1、北京齐力佳北京齐力佳1偏差处理偏差处理吴 军北京齐力佳科技有限公司2019.8.BEIJING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD追求卓越 止于至善北京齐力佳北京齐力佳2质量体系结构质量体系文件质量体系运行质量体系审核质量体系评审质量环质量改进产品质量体系运行原理质量体系监测北京齐力佳北京齐力佳3偏差控制偏差控制n什么是偏差？什么是偏差？n偏差的类型偏差的类型n偏差处理的原则偏差处理的原则n偏差处理的流程偏差处理的流程n偏差处理各相关部门的职责偏差处理各相关部门的职责n偏差处理中的几点难点偏差处理中的几点难点北京齐力佳北京齐力佳4什么是偏差什么是偏差n与已经批准的影响产品质量的标准、
2、规定、条件、安与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。和各种相关影响因素。北京齐力佳北京齐力佳5偏差处理的目的偏差处理的目的n对不符合性事件的鉴定，控制，责任，文档和解决方对不符合性事件的鉴定，控制，责任，文档和解决方法提供了指导作用。法提供了指导作用。n表明不符合性问题是与一次质量合格性产生偏差有关表明不符合性问题是与一次质量合格性产生偏差有关的不符合性问题。的不符合性问题。北京齐力佳北京齐力佳6偏差处理的依据偏差处理的依据n21CFR Subpart J:记载；记载；n21
3、1.192 部分生产记录参考。部分生产记录参考。n211.180(f)部分总需求。部分总需求。n211.180(b)(12)部分批生产和控制记录。部分批生产和控制记录。n211.198(a)部分投诉文件。部分投诉文件。北京齐力佳北京齐力佳7偏差处理的范围偏差处理的范围n该政策适用于下列方面：该政策适用于下列方面：n在生产，转运，取样，储存或上市产品的检验，原材料或组分等方在生产，转运，取样，储存或上市产品的检验，原材料或组分等方面产生的任何不符合性。面产生的任何不符合性。n影响到设施，设备，过程，用于生产及检验系统和程序等方面的任影响到设施，设备，过程，用于生产及检验系统和程序等方面的任何不符
4、合性。何不符合性。n不可接受的产品的缺陷是显著的且必须以不符合性报告来记录。不可接受的产品的缺陷是显著的且必须以不符合性报告来记录。n该政策不适用于下列方面：该政策不适用于下列方面：n在生产过程中发生的产品缺陷是表面的或本质上无关重要的。在生产过程中发生的产品缺陷是表面的或本质上无关重要的。n依据变更控制系统对实践，标准，记录和依据变更控制系统对实践，标准，记录和/或程序进行有计划的变更。或程序进行有计划的变更。北京齐力佳北京齐力佳8偏差的类型偏差的类型n与生产工艺有关的偏差：在生产或与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生检验过程中发生的与与下列文件或规定不相符的偏差的与与下列文件或
5、规定不相符的偏差n已经批准的批生产记录已经批准的批生产记录n原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准n生产过程控制标准生产过程控制标准北京齐力佳北京齐力佳9偏差的类型偏差的类型n与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差偏差n水、电、气（汽）的正常供应水、电、气（汽）的正常供应n设备的正常运行设备的正常运行n计量器具的校验计量器具的校验n环境控制结果环境控制结果n安全与环境方面条件安全与环境方面条件北京齐力佳北京齐力佳10偏差处理的原则偏差处理的原则n任何人员必须按照已经批准的文件进行
6、管理和操作。任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。n出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。n严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。差处理的情况。北京齐力佳北京齐力佳11案例案例1n2019年年3月月10日，在生产日，在生产201903301批时，在配制批时，在配制工序发现，在称取氯化钠时，天平程序故障，用砝码工序发现，在称取氯化钠时，天平程序故障，用砝码校正时发现称量到校正时发现称量到800克时，天平出现较大的误差，克时，天平出现较大的误差，随后采用分二次称取的方法称量
7、，但发现物料出现短随后采用分二次称取的方法称量，但发现物料出现短少，发放量少于投料量。少，发放量少于投料量。北京齐力佳北京齐力佳12案例案例3n2019年年3月月17日，某制药企业在生产一批小容量注射日，某制药企业在生产一批小容量注射剂剂201903306批时，批时，QC检验稀释液最后的检验稀释液最后的PH值为值为7.04，但灌封后灭菌柜灭出第一锅成品，经，但灌封后灭菌柜灭出第一锅成品，经QC抽样检抽样检测灭菌后灌封后的测灭菌后灌封后的PH值为值为6.55，经研究决定在中配罐，经研究决定在中配罐里加里加NaOH调节调节PH值，后测灌封的产品值，后测灌封的产品PH为为6.8。北京齐力佳北京齐力佳
8、13案例案例4n2019年年7月月8日时，某冻干生产车间万级洁净生产区日时，某冻干生产车间万级洁净生产区域突然停电，洁净空调系统于域突然停电，洁净空调系统于9：00停止运行，随后停止运行，随后采用自备发电机发电，到采用自备发电机发电，到9：35洁净空调系统运行，洁净空调系统运行，房间各点压差正常。房间各点压差正常。北京齐力佳北京齐力佳14案例案例5n2019年年11月月12日在生产日在生产201903309批结束后按照批结束后按照清洁清洁SOP要求在线清洁要求在线清洁1小时，但在线清洁到小时，但在线清洁到20分钟分钟时设备发生故障，直至第二天凌晨时设备发生故障，直至第二天凌晨2：00才修好，随
9、才修好，随后维修人员只简单的清场就离开工作现场。后维修人员只简单的清场就离开工作现场。北京齐力佳北京齐力佳15偏差的类型偏差的类型n设备/设施n停电；未对设备校验停电；未对设备校验;以及对设备以及对设备/设施设施/系统的环境和微生物监测系统的环境和微生物监测结果超过标准结果超过标准.n人员/实施n这类包括在生产运行的范围内程序这类包括在生产运行的范围内程序,人员人员,实际要求或规程实际要求或规程.这样的这样的如包括未在正确硬度压片如包括未在正确硬度压片,把软管放在地板上未执行程序把软管放在地板上未执行程序.n 文件/记录n这类包括不规范的或不完整的记录这类包括不规范的或不完整的记录.如在包装上
10、印上不正确的标签如在包装上印上不正确的标签号码号码,生产记录未填写完全生产记录未填写完全n产品/物料n这类包括物料或成分不符合标准这类包括物料或成分不符合标准.北京齐力佳北京齐力佳16偏差的类型：检验偏差n超标准跟踪结果(OOS)n任何单个值不符合已建立的法定的可接受标准任何单个值不符合已建立的法定的可接受标准,草案草案,检验方检验方法或程序。法或程序。n校验与维护n当发现实验室的仪器超出可接受的校验限或出现故障应实行当发现实验室的仪器超出可接受的校验限或出现故障应实行不符合性的调查不符合性的调查.仪器在待定维修和重新确认维修完成后完成仪器在待定维修和重新确认维修完成后完成不符合性的报告。不符
11、合性的报告。n实验室错误n不正确的结果源自于人员的失误或实验室设备的故障不正确的结果源自于人员的失误或实验室设备的故障.如果实如果实验室失误导致超标验室失误导致超标/超趋势的结果超趋势的结果,那么执行超标和超趋势调那么执行超标和超趋势调查的查的SOPSOP。北京齐力佳北京齐力佳17偏差处理的流程偏差处理的流程偏差发现部门QA相关部门QAQA终审人（质量/企业负责人）填写偏差处理单品名、批号、偏差说明、建议意见或措施措施 评价偏差，交相关部门评价评价偏差填写处理意见/措施偏差执行部门填写处理意见终审意见偏差处理登记，分发，确认和反馈偏差执行部门QA偏差处理的执行偏差处理确认北京齐力佳北京齐力佳1
12、8偏差处理相关部门的职责偏差处理相关部门的职责n偏差发现部门和质量部门：偏差发现部门和质量部门：n立即进行偏差调查立即进行偏差调查n分析和汇总分析和汇总n提出纠正措施提出纠正措施nQAn及时调查偏差的产生准确原因及时调查偏差的产生准确原因n提出纠正措施提出纠正措施n监督纠正措施的执行监督纠正措施的执行n必要的培训必要的培训n记录偏差处理执行结果记录偏差处理执行结果北京齐力佳北京齐力佳19偏差处理相关部门的职责偏差处理相关部门的职责n相关部门相关部门n积极协助有关部门调查偏差产生原因积极协助有关部门调查偏差产生原因n严格按偏差处理意见进行偏差处理严格按偏差处理意见进行偏差处理n对相关人员进行培训
13、对相关人员进行培训n及时采取措施，避免类似的偏差发生及时采取措施，避免类似的偏差发生北京齐力佳北京齐力佳20偏差处理的几个难点偏差处理的几个难点n偏差处理事故？偏差处理事故？n偏差处理的时效性偏差处理的时效性n偏差处理时，物料的管理偏差处理时，物料的管理n标识标识n隔离隔离n返工返工n复检复检n产品释放产品释放北京齐力佳北京齐力佳21偏差处理的几个难点偏差处理的几个难点n偏差原因的调查偏差原因的调查n什么时候由谁发现的偏差？什么时候由谁发现的偏差？n偏差的结果是什么？偏差的结果是什么？n什么是可能的根源？什么是可能的根源？n这种情况以前发生过吗？这种情况以前发生过吗？n对产品的质量会造成什么风
14、险？对产品的质量会造成什么风险？n偏差处理纠正措施的制订偏差处理纠正措施的制订n质量风险质量风险n必要的监控、检验、稳定性考察必要的监控、检验、稳定性考察北京齐力佳北京齐力佳22偏差处理的文件管理偏差处理的文件管理n偏差处理单偏差处理单n涉及的产品名称涉及的产品名称n批号批号n日期日期n偏差的类型：生产参数、标准、生产条件偏差的类型：生产参数、标准、生产条件n偏差的原因偏差的原因n建议采取的措施建议采取的措施n是否将执行结果进行反馈是否将执行结果进行反馈n申请人申请人n部门负责人部门负责人北京齐力佳北京齐力佳23偏差处理的文件管理偏差处理的文件管理n偏差执行后的确认偏差执行后的确认n每项措施执
15、行的结果的记载每项措施执行的结果的记载n相关原始记录附件、分析调查报告等相关原始记录附件、分析调查报告等n在相关生产、质量记录上的记载。如批记录审核表在相关生产、质量记录上的记载。如批记录审核表n偏差处理的统计汇总分析评价偏差处理的统计汇总分析评价n列入生产质量管理考核指标列入生产质量管理考核指标n定期汇总评价，已反映质量体系水准定期汇总评价，已反映质量体系水准北京齐力佳北京齐力佳24偏差调查信息偏差调查信息n文件信息文件信息n相关文件相关文件n调查过程调查过程n采取措施采取措施n调查结果调查结果n相关文件相关文件/数据数据/卷宗卷宗n调查情况调查情况n原因的追查原因的追查n追查原因的类别追查
16、原因的类别n采取的措施采取的措施n实际完成的数据实际完成的数据北京齐力佳北京齐力佳25偏差调查方法偏差调查方法 1、分析症状、分析症状n 症状的界定症状的界定n 测评症状测评症状 2、构建设想构建设想n 假设推理假设推理n 排列设想排列设想 n 选择假设选择假设3.验证设想验证设想 n 验证策略验证策略n 信息收集计划信息收集计划 n需要信息需要信息n 信息来源信息来源n 收集数据收集数据 n查资料查资料 n现场核对现场核对 n 分析结果分析结果 n 提问：提问：5W，即，即5个为什么个为什么？n 数理统计数理统计：定性：定性 确认确认；数据；数据量化。量化。4 识别根本原因识别根本原因 北京
17、齐力佳北京齐力佳26偏差调查的信息来源与问题根源偏差调查的信息来源与问题根源调查的信息来源调查的信息来源n文件方面文件方面n设备方面设备方面n过程方面过程方面n技术调查技术调查n相关方调查相关方调查n物料的分析与应急措施物料的分析与应急措施问题的根源问题的根源:n人员人员/行为行为 n设备设备/设施设施 n 产品产品/物料物料 n文件文件/记录记录 n环境环境 n测量测量 n其它其它北京齐力佳北京齐力佳27实验室偏差调查示意图异常或超标结果的处理检验结果超标仪器设备 人员失误培养基污染环境条件培训HEPA操作服更换供应商灭菌釜失误疲惫操作泄漏无合格证破裂试管北京齐力佳北京齐力佳28北京齐力佳北
18、京齐力佳29无菌检查试验结果阳性的常规调查程序（1）n实验室调查实验室调查分离并鉴别污染菌审查检验过程及记录审查无菌检验环境监测资料回顾灭菌前半成品（或过滤前药液）的含菌量审查无菌检验历史记录 北京齐力佳北京齐力佳30无菌检查试验结果阳性的常规调查程序（2）n生产过程调查生产过程调查审查批生产工艺记录，调查有无异常情况发生审查近期生产环境监测资料对于无菌工艺产品，回顾培养基灌装记录北京齐力佳北京齐力佳31无菌检查试验结果阳性的常规调查程序（3）n综合实验室调查和生产过程调查结果，写出偏差调查报告综合实验室调查和生产过程调查结果，写出偏差调查报告如有明确证据说明初检无效，则以复检结果作为放行依据
19、如无法确定初检结果呈阳性的原因，则批产品无菌检查试验结果应判为不合格北京齐力佳北京齐力佳32无菌灌封生产关键表面监测中检出微生物的调查（1）n调查至少应包括调查至少应包括n对所检出微生物进行鉴别对所检出微生物进行鉴别n回顾环境监测数据回顾环境监测数据n检查批生产记录检查批生产记录n检查关键设备的运行记录检查关键设备的运行记录n无菌灌封间的工作记录无菌灌封间的工作记录n回顾无菌检查实验数据回顾无菌检查实验数据n回顾培养基灌封实验的历史数据回顾培养基灌封实验的历史数据n检查人员培训状况检查人员培训状况n检查关键设备的运行记录检查关键设备的运行记录n检查相关灭菌记录检查相关灭菌记录北京齐力佳北京齐力
20、佳33无菌灌封生产关键表面监测中检出微生物的调查（2）n调查结论调查结论n结论的一种可能：无菌保证与无菌保护系统没有缺陷，单个微生物的检结论的一种可能：无菌保证与无菌保护系统没有缺陷，单个微生物的检出有可能来自于监测过程。出有可能来自于监测过程。n结论的另一种可能：无菌保证与无菌保护系统可能存有缺陷，需要采取结论的另一种可能：无菌保证与无菌保护系统可能存有缺陷，需要采取补救措施，并对污染检出前所生产的各批产品进行评价。补救措施，并对污染检出前所生产的各批产品进行评价。北京齐力佳北京齐力佳34无菌灌封生产关键表面监测中检出微生物的调查（3）n原则原则n从关键区检出单个微生物并不简单意味着批无菌产品的报废从关键区检出单个微生物并不简单意味着批无菌产品的报废n必须进行详细的调查必须进行详细的调查n详细调查应有详细记录详细调查应有详细记录n从调查数据中得出明确合理的调查结论从调查数据中得出明确合理的调查结论n最终评价应建立在充分的分析推理基础之上最终评价应建立在充分的分析推理基础之上北京齐力佳北京齐力佳35北京齐力佳北京齐力佳36北京齐力佳北京齐力佳37谢谢谢谢
