抗生素实验室分析常用定义分布 主要全身分布。1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者MBC（最低杀菌浓度）不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MIC以上时间:药物浓度超过最小抑菌浓度(MIC)的给药间隔部分.当TMIC(超过-内酰胺类抗菌素给药间隔的40%时)中耳炎和鼻窦炎
27、的临床治愈率高于80%Amox-clav(H.7 mg/kg per d预防在一段时间内发生的感染可能有效；给药次数（浓度依赖、时间依赖）这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PKPD理论呈现在我们的面前 PAEPAE在体内是变化的，动物感染模型发现：在体内是变化的，动物感染模型发现：体外体外PAEPAE不能预见体内不能预见体内PAEPAE，多数情况下，体，多数情况下，体内内PAEPAE长于体外长于体外PAEPAE，在白细胞存在时，氨基，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类甙类和喹诺酮类PAEPAE将更长将更长 体
28、外链球菌对体外链球菌对-内酰胺类的内酰胺类的PAEPAE延长，而体延长，而体内未见延长内未见延长 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAEPAE降低或消失，但体内实验未发现此结果降低或消失，但体内实验未发现此结果 亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)(PA SME)细菌暴露于高浓度细菌暴露于高浓度(10(10MIC)MIC)抗菌药后，在抗菌药后，在低于低于MICMIC的药物浓度下，数量增加十倍所需的药物浓度下，数量增加十倍所需的时间的时间(与对照组的差与对照组的差)。PA SMEPA SME的意义与的意义与PAEPAE相
29、似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度菌药物后，继续置于低药物浓度(MIC)(40%intervalInt J Infectious Dis 2003(Suppl 1);7:S13-20.1)病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者2000/125 mg bid与MIC以上时间有关(TMIC)本品与哌拉西林组合复合制剂，两者含量为8：1。达峰时间(Tmax 或Tpeak)抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在PK和PD参数和疗效上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌
30、无效。对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE长期预防用药，常不能达到目的。Adapted from Craig,et al.与 AUC/MIC 相关对普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有发热的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制剂应用者等，预防用药既缺乏指征，也无效果，并易导致耐药菌感染，对上述患者通常不宜常规预防用抗菌药。一、定义:感染性疾病系由各种病原体侵入机体引起的炎症性疾病.Clav对Amo-MIC的影响（产内酰胺酶菌）升阶梯治疗，降阶梯治疗。AMO/Clav efficacy againstS.-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展
31、外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药抗菌药（疗效）分类的实验性证实抗菌药（疗效）分类的实验性证实-动物感染模型的实验性治疗动物感染模型的实验性治疗 抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在间在PKPK和和PDPD参数和疗效上十分相似，同时临参数和疗效上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。因此，动物感染模型实验性治疗效果的观察，因此，动物感染模型实验性治疗效果的观察，可用来作为抗菌药（疗效）分类的依据。亦可用来作为抗菌药（疗效）分类的依据。亦可作为人体剂量设计的
32、参考或参照可作为人体剂量设计的参考或参照 药动学药动学/药效学相关性模式图药效学相关性模式图血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）时间（h）根据药效学和药动学制订给药方案。根据药效学和药动学制订给药方案。.浓度依赖型杀菌剂：一定范围内浓度越浓度依赖型杀菌剂：一定范围内浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类。高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类。其重要参数为：其重要参数为：Cmax/MICCmax/MIC之比值之比值881212时或时或AUC/MIC 125AUC/MIC 125250250时不但起效快时
33、不但起效快,且能有效且能有效地杀灭菌和抑制耐药菌株产生地杀灭菌和抑制耐药菌株产生,故应该大剂故应该大剂量每日量每日1 1次给药。如氨基糖苷类为每日次给药。如氨基糖苷类为每日1 1次次,氟喹诺酮类为每日氟喹诺酮类为每日1212次为宜。次为宜。时间依赖型：其时间依赖型：其CmaxCmax相对不重要，而药物浓度相对不重要，而药物浓度维持在维持在MICMIC以上的时间更为重要，如以上的时间更为重要，如内酰胺类内酰胺类抗生素在感染部位浓度超过抗生素在感染部位浓度超过MICMIC的持续时间，即的持续时间，即TMICTMIC为为50%60%50%60%时杀菌率最高，不同菌种要求时杀菌率最高，不同菌种要求给药
34、间隔的百分比不同。为此需要高效、长效给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持持MICMIC在间隔时间的在间隔时间的50%60%50%60%内。但应注意，当内。但应注意，当药物浓度在药物浓度在MICMIC的的4 4倍以上时，即使再增加药物倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量，还剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量，还会导致全身性不良反应和耐药几率增加。会导致全身性不良反应和耐药几率增加。实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度炎球菌感染动物，
35、当血药浓度TMICTMIC不超不超过给药间隔的过给药间隔的20%20%时，死亡率为时，死亡率为100%100%，如，如达到达到40%50%40%50%或更长时间时，细菌学清除或更长时间时，细菌学清除率可达率可达90%100%90%100%，动物均存活。，动物均存活。注意特殊情况：注意特殊情况：头霉素类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；头霉素类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦碳青霉烯类：抗菌谱
36、最广，抗菌作用最强；碳青霉烯类：抗菌谱最广，抗菌作用最强；对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差克霍尔德）作用差单环酰胺类：对单环酰胺类：对G G-菌包括绿脓有强效，对菌包括绿脓有强效，对G G+菌、菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南，天然耐药对亚胺培南，天然耐药.与耐药性有关的几个问题与耐药性有关的几个问题 1 1通常通常G+G+菌不容易产生耐药性，因为其没有菌不容易产生耐药性，因为其没有性纤毛存在，耐药基因
37、不可能通过接合方式在性纤毛存在，耐药基因不可能通过接合方式在细菌与细菌之间传播；细菌与细菌之间传播；G-G-菌则较易产生耐药性，菌则较易产生耐药性，尤其是肠道杆菌很容易产生耐药性。尤其是肠道杆菌很容易产生耐药性。2 2联合制剂不容易导致耐药性的产生，因为联合制剂不容易导致耐药性的产生，因为联合制剂往往是二种以上方式同时作用于某联合制剂往往是二种以上方式同时作用于某细菌，从多途径或多方面阻碍细菌的代谢活细菌，从多途径或多方面阻碍细菌的代谢活动，可更有效杀菌或抑菌；即使细菌对其中动，可更有效杀菌或抑菌；即使细菌对其中一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。一种抗生素有耐药倾向，另一种仍会起作用。同
38、时对两种抗生素都产生耐药性的可能性极同时对两种抗生素都产生耐药性的可能性极小。小。PK/PD 的重要指标的重要指标 AUC/MIC AUC/MIC 为为血血药浓度药浓度-时间曲线时间曲线下面积下面积(AUC)(AUC)与最与最小抑菌浓度小抑菌浓度(MIC)(MIC)的比值的比值 Peak/MIC Peak/MIC 为峰浓为峰浓度与最小抑菌浓度与最小抑菌浓度度(MIC)(MIC)的比值的比值Antibiotic concentrationMIC TimeArea under the curve over MICPEAK PK/PD 的重要指标的重要指标 MICMIC以上时间以上时间:药药物浓度超
39、过最小抑物浓度超过最小抑菌浓度菌浓度(MIC)(MIC)的给的给药间隔部分药间隔部分.Time above MICTimeAntibiotic concentration(ug/ml)2Drug ADrug BAB4680Time above MICTime above MICPK/PD 和抗菌药物的效果和抗菌药物的效果 3 3 种杀菌模式种杀菌模式 浓度依赖性浓度依赖性(伴有延长的持续杀菌效应伴有延长的持续杀菌效应)氨基糖甙类氨基糖甙类,喹诺酮类喹诺酮类 与与 AUC/MIC,Peak/MICAUC/MIC,Peak/MIC相关相关 时间依从性时间依从性(无持续杀菌效应无持续杀菌效应)-内酰
40、胺内酰胺 与与MICMIC以上时间有关以上时间有关 (TMIC)(TMIC)时间依从性时间依从性(伴有中等的延长的持续杀菌效应伴有中等的延长的持续杀菌效应)大环内酯类大环内酯类,氮杂内酯类氮杂内酯类,克林霉素克林霉素,四环素类四环素类,糖肽类糖肽类,噁唑烷酮类噁唑烷酮类 与与 AUC/MIC AUC/MIC 相关相关Craig,4th ISAAR,Seoul 2003从克服细菌产生的内酰胺酶来看，克拉维酸的剂量不需要升高-内酰胺酶抑制剂后效应(post -lactamase inhibitor effect，PLIE)：细菌与-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除-内酰胺酶
41、抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应分布 主要全身分布。患者输注本品500mg加哌拉西林4g，本品和哌拉西林的平均最高血药浓度峰值各为27.升阶梯治疗，降阶梯治疗。最小抑菌浓度（MIC）：在含有不同稀释度抗生素的肉汤或琼脂培养基中，标准的微生物接种物孵育过夜（16-20小时），无肉眼可见的微生物生长所需的最低抗生素浓度。从克服细菌产生的内酰胺酶来看，克拉维酸的剂量不需要升高为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%60%内。预防器官腔隙感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。Time above MIC时间依赖
42、型：其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间更为重要，如内酰胺类抗生素在感染部位浓度超过MIC的持续时间，即TMIC为50%60%时杀菌率最高，不同菌种要求给药间隔的百分比不同。SD 氨苄 庆大 林可单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在PK和PD参数和疗效上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。Peak 12 ug/ml万古2000/125 mg bid1通常G+菌不容易产生耐药性，因为其没有性纤毛存在，耐药基因不可能通过接合方式在细菌与细菌之间传播；PA SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露
43、于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(MICTMIC(等于或小等于或小于给药间隔的于给药间隔的2020%),),死亡死亡 率为率为 100%100%当当TMICTMIC(超过给药超过给药间隔的间隔的4040%-50%-50%时时),),存活率为存活率为 90%-90%-100%100%时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌 当当TMIC TMIC(超过超过-内酰胺内酰胺类抗菌素给药间隔的类抗菌素给药间隔的40%40%时时)中耳炎和鼻窦炎的临中耳炎和鼻窦炎的临床治愈率高于床治愈率高于80%80%Dagan etal.J Dagan etal.J Antimicrob Chemother Antimicr
44、ob Chemother 2001;47:129-1402001;47:129-140浓度依赖性的杀菌浓度依赖性的杀菌 给药方案应致力于增加血药浓度给药方案应致力于增加血药浓度-时间曲时间曲线下面积线下面积(AUC)AUC)或达峰浓度或达峰浓度 AUC/MIC AUC/MIC 和和 Peak/MIC Peak/MIC 均是细菌根除的均是细菌根除的预报器预报器 AUC/MIC AUC/MIC 和和 Cmax/MIC Cmax/MIC 是共变的是共变的,AUC/MIC AUC/MIC 增加时增加时 Cmax/MIC Cmax/MIC 也随着增加也随着增加浓度依赖性的杀菌浓度依赖性的杀菌 24 24
45、 小时小时 AUC/MIC AUC/MIC 比值比值 在严重感染和免疫妥协在严重感染和免疫妥协的宿主中应等于或大于的宿主中应等于或大于100 100 在较严重感染和具有免在较严重感染和具有免疫能力的宿主中应等于疫能力的宿主中应等于或大于或大于25 25 在阻止在阻止抗性突变型抗性突变型出现出现时应等于或大于时应等于或大于100100From:Jacobs MR.Int J Infectious Dis 2003(Suppl 1);7:S13-20.Antibiotic concentrationTimeArea under the curve over MICPEAK 浓度依赖性的杀菌浓度依赖
46、性的杀菌 在肺炎球菌肺炎的小在肺炎球菌肺炎的小鼠模型的治疗中鼠模型的治疗中,当当AUC/MIC 25 AUC/MIC 25 时时,氟喹诺酮类可获得可氟喹诺酮类可获得可靠的杀菌效应靠的杀菌效应.(Berry et al J Antimicrob Chemother 2000;45 Suppl 1:87-93)抗生素的抗生素的PK/PDPK/PD分类分类 ShahShah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式 浓度依赖的杀菌剂浓度依赖的杀菌剂 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-24-hr AUC/
47、MIC hr AUC/MIC 或或 Peak/MICPeak/MIC，如氨基甙类、喹诺酮类、，如氨基甙类、喹诺酮类、万古万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等 时间依赖的杀菌剂时间依赖的杀菌剂 杀菌率在低倍杀菌率在低倍MICMIC时即已饱和时即已饱和(通常通常4 45 5MIC)MIC)，在此浓度，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMICTimeMIC，如，如-内酰胺类，大环内酯类内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素除外阿奇霉素)、克林霉素等、克林霉素等主要药效参数主要药效参数 药物药物青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨
48、曲青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲 南、南、大环内酯、林可霉素大环内酯、林可霉素24-hr AUC/MIC氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、万古霉素、类、万古霉素、quinupristin、daltopristinPeak/MIC(810)氨基甙类、氟喹诺酮类氨基甙类、氟喹诺酮类Time above the MIC 40%interval血清浓度 mcg/ml非手术性治疗又分：非药物治疗和药物治疗。Mortality after 4 days of therapy(%)SD 氨苄 庆大 林可单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无
49、效。PA SME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(MIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%100%，动物均存活。抗菌药物的体内过程这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PKPD理论呈现在我们的面前Log10 decrease in CFU/lung亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变根据根据PK/PDPK/PD理论调节给药间隔可提高时理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效间依赖抗菌药的临床疗效 某
50、药为时间依赖的抗菌药，每某药为时间依赖的抗菌药，每12h12h给药一次，给药一次，其其CmaxCmax为为40mg/L40mg/L，T T 1/2 1/2 为为2h2h 若感染菌的若感染菌的MICMIC为为10mg/L10mg/L，问上述给药方法，问上述给药方法能否有效抗感染？能否有效抗感染？若每若每8h8h给药一次呢？给药一次呢？-内酰胺抗生素内酰胺抗生素/-/-内酰胺酶抑制剂的内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展复方制剂的药效研究进展-内酰胺酶抑制剂后效应内酰胺酶抑制剂后效应(post -lactamase(post -lactamase inhibitor effect inhibit
