1、第21章 钙通道阻滞药Chapter 21 Calcium Channel Blockers 钙通道阻滞药u 选择性阻滞电压依赖性钙通道u 抑制钙离子内流u 对抗钙离子的作用第一节钙与钙通道p 钙离子生理病理意义p 细胞内钙的调节p 钙通道的类型一、钙离子生理病理意义p生理意义u 在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用 p病理意义u 钙超载(calcium overload)二、细胞内钙的调节p 细胞内外钙离子浓度p 细胞内钙离子浓度变化钠钙交换体3Na+钙通道肌浆网肌浆网Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+胞内钙离子
2、浓度的升高钠钙交换体3Na+钙通道肌浆网Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+胞内钙离子浓度的降低三、钙通道p 钙通道为细胞膜上的一蛋白质小孔，可选择性透过一些二价阳离子，如Ca2+、Ba2+三、钙通道p 钙通道的类型u 受体调控性钙通道（receptor operated calcium channel,ROC）u 电压依赖性钙通道（voltage dependent calcium channel,VDC）u 受体调控性钙通道（ROC）p 主要存在于肌浆网，内质网等胞浆内细胞器膜上p 是储钙释放入胞浆的途径p 参与血
3、小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能p 电压依赖性钙通道（VDC）u L型钙通道（long-lasting calcium channel）（最具药理学意义）u T型钙通道（transient calcium channel）u N型钙通道（neuronal calcium channel）L型钙通道u 存在部位：p 各种细胞中，尤其是心肌和血管平滑肌细胞u 功能：p 兴奋-收缩偶联p 兴奋-分泌偶联L型钙通道u特点：p 激活电位为10 mV，需要较强的去极化p 开放持续时间长，失活慢T型钙通道u 存在部位：p 心肌、神经元及血管平滑肌细胞中u 功能：p 心肌窦房结与神经
4、元的起搏活动p 静息膜电位时钙的跨膜运动p 细胞的生长与增殖、激素的分泌T型钙通道u 特点：p 激活电位为70 mVp 激活不需要较强的去极化p 开放持续时间短，失活快N型钙通道u 存在部位：p 仅发现存在于神经组织中u 功能：p 主要触发递质的释放L型钙通道uL型钙通道的分子结构u1亚单位结构L型钙通道的分子结构 1（175 kDa）2（143 kDa）L型钙通道 （30 kDa）（27 kDa）协同或调控1功能亚单位（54 kDa）主要功能单位L型钙通道的分子结构1亚单位的分子结构第二节钙通道阻滞药p 钙通道阻滞药的分类p 钙通道阻滞药的作用机制p 钙通道阻滞药的药理作用和临床应用、不良反
5、应一、钙通道阻滞药分类 p WHO分类(1987年)u 选择性u 非选择性p 按应用的时间先后分类选择性非选择性 I 类苯烷胺类(phenylalkylamines,PAAs)：维拉帕米(verapamil)II 类 二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)：硝苯地平(nifedipine)III 类 地尔硫卓类(benzothiazepines,BTZs)：地尔硫卓(diltiazem)IV 类 氟桂利嗪类：氟桂利嗪(flunarizine)VI 类 其他类：哌克昔林(perhexiline)V 类 普尼拉明类：普尼拉明(prenylamine)按照研发轨迹及作用特点分类：1
6、.第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫等 疗效稳定、不良反应少2.第二代：尼卡地平、尼群地平、尼莫地平等 高度选择性，性质稳定、疗效确切3.第三代：氨氯地平、普尼地平等 高度血管选择性，t1/2长、作用持久二、作用机制p 降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间膜内膜外药物结合位点NifNifDilVer钙通道阻滞药作用特点p 电压依赖性 u 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强 p 频率依赖性 三、药理作用(一)对心肌的作用 u 负性肌力作用u 负性频率u 负性传导作用抗心绞痛抗心律失常u 保护缺血心肌作用p 阻止Ca2+内流，防止钙超载p 负性肌力、频率降低心肌耗氧p 扩张冠状动脉血管，增
7、加供血p 抗血小板聚集，防止血栓形成治疗心肌梗死u 抗心肌肥厚作用p 抑制内源性物质的促生长作用，防止或逆转左心室肥厚治疗肥厚性心肌病（二）对平滑肌的作用 1.血管平滑肌u明显舒张动脉血管，对静脉血管无明显影响 舒张动脉血管p 全身动脉p 冠脉p 脑血管p 肾血管p 肠系膜、肺血管p 四肢血管抗高血压抗心绞痛治疗脑血管疾病治疗肾病抗外周血管痉挛性疾病抗肺动脉高压 2.其他平滑肌u对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌（三）抗动脉粥样硬化p 减轻Ca2+超载，减轻内皮损伤p 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性p 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞p
8、 增加胆固醇水解，降低细胞内胆固醇水平抗动脉粥样硬化u 对红细胞膜的稳定作用p 抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度（四）对红细胞和血小板的作用 u 对血小板活化的抑制作用p 抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放p 能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜（五）对内分泌系统的作用 p 通过阻滞Ca2+内流而减少胞内Ca2+含量，抑制腺细胞的兴奋-分泌耦联过程，减少多种内分泌激素的分泌（六）对肾脏的作用 p 扩张肾入球、出球小动脉，增加肾血流量及肾小球滤过率p 抑制水和电解质的重吸收，有不同程度的排钠利尿作用p 抑制肾脏肥厚特别
9、是肾小球系膜增生，改善肾微循环 四、临床应用(一)心血管系统疾病 1、防治心绞痛 p 变异型心绞痛(variant angina)p 劳累型心绞痛(exertional angina)或稳定型心绞痛p 不稳定型心绞痛(unstable angina)2、抗高血压p 扩血管作用强度依次为硝苯地平维拉帕米地尔硫卓p 二氢吡啶类药硝苯地平、尼卡地平等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压 p 维拉帕米和地尔硫卓可用于轻、中度高血压 3、治疗心律失常p 对室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良效 4、治疗心肌梗死p 早期使用地尔硫卓和维拉帕米，可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发
10、生率 5、治疗充血性心力衰竭p 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时，可应用钙通道阻滞药p 对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳 6、抗动脉粥样硬化 p 防止新的血管损伤形成，延缓动脉粥样硬化的发展 7、治疗肥厚型心肌病 p 可减轻高血压引起的左室肥厚，非二氢吡啶类作用较优p 维拉帕米可改善运动耐量及舒张功能，减轻心肌缺血，减轻左室流出道狭窄(二)其他系统疾病 1、脑血管疾病p 预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛p 治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等p 防治偏头痛 2、周围血管性疾病 p 雷诺病(Raynauds disease)3、呼吸系统疾病 p 原发性肺动脉高压、低氧血症p 支
11、气管哮喘尤运动性哮喘 4、其他 p 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等 本类药物均为脂溶性药物，口服给药易被胃肠道吸收，但因首关消除明显，其生物利用度不高。血浆蛋白结合率较高，血浆游离药物浓度较低。主要在肝代谢，t1/2相差较大(1.364 h)。其代谢产物主要经肾排出，肾原形排泄极少。五、体内过程Pharmacokinetic parameters of commonly used calcium antagonists六、不良反应p 常见u 有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，在二氢吡啶类药物中更为多见u 胃肠道反应有恶心、食管反流、呕吐。维拉帕米还可引起便秘，长期治疗偶牙龈增生p 严重的不
12、良反应如低血压p 在左室收缩功能降低患者，可加重心力衰竭p 在心脏传导系统疾病患者，服用维拉帕米和地尔硫卓时，可能会导致心动过缓或心脏停搏七、禁忌证p 基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用p 预激综合症患者禁用第三节常用的钙通道阻滞药p 维拉帕米p 硝苯地平p 地尔硫卓维拉帕米（verapamil）药理作用u 对心脏的作用 降低窦房结自律性，减慢房室结传导；对心脏的负性肌力作用强既可激活磷酸二酯酶促进钙调素和钙的结合，又可直接抑制胞内收缩蛋白u 对血管的作用 p 舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠脉流量和冠脉侧支循环p 舒张外周血管，降低血压 其扩血管作用较二氢吡啶类
13、弱，降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱临床应用p 室上性心动过速（首选药）p 心房扑动及心房颤动p 劳累型心绞痛及变异型心绞痛p 轻、中度高血压p 肥厚型心肌病不良反应 常见便秘。头痛、面红、眩晕及瘙痒等。静脉注射可能出现低血压，其次为房室传导障碍，尤其在窦房结及房室结功能不良患者。严重者可致室性停搏。病窦综合征、房室传导障碍、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、心力衰竭、孕妇等禁用。硝苯地平（nifedipine）药理作用u 对心脏的作用 p 对离体心脏作用p 全身给药时对心脏的作用u 对血管的作用p 扩血管作用较其心脏抑制作用强p 选择性扩张阻力血管，对高血压患者血压降低更显著p 明显扩张
14、冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量临床应用p 抗高血压 不同程度高血压p 抗心绞痛 变异型心绞痛首选p 抗心力衰竭 p 治疗雷诺综合征p 其他 肺动脉高压 药物相互作用 与血浆蛋白结合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin等合用，可竞争性抑制，使药物作用和毒性增加。Propranolol 可增加nifedipine的生物利用度，diltiazem可提高其血浆水平，cimetidine则抑制其肝代谢，合用时均可使nifedipine扩血管作用增强，毒性增加。不良反应 头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕。低血压、肥厚型梗阻性心肌病及严重动脉缩窄者
15、禁用。心力衰竭、不稳定型心绞痛发作者慎用。尼莫地平（nimodipine）p 选择性舒张脑血管平滑肌，改善脑组织血液循环p 长期使用对大脑的记忆功能有保护及促进作用p 治疗脑血管痉挛、脑缺血及蛛网膜下隙出血氨氯地平（amlodipine）p 吸收较慢，起效缓慢，作用时间长p 能扩张外周血管和冠状动脉，降低血压，增加冠脉血流量p 反射性交感神经兴奋作用较弱p 能防止和逆转心血管重构尼索地平p 是已知的最强的钙通道阻滞药p 主要用于高血压和心绞痛的治疗地尔硫卓（diltiazem）药理作用u 与维拉帕米类似，其直接减慢心率的作用较强。负性肌力作用弱于维拉帕米u 舒张大冠状动脉及侧支循环，增加侧支循
16、环血流量u 舒张外周血管，降低血压临床应用p 抗高血压：轻、中度高血压p 抗心绞痛p 抗心律失常p 治疗肥厚型心肌病药物相互作用 可升高digitoxin血浆浓度，增加其毒性，合用时digitoxin剂量应适当减少。与amiodarone合用可致窦性停搏。Cimetidine增加该药血浆浓度，药理作用和毒性均增加。不良反应 少见。主要为药疹、便秘、头痛、面红、眩晕、踝部水肿等，多在较高剂量时出现。静脉注射时，可能出现对房室结及心肌的抑制作用。禁忌证同verapamil。氟桂利嗪（flunarizine）p 脂溶性高，能通过血脑屏障，对脑血管选择性舒张作用，防治缺血缺氧后Ca2+的蓄积，保护大脑功能p 用于偏头痛、眩晕、癫痫、脑动脉硬化、脑卒中、老年性痴呆症治疗普尼拉明（prenylamine）p 对心脏的选择性作用明显高于周围血管p 阻滞胞膜钙通道同时，亦可阻滞胞膜钠通道p 主要用于心绞痛、心肌梗死、室性期前收缩、室性心动过速等哌克昔林（perhexiline）p 阻滞 Ca2+内流及舒张冠状动脉的作用均较弱，基本无负性肌力作用p 主要用于防治稳定型心绞痛
