1、 Process of Drug Discovery in Medicinal Chemistry药物化学中的新药发现过程 药物发现通常是从许多化合物（化合物库）药物发现通常是从许多化合物（化合物库）中鉴定和筛选具有所需生物学性质的新型活性中鉴定和筛选具有所需生物学性质的新型活性化合物的过程。一般而言，药物发现化合物的过程。一般而言，药物发现是是一个非一个非常耗时和昂贵的过程。一般用动物实验来评价常耗时和昂贵的过程。一般用动物实验来评价药理活性的每药理活性的每1000010000个化合物中，只有个化合物中，只有1010个能个能将进入人体临床实验，而最后只有一个能被开将进入人体临床实验，而最后只
2、有一个能被开发成药物投放市场。这就是为什么新药开发成发成药物投放市场。这就是为什么新药开发成本如此之高的原因。本如此之高的原因。Passage 1 The search of lead compound and the structural modification of lead compound for pharmacological optimization are the important two steps for new drug research in medicinal chemistry.寻找寻找新型先导化合物及对先导化合物进行结新型先导化合物及对先导化合物进行结构优化以改
3、善药理活性是药物化学中新药研究构优化以改善药理活性是药物化学中新药研究的两步重要过程。的两步重要过程。Passage 2 先导化合物是一种原型化合物，有许多吸引人的先导化合物是一种原型化合物，有许多吸引人的特征，如具有所需的生物或者药理活性，但可能特征，如具有所需的生物或者药理活性，但可能有其他一些不利特性，如较高的毒副作用、其他有其他一些不利特性，如较高的毒副作用、其他生物活性、吸收困难、溶解性差或代谢等问题。生物活性、吸收困难、溶解性差或代谢等问题。先导化合物的筛选有许多方法正在实验，如随机先导化合物的筛选有许多方法正在实验，如随机筛选（从化合物库或历史积累的化合物中筛选）、筛选（从化合物
4、库或历史积累的化合物中筛选）、药物代谢研究、药物新活性的临床观察研究、合药物代谢研究、药物新活性的临床观察研究、合理药物设计、计算机辅助药物设计（理药物设计、计算机辅助药物设计（CADDCADD）、组）、组合化学等。合化学等。此外，先导化合物发现的其他途径还有天然产物此外，先导化合物发现的其他途径还有天然产物资源，如植物、动物、微生物、海洋生物等。资源，如植物、动物、微生物、海洋生物等。Passage 3 Biological or pharmacological activity 生物或药理活性生物或药理活性high toxicity 高毒性高毒性absorption difficulty
5、吸收难吸收难insolubility 难溶性难溶性random screening 随机筛选随机筛选chemical libraries/compound library 化合物库化合物库computer-aid drug design(CADD)计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计Once the lead compound is discovered,its chemical structure will be modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unw
6、anted properties to a point where a drug candidate,a compound worthy of extensive biological,pharmacological,and animal studies,is identified:then a clinical drug,a compound ready for clinical trials,is developed.prior to an elaboration of approaches to lead discovery and lead modification,two commo
7、n drug discovery processes are mainly discussed.化学修饰化学修饰增强增强减弱减弱消除消除先导化合物一旦被发现之后，通过化学修饰方先导化合物一旦被发现之后，通过化学修饰方法对它的化学机构进行优化，以便增强所需的法对它的化学机构进行优化，以便增强所需的药理作用，尽量减少不必要的活性（副作用），药理作用，尽量减少不必要的活性（副作用），从而获得能进行广泛的生物学、药理学和动物从而获得能进行广泛的生物学、药理学和动物实验的候选药物，然后开发出用于临床实验的实验的候选药物，然后开发出用于临床实验的药物。药物。在此重点讨论创新药研究中的两个主要手段，在此重点
8、讨论创新药研究中的两个主要手段，先导化合物的发现及先导化合物的结构优化方先导化合物的发现及先导化合物的结构优化方法。法。Passage 4 指指通过生物测定，从众多的候选化合物通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的中发现和选定的具有某种药物活性具有某种药物活性的新化合的新化合物，一般物，一般具有新颖的化学结构具有新颖的化学结构，并有衍生化，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作和改变结构发展潜力，可用作研究模型研究模型，经，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。简称简称先导物先导物，又称原型物，是通过各种途径得，又称原型物，是通过各种途径得到的
9、具有一定生理活性的化学物质。到的具有一定生理活性的化学物质。先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。方法。因先导化合物存在着某些缺陷，如因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为药物，这一过程称为先导化合物的优化先导化合物的优化。一一、从天然产物活性成分中发现先导化合物、从天然产物活
10、性成分中发现先导化合物。二、通过分子生物学途径发现先导化合物二、通过分子生物学途径发现先导化合物三三、通过随机机遇发现先导化合物、通过随机机遇发现先导化合物四四、从代谢产物中发现先导化合物、从代谢产物中发现先导化合物五五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现六六、从药物合成的中间体发现先导化合物、从药物合成的中间体发现先导化合物1.1 Random Screening 随机筛选随机筛选In the absence of known drugs and other compounds with desired activity,a random scre
11、en is a valuable approach.Random screening involves no intellectualization;All compounds are tested in the bioassay without regard to their structures.Prior to 1935(the discovery of sulfa drugs),this was essentially the only approach;today this method is still an important approach to discovery drug
12、s or leads.This is the lead discovery method of choice when nothing is known about the receptor target.1.Lead Discovery 1.1 Random Screening 随机筛选随机筛选在缺乏具有期望活性的已知药物和其他化合物的情况下，在缺乏具有期望活性的已知药物和其他化合物的情况下，随机筛选是先导化合物发现的一个有价值的方法。随机筛选是先导化合物发现的一个有价值的方法。随机筛选不是智能化的筛选方法，所有的化合物需通过生随机筛选不是智能化的筛选方法，所有的化合物需通过生物活性测试而不
13、考虑其化学结构因素。物活性测试而不考虑其化学结构因素。到到1935（黄胺类药物的发现）之前，随机筛选基本上市新（黄胺类药物的发现）之前，随机筛选基本上市新药寻找的唯一方法，如今它仍作为新药或先导化合物发现药寻找的唯一方法，如今它仍作为新药或先导化合物发现的一个重要手段。的一个重要手段。这这是未知靶点的先导化合物筛选的主要方法之一。是未知靶点的先导化合物筛选的主要方法之一。1.Lead Discovery 两种主要的筛选材料是化学合成和天然产物（微生物、植物、海洋生两种主要的筛选材料是化学合成和天然产物（微生物、植物、海洋生物）。从物）。从化学化学合成品和天然产物中随机筛选先导物的一个例子是在合
14、成品和天然产物中随机筛选先导物的一个例子是在20世纪世纪70年代初的国际会议上由国家癌症研究所宣布的年代初的国际会议上由国家癌症研究所宣布的“对癌的战争对癌的战争”。任何新提出的化合物都通过小鼠肿瘤生物检测试验进行筛选。任何新提出的化合物都通过小鼠肿瘤生物检测试验进行筛选。很很少数的抗癌新药从中被筛选出，但许多已知抗癌药物采用此法筛选少数的抗癌新药从中被筛选出，但许多已知抗癌药物采用此法筛选并没有显示出抗癌活性。因此，一套新的筛选模型被设计以便给出更并没有显示出抗癌活性。因此，一套新的筛选模型被设计以便给出更一致的结果。一致的结果。在在20世纪世纪40和和50年代，各制药公司利用随机筛选方法开
15、展了从土壤样年代，各制药公司利用随机筛选方法开展了从土壤样品中筛选新型抗生素的研究工作。然而这种研究中，不仅许多先导化品中筛选新型抗生素的研究工作。然而这种研究中，不仅许多先导化合物被发现，还发现了两个重要的抗生素，链霉素和四环素被发现。合物被发现，还发现了两个重要的抗生素，链霉素和四环素被发现。链霉菌等微生物菌株的筛选是链霉菌等微生物菌株的筛选是1980年以前随机筛选方法中比较常见的年以前随机筛选方法中比较常见的一个内容。一个内容。1.1 Random Screeningu是最经典的药物筛选方式，在历史上曾发挥过重要是最经典的药物筛选方式，在历史上曾发挥过重要作用，特别在作用，特别在5050
16、6060年代年代较为较为常用常用。u它它用一个或多种生物试验手段评筛化合物或自然资用一个或多种生物试验手段评筛化合物或自然资源。现在应用的许多有效治疗药物都是通过随机筛源。现在应用的许多有效治疗药物都是通过随机筛选得到的选得到的。u随机筛选随机筛选典型典型代表代表：如如利用细菌培养法从自然资源利用细菌培养法从自然资源中筛选抗菌素，利用瘤株中筛选抗菌素，利用瘤株细胞培养细胞培养法从多种来源的法从多种来源的化学物质中筛选抗癌药物；年代后利用受体化学物质中筛选抗癌药物；年代后利用受体（竞争）结合法随机筛选神经精神性药物等。（竞争）结合法随机筛选神经精神性药物等。u随机筛选常用整体动物试验方法，不但速
17、度慢、随机筛选常用整体动物试验方法，不但速度慢、所获信息少、耗资巨大，且不能有效地利用化所获信息少、耗资巨大，且不能有效地利用化合物资源。因此，随机筛选遭到冷落，新药研合物资源。因此，随机筛选遭到冷落，新药研制部门，特别是药物产业部门很少依靠随机筛制部门，特别是药物产业部门很少依靠随机筛选做为发现新药的主要手段。选做为发现新药的主要手段。u随着筛选技术方法的进步和自动化技术在药物随着筛选技术方法的进步和自动化技术在药物筛选中的应用，筛选中的应用，特别是特别是90年代年代以来，组合化学以来，组合化学在新药发展研究中确立了重要的地位，随机筛在新药发展研究中确立了重要的地位，随机筛选又逐渐兴起，甚至
18、出现了专门从事随机筛选选又逐渐兴起，甚至出现了专门从事随机筛选的的公司公司。u例如例如有的公司（有的公司（PanLabs）用全细胞、纯化酶、）用全细胞、纯化酶、受体或离子通道建立受体或离子通道建立了了45种种筛方法，从微生物筛方法，从微生物发酵液和其他自然产物中筛选导向发酵液和其他自然产物中筛选导向化合物化合物。u如如英国的英国的Xenova选用选用30个个与疾病有关的靶标，与疾病有关的靶标，建立筛选方法，从自然资源中筛选免疫、中枢建立筛选方法，从自然资源中筛选免疫、中枢神经系统、癌和心血管系统疾病的治疗药物，神经系统、癌和心血管系统疾病的治疗药物，每年可每年可完成完成100万万次以上的筛选实
19、验。次以上的筛选实验。1.2 Drug Metabolism Studies 药物代谢研究 During drug metabolism studies,metabolites(drug degradation products generated in vivo)that are isolated are screened to determine if the activity observed is derived from the drug candidate or from a metabolite 在药物代谢研究中，对所分离的代谢产物在药物代谢研究中，对所分离的代谢产物（药物在体内
20、的降解产物）进行筛选，以确定（药物在体内的降解产物）进行筛选，以确定观察到的活性是由候选药物还是由代谢产物产观察到的活性是由候选药物还是由代谢产物产生的。生的。The anti-inflammatory drug sulindac is not the active agent,its metabolic reduction product is responsible for the anti-inflammatory activity.苏苏林酸林酸抗炎药抗炎药活性剂活性剂还原性代谢产物还原性代谢产物 抗抗炎炎药舒林酸本身不是活性剂，药舒林酸本身不是活性剂，而他的还原代谢产物具有抗炎活性。而
21、他的还原代谢产物具有抗炎活性。1.3 Clinical Observations of Drug Action 药物作用的临床观察 Sometimes a drug candidate during clinical trials will exhibit more than one pharmacological activity;that is,it may produce a side effect.This compound,then,can be used as a lead for the development of secondary activity.有时候一个候选药物在临床
22、试验中显示出多种药理活性，有时候一个候选药物在临床试验中显示出多种药理活性，也就是说，它可能产生副作用。也就是说，它可能产生副作用。那么这种药物可被作为先导化合物来开发其次要活性。那么这种药物可被作为先导化合物来开发其次要活性。In 1947 an antihistamine,dimenhydramine(Dramamine)was tested at the allergy clinic at Johns Hopkins University and was found also to be effective in relieving a patient who suffered from
23、 car sickness;a further study proved it is effectiveness in the treatment of seasickness and airsickness.抗组胺剂抗组胺剂苯海拉明苯海拉明晕海宁晕海宁过敏性测试过敏性测试晕车晕车晕船晕船晕机晕机Bupropion hydrochloride,an antidepressant drug(Wellbutrin)was found to help patients stop smoking and is now the first drug markets as a smoking cessat
24、ion aid(Zyban).盐酸丁胺丙酮盐酸丁胺丙酮抗抑郁药抗抑郁药安非他酮安非他酮载班载班盐酸安非他酮是抗抑郁药物，发现该药物能帮助患盐酸安非他酮是抗抑郁药物，发现该药物能帮助患者戒烟，现在它成为第一个上市的戒烟药物（商品者戒烟，现在它成为第一个上市的戒烟药物（商品名为：载班）名为：载班）1.4 Rational Approaches to Lead Discovery 用合理药物设计手段发现先导物 In contrast to traditional methods of drug discovery which rely on trial-and-error testing of ch
25、emical substances on cultured cells or animals,and matching the apparent effects to treatments,rational drug design begins with a hypothesis that modulation of a specific biological target may have therapeutic value.在传统的新药发现方法中，在培养的细胞或动物上对化学物质在传统的新药发现方法中，在培养的细胞或动物上对化学物质进行反复测定并将明显的作用与治疗匹配。相对于传统方法，在合进
26、行反复测定并将明显的作用与治疗匹配。相对于传统方法，在合理药物设计方法中，药物设计起始于对可能具有治疗价值特点生物理药物设计方法中，药物设计起始于对可能具有治疗价值特点生物靶点的调控这一假设。靶点的调控这一假设。u这种筛选的策略是将基于机制的筛选与药这种筛选的策略是将基于机制的筛选与药物合理设计融合为一体，为了进行药物合物合理设计融合为一体，为了进行药物合理设计，必须获得靶标大分子的结构，特理设计，必须获得靶标大分子的结构，特别是三维结构的信息。因此，该种筛选策别是三维结构的信息。因此，该种筛选策略的第一步是靶标的分子结构分析。在实略的第一步是靶标的分子结构分析。在实施中也可取已知三维结构的靶
27、标，直接进施中也可取已知三维结构的靶标，直接进行药物合理设计，做为工作的起始点。行药物合理设计，做为工作的起始点。u如果大分子一级结构已知，三维结构尚水如果大分子一级结构已知，三维结构尚水阐明者，可根据同源蛋白模建等方法预测阐明者，可根据同源蛋白模建等方法预测其三维结构。大分子一级结构不清，只有其三维结构。大分子一级结构不清，只有配体结构信息的，根据其配体推导药效基配体结构信息的，根据其配体推导药效基因因(parmacophoreparmacophore)模型，或提出假想受体，模型，或提出假想受体，间接设计化合物。间接设计化合物。u合理性药物发现需要理论计算药物合理性药物发现需要理论计算药物设
28、计化学合成生物筛选密切配合，设计化学合成生物筛选密切配合，缺一不可，其关键在于药物设计。成缺一不可，其关键在于药物设计。成功的药物合理设计可大量减少化学合功的药物合理设计可大量减少化学合成和生物筛选的工作量，提高新药发成和生物筛选的工作量，提高新药发现的机率，降低奖金投入；不成功的现的机率，降低奖金投入；不成功的药物合理设计，则无异于经验式重复药物合理设计，则无异于经验式重复筛选筛选。u目前这种筛选在学术技术领域里受重目前这种筛选在学术技术领域里受重视，在经验和理论上也取得一定进展，视，在经验和理论上也取得一定进展，但在应用领域里，取得成功的例子不但在应用领域里，取得成功的例子不多。因此，有人
29、称理性药物发现的时多。因此，有人称理性药物发现的时代尚未到来。药物合理设计仍属于辅代尚未到来。药物合理设计仍属于辅助手段。助手段。28u药物的活性是因一个药物的小分子（配体，药物的活性是因一个药物的小分子（配体，LigandLigand）和另一个较大的分子受体）和另一个较大的分子受体（ReceptorReceptor）或酶（）或酶（EnzymeEnzyme），通常是蛋白），通常是蛋白质分子相结合而产生的。质分子相结合而产生的。例如：分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶例如：分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合，可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病结合，可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得
30、到治疗。得到治疗。In order for a biomolecule to be selected as a drug target,two essential pieces of information are required.The first is evidence that modulation of the target will have therapeutic value.The second is that the target is“drugable”为了使生物分子被选定为药物靶标，两个重要的信息为了使生物分子被选定为药物靶标，两个重要的信息是必须的：是必须的：1.1.有
31、证据表明对靶标有治疗价值；有证据表明对靶标有治疗价值；2.2.是确定生物靶点的是确定生物靶点的“能制造药品的能制造药品的”。The search for small molecules that bind to the target is begun by screening libraries of potential drug compounds.能与靶点结合的小分子的筛选可以从具有潜在能与靶点结合的小分子的筛选可以从具有潜在生物活性的药物化合物库开始生物活性的药物化合物库开始This may be done by using the screening assay(a“wet scree
32、n”).这可以使用筛选测定法这可以使用筛选测定法In addition,if the structure of the target is available,a virtual screen may be performed of candidate drugs.Ideally the candidate drug compounds should be“drug-like,that they should possess properties that are predicted to lead to oral bioavailability,adequate chemical and m
33、etabolic stability,and minimal toxic effects.此外，如果靶点结构已知，可以采用虚拟筛选法获此外，如果靶点结构已知，可以采用虚拟筛选法获得候选药物。理想的候选药物应该是得候选药物。理想的候选药物应该是“类似药物类似药物”，即他们应具备可预测的口服生物利用度。适当的化即他们应具备可预测的口服生物利用度。适当的化学和代谢稳定性，最小的毒性作用等。学和代谢稳定性，最小的毒性作用等。At Merck it was believed that serotonin was a possible mediator of inflammation.在默克公司，5-羟色
34、胺被认为是一种与炎症有关的可能介质Consequently,serotonin was used as a lead for anti-inflammatory agents,and from this lead the anti-inflammatory drug indomethacin(Indocin)was developed.因此，因此，5-5-羟色胺被用作抗炎药物的先导化合物，羟色胺被用作抗炎药物的先导化合物，并以这个先导化合物为起点研究开发出抗炎药并以这个先导化合物为起点研究开发出抗炎药吲哚美辛（消炎痛）吲哚美辛（消炎痛）5-5-羟色胺羟色胺介质介质炎症炎症Another imp
35、ortant case study in rational drug design is imatinib,a tyrosine kinase inhibitor designed specifically for the bcr-abl fusion protein that is characteristic for Philadelphia chromosome-positive leukemias.另一另一个重要案例是伊马替尼，他是一种酪氨酸个重要案例是伊马替尼，他是一种酪氨酸激酶抑制剂，是以激酶抑制剂，是以Bcr-AblBcr-Abl融合蛋白为靶点而融合蛋白为靶点而设计，此蛋白具有费
36、城染色体阳性白血病相关设计，此蛋白具有费城染色体阳性白血病相关蛋白的特征。蛋白的特征。Imatinib is substantially different from previous drug for cancer,as most agents of chemotherapy simply target rapidly dividing cells,not differentiating between cancer cells and other tissues.伊马替伊马替尼与传统的抗癌药物明显不同，多数传尼与传统的抗癌药物明显不同，多数传统抗癌化疗药物是以快速分裂的细胞为靶点，统抗癌化
37、疗药物是以快速分裂的细胞为靶点，对癌细胞和其他正常细胞缺乏选择性。对癌细胞和其他正常细胞缺乏选择性。1.5 Lead Discovery by Computer-Assisted Drug Design Techniques（CADD）计算机辅助药物设计寻找先导物 Computer-assisted drug design uses computational chemistry to design,discovery,and study new drugs and related bioactive molecules.The most fundamental goal is to pred
38、ict whether a given 3D molecule will bind to a target and if so how strongly.计算机辅助药物设计利用计算化学来设计、发现、计算机辅助药物设计利用计算化学来设计、发现、研究新药及相关生物活性分子。该技术的根本目的是研究新药及相关生物活性分子。该技术的根本目的是要预测被设计的三维分子与其生物靶点的结合能力和要预测被设计的三维分子与其生物靶点的结合能力和结合强度。结合强度。u在二十世纪八十年代初期出现了计算在二十世纪八十年代初期出现了计算机辅助分子造型术机辅助分子造型术u药物化学家把该技术与合理药物设计药物化学家把该技术与合
39、理药物设计（Rational Drug DesignRational Drug Design）相结合，）相结合，u迅速发展成现总称为计算机辅助药物迅速发展成现总称为计算机辅助药物设计（设计（Computer-Aided Drug DesignComputer-Aided Drug Design，CADDCADD）的一大类方法，）的一大类方法，u成为新药研究的一个有力的研究工具。成为新药研究的一个有力的研究工具。u计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计(computer aided drug(computer aided drug design)design)是以是以计算机化学计算机化学为基础，通
40、过计算机的模为基础，通过计算机的模拟、计算和预算拟、计算和预算药物与受体生物大分子药物与受体生物大分子之间的关系，之间的关系，设计和优化先导化合物的方法设计和优化先导化合物的方法。u计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟和计算实际上就是通过模拟和计算受受体与配体体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计与设计。u计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计大致包括大致包括活性位点分析法活性位点分析法、数数据库搜寻据库搜寻、全新药物设计全新药物设计。u可在药物研究的早期，把按照人们所期待的具可在药物研究的早期，把按照人们所期待的具有特定的生物活
41、性的大量的待选分子数，减至有特定的生物活性的大量的待选分子数，减至较少的数目，较少的数目，u能帮助药物化学家作出选择和比较，并提供活能帮助药物化学家作出选择和比较，并提供活性较优的待选分子，供进一步研究。性较优的待选分子，供进一步研究。u还可以对药物的受体结构进行研究，确定药物还可以对药物的受体结构进行研究，确定药物的药效结构，提供药物设计的先导化合物的药效结构，提供药物设计的先导化合物u美国加州大学的研究人员以美国加州大学的研究人员以HIVHIV蛋白酶为蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究。靶进行酶抑制剂设计的研究。利用利用HIVHIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结蛋白酶的晶体结构数据推算出该
42、酶结构的互补结构构的互补结构。以以剑桥结构数据库中分子形状数据库调出分剑桥结构数据库中分子形状数据库调出分子进行对比，叠合，打分子进行对比，叠合，打分。对对分数高的进行筛选。依照他们与蛋白质表分数高的进行筛选。依照他们与蛋白质表面形成氢键能力的大小；分子侧链被酶的底面形成氢键能力的大小；分子侧链被酶的底物包容的情况及合成的难易程度，筛选出一物包容的情况及合成的难易程度，筛选出一个化合物，溴哌醇。个化合物，溴哌醇。Threedimensional quantitative structure-activity relationships(3D-QSAR)permit correlations b
43、etween a series of diverse molecular structures and their biological functions at a particular target.三维定量构效关系研究能使我们确定一系列三维定量构效关系研究能使我们确定一系列不同类型分子结构及其生物活性与特点靶点不同类型分子结构及其生物活性与特点靶点的相关性。的相关性。相关性相关性The general approach of 3D-QSAR is to select a group of molecules.Each of which has been assayed for a par
44、ticular activity;align the molecules according to some predetermined orientation rules;calculate a set of spatially dependent parameters for each molecule determined in receptor space surrounding the aligned series;verify the spatial parameters to their respective biological property;and establish s
45、elf-consistency and predictability of the derived function 三维定量构效关系的一般方法是要选出一三维定量构效关系的一般方法是要选出一组分子，其中的每一个分子应具有某种生物组分子，其中的每一个分子应具有某种生物活性；对这些分子需要根据预定的方向规则活性；对这些分子需要根据预定的方向规则的进行排列；计算确定每个分子在受体周围的进行排列；计算确定每个分子在受体周围空间中的相关参数；验证分子的空间参数与空间中的相关参数；验证分子的空间参数与特定生物特征的相符性，以确定所衍化的功特定生物特征的相符性，以确定所衍化的功能的一致性和可预测性。能的一致
46、性和可预测性。定量构效关系（定量构效关系（QSAR）定量构效关系是一种借助定量构效关系是一种借助分子的理化分子的理化性质性质参数或参数或结构参数结构参数，以，以数学和统计学数学和统计学手手段定量研究有机小分子与生物大分子相互段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法代谢、排泄等生理相关性质的方法。QSARQSAR可用来预测化学品在环境中的暴可用来预测化学品在环境中的暴露水平，同时又可对其生物活性作出评价。露水平，同时又可对其生物活性作出评价。三维定量构效关系是引入了三维定量构效关系是引入了分子三
47、维分子三维结构信息结构信息进行定量构效关系研究的方法。进行定量构效关系研究的方法。这种方法间接地反映了分子与生物大分子这种方法间接地反映了分子与生物大分子相互作用过程中两者之间的相互作用过程中两者之间的非键相互作用非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量。确的物理意义和更丰富的信息量。三维定量构效关系（三维定量构效关系（3D-QSAR3D-QSAR）(1)(1)分子的形状在一定程度上影响其生物活性，分子的形状在一定程度上影响其生物活性，分子的活性构象是研究分子的活性构象是研究3D3DQSARQSAR的关键；的关键；(2)(
48、2)药物分子与受体之间的相互作用是借助可药物分子与受体之间的相互作用是借助可逆的、逆的、非共价结合的弱作用力实现的，如静电引非共价结合的弱作用力实现的，如静电引力、力、疏水作用、氢键、范德华引力等。疏水作用、氢键、范德华引力等。3D-QSAR3D-QSAR的理论基础的理论基础 利用数学模式对药物的化学结构信息利用数学模式对药物的化学结构信息(如如各种取代基参数，拓扑指数以及量子化学与各种取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学计算参数分子力学计算参数)与其生物活性之间的关系与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，然后根据这种规律及
49、未知化合物的结构律，然后根据这种规律及未知化合物的结构预测未知化合物的性能。预测未知化合物的性能。3D-QSAR3D-QSAR的基本原理的基本原理 由于由于3D3DQSARQSAR直接反映药物分子与直接反映药物分子与受体三维空间上的互补性，更准确表达受体三维空间上的互补性，更准确表达了药物与受体之间的相互作用，因此，了药物与受体之间的相互作用，因此，近十多年来近十多年来3D-QSAR3D-QSAR方法得到了迅速的方法得到了迅速的发展。发展。u 比较分子场（比较分子场（CoMFACoMFA）法、）法、u 距离距离几何学三位定量构效关系几何学三位定量构效关系(DG 3D-QSAR)(DG 3D-Q
50、SAR)、u 分子分子形状分析形状分析(MSA)(MSA)、u 假设活性网格法（HASL）、u 比较分子相似性指数分析法(CoMSIA）、u 虚拟受体(FR)等方法等。1.5 Lead Discovery by Computer-Assisted Drug Design Techniques（CADD）计算机辅助药物设计寻找先导计算机辅助药物设计寻找先导物物1.5.1 Distance Geometry Approach 距离几何法1.5.2 Molecular Shape Analysis 分子形状分析法1.5.3 Comparative Molecular Field Analysis 比
