1、第六章第六章 拟胆碱药与抗胆碱药拟胆碱药与抗胆碱药 药效机理传传出出神神经经植物神经系统植物神经系统（自主神经系统）（自主神经系统）运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经H3CON(CH3)3O乙酰胆碱的合成和代谢乙酰胆碱的合成和代谢Choline acetyltransferaseSerine decarboxylaseCholine N-methyltransferaseHON+HONH2HOCOOHNH2AcetylcholineOON+1231.丝氨酸脱羧酶；2.胆碱N-甲基转移酶；3.胆碱乙酰基转移酶AChEReceptorE受体受体分布分布生理功能生理功能激动
2、剂药物作用激动剂药物作用拮抗剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分汗腺和消化腺体的分泌泌治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢有可能用于治疗有可能用于治疗冠心病和心动过冠心病和心动过速速治疗心动徐缓性治疗心动徐缓
3、性心率失常心率失常M3腺体和平滑肌腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增孔缩小、腺体分泌增加加治疗痉挛性血管治疗痉挛性血管病、手术后腹气病、手术后腹气胀、尿潴溜胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿呼吸道疾病、尿失禁失禁M4腺体和平滑肌腺体和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基NN1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗高血压治疗高血压N2神经肌肉接头神经肌肉接头松弛骨骼
4、肌松弛骨骼肌第一节第一节 拟胆碱药（拟胆碱药（Cholinergic AgentsCholinergic Agents）胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂完全拟胆碱药完全拟胆碱药M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂N胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂NCH3OCH3OArecoline乙酰胆碱的结构修饰H3CON(CH3)3OON+O季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基亚乙基桥亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：亚乙基桥：“五原子规则五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子，即在季
5、铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低Bethanechol ChlorideH2NON(CH3)3OCH3 氯化氯化2-(氨基甲酰）氧基氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基三甲基-1-丙胺丙胺 性质：性质：u1.S（+）R（-）氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）OH2NHH3CON(CH3)3OH2NCH3
6、HON(CH3)3H2NON(CH3)3OCH3HOClCH3ClOClOCH3H2NOClOCH3H2NON(CH3)3OCH3u2.合成合成u3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（较高（M3），对心血管系统的作），对心血管系统的作用几乎无影响用几乎无影响COCl2NH3N(CH3)3硝酸毛果云香碱硝酸毛果云香碱性质：性质：u1两个手性碳原子，两个手性碳原子，3Scisu2酯键：水解和差向异构，失活酯键：水解和差向异构，失活u3.N1：12.57；N3：7.15N NN NC CH H3 3O OH HH HC CH H3 3O O.H HN NO O3 3*用途：为
7、用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）OOH3CNNH3CHOOH3CNNH3CONaOOH3CNNH3CNaOHepimerizationOOH3CNNH3CORRM受体亚型的选择性激动剂ArecolineNCH3OCH3OH3CON(CH3)3ONNSNO 诺美林Xanomeline乙酰胆碱酯酶抑制剂离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESe
8、rOH +OOHAB水解反应水解反应酶的复活酶的复活AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑制剂可逆性抑制剂酶的老化酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂AchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+NCH3NOHIN NO ON NO OC CH H3 3C CH H3 3H H3 3C CC CH H3 3H H3 3C C+.B Br rPralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂 溴新斯的明溴新斯的明
9、溴化溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵性质：性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量 用途：用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等尿潴留等 2.副作用可用阿托品对抗副作用可用阿托品对抗H ON+CN+ONO+A C hE-S er-O H +H2OA C hE-S er-O H +.B r-.B r-S erOONA C hEO HONO OH HO OH HH H3 3C CO ON NC CH H3 3.H HB Br rN
10、eostigmine Bromide氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹。痹。H HN NH H3 3C CN NH H2 2O O石杉碱甲石杉碱甲可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。障碍。N NO OC C H
11、 H3 3C C H H3 3O OO O多萘培齐多萘培齐NC H3OOOHH2.H2S O4H2O.乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症第二节 抗胆碱药1、M胆碱受体阻断剂：胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：莨菪生物碱：阿托品阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱合成类：合成类：溴丙胺太林溴丙胺太林2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3、N2胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗中枢：氯唑沙宗外周：外周：第二节 抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库
12、溴铵非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵硫酸阿托品硫酸阿托品莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）:有有3个手性中心，内消旋不产生旋光性个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸莨菪酸(羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸)：Vitali反应反应一个手性中心，一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过，旋光度不得超过0.4叔胺，碱性较强，叔胺，碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈红色，水溶液可使酚酞呈红色酯键：酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调注射液注意调Ph .加加1氯化钠作为稳定剂氯化钠作为
13、稳定剂采用硬质中性玻璃采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度注意灭菌温度4.用途：对于用途：对于M1和和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。等。毒性大。H OO HOH OO HON O2O2NN O2H OO HON O2O2NNH O OH OO KON O2O2NNK O OH N O3K O HC2H5O HK O H1 23456*NCH3OO.HBrH2O.HHO3O氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱NCH3OO.HBrHHOHOH天然品天然品654-1，合成品，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质特点：兴奋呼
14、吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：环氧基：脂溶性脂溶性极性极性中枢作用强于阿托品中枢作用强于阿托品 特点：山莨宕醇（不对称）特点：山莨宕醇（不对称）药用（药用（-），但（），但（+）也可）也可氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱NCH3OO.BrHHOOC H36-羟基：羟基：极性大，难以透过血极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱脑屏障，中枢作用弱1.口服吸收差，注射尿口服吸收差，注射尿排迅速排迅速用途：感染性中毒休克，用途：感染性中毒休克，血管
15、性疾病，各种神经血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。痛及平滑肌痉挛等。丁溴东莨菪碱OONH3CCH3CH3CH3OCH3Br.（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧环氧-8-丁基丁基-3（S）-环氧托烷基托环氧托烷基托哌溴化物哌溴化物1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶略溶2、显莨菪酸的特征反应、显莨菪酸的特征反应3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠胃肠道痉挛等。道痉挛等。4、口服不吸收，肌注或静注给药。、口服不吸收，肌注或静注给药。溴丙胺太林溴丙胺太林Propa
16、ntheline BromidePropantheline Bromide2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。OONaOOOHON a O HH C lN C H3O COC HC H2O HA tr o p in eN(C H2)nXCR1R2R3M 胆 碱 受 体 拮 抗 剂 基 本 结 构阿 托 品1.酯键：水解酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光色，并微显绿色荧光M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是氨
17、基乙醇酯被认为是“药效基本结构药效基本结构”1在在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的剂上相应与此的R1和和R2部分的较大基团，通过疏水性力或部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当当R1和和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。个环不一样时活性更好。R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环也可以稠合成三元氧蒽环甲溴贝那替嗪Benact y z i ne Met h
18、obr omi de盐酸贝那替嗪Benact y z i ne Hy dr ochl or i de盐酸羟苄利明Oxy phency cl i mi ne Hy dr ochl or i de克利溴铵Cl i di ni um Br omi deOOHON.HClOOHON+.Br-N+OOHO.Br-OOHONN.HCl均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等甲 溴 贝 那 替 嗪B e n a c ty z in e M e th o b ro m id e盐 酸 贝 那 替 嗪B e n a c ty z in e H
19、y d ro c h lo rid e盐 酸 羟 苄 利 明O x y p h e n c y c lim in e H y d ro c h lo rid e克 利 溴 铵C lid in iu m B ro m id eOO HON.H C lOO HON+.B r-N+OO HO.B r-OO HONN.H C l如果环状基团太大，如果环状基团太大，R1和和R2为萘基时无活性，可能是立为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。体位阻妨碍了与受体结合。2 2R R3 3可以是可以是H H，OHOH，CHCH2 2OHOH或或CONHCONH2 2。由于。由于R3R3为为OHOH或或C
20、HCH2 2OHOH时，时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R R3 3为为H H时抗胆碱作时抗胆碱作用强，所以大多数用强，所以大多数M M受体拮抗剂的受体拮抗剂的R R3 3为为OHOH3.X是酯键是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是也可以是-O-或去掉。或去掉。甲溴贝那替嗪Benactyzine Methobromide盐酸贝那替嗪Benactyzine Hydrochloride盐酸羟苄利明Oxyphencyclimine Hydrochloride克利溴铵Clidinium Bromi
21、deOOHON.HClOOHON+.Br-N+OOHO.Br-OOHONN.HCl4 4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为结构。它们本身为N N正离子或与酸成盐后形成正离子或与酸成盐后形成N N正离子，与正离子，与M M受受体的负离子部位结合，对形成药物体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。受体复合物起重要作用。N N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，哌 仑 西 平P ire n z e p in e替 仑 西 平T e le n z e
22、p in eNNHNNOOHNNOOSNN5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。H H3 3C CN NO OO ON NC CH H3 3H H3 3C CC CH H3 3O OO OC CH H3 3C CH H3 3+.2 2C Cl l-.H H2 2O O2 2发展方向发展方向M1受体拮抗剂受体拮抗剂中枢性肌肉松弛药氯唑沙宗：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和
23、肌肉肌肉疼痛。阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。骨骼肌松弛。氯化琥珀胆碱氯化琥珀胆碱 二氯化二氯化2,2-(1,4-二氧二氧-1,4-亚丁基亚丁基)双双(氧氧)双双N,N,N-三甲基乙铵三甲基乙铵二水合物，二水合物，又名司可林又名司可林 1双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。-注射剂应注意冷藏或制成粉针注射剂应注意冷藏或制成粉针-注射液丙二醇作溶液，稳定性好。注射液丙二醇作溶液，稳定性好。-不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。2杂质限量检
24、查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯 用途：用途：本品为本品为去极化型去极化型外周外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。骨骼肌松弛剂，持续时间较短。常用于气管内插管手术的全身麻醉常用于气管内插管手术的全身麻醉412322阿曲库铵苯磺酸盐阿曲库铵苯磺酸盐对称的对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构4手性碳，异构体混合物手性碳，异构体混合物在体内经在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小消除和酯解代谢，副作用小阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。衰病人，副作用小。具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环环A和环和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂甾类非去极化型神经肌肉阻断剂1，1-3a，17b-双双-（乙酰氧基）（乙酰氧基）-5a-雄甾烷雄甾烷-2b，16b-二基二基双双-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物泮库溴铵泮库溴铵谢谢！
