1、静脉麻醉药的药代与给药方式静脉麻醉药的药代与给药方式（优选）静脉麻醉药的药代与给药方式静脉麻醉药物和静脉麻醉技术n20世纪30年代开始，静脉麻醉药问世，此后麻醉辅助药也应用于临床，静脉麻醉得到发展n静脉麻醉（Intravenous anesthetics）n巴比妥类：硫喷妥钠n非巴比妥类：Propofol,Etomidate,Benzodiazpam等n肌肉松弛药（Muscle relaxants）n麻醉性镇痛药（Opioid）历史从静脉麻醉到 TCI时间发明项目发明者1665在狗身上作静脉诱导Christopher Wren(England)1845发明中空的针头Francis Rynd(I
2、reland)1855发明注射器Alexander Wood(Scotland)1872静脉注射水合氯醛Pierre-Cyprien Or(France)1900sLuer syringe/connector历史历史从静脉麻醉到从静脉麻醉到 TCITCI1930s 1930s 静脉穿刺输注静脉穿刺输注19601960s s 药代动力学模型及静脉麻醉药输注方案药代动力学模型及静脉麻醉药输注方案19801980s s 计算机控制静脉输注系统计算机控制静脉输注系统19831983Schuttler Schuttler Schwilden Schwilden首次提到首次提到TCITCI概念概念1986
3、 1986 丙泊酚上市丙泊酚上市19901990Kenny Kenny White White发展了发展了TCITCI理论理论1996 1996 Diprifusor 上市，上市，TCITCI泵上市（泵上市（Graseby 3500Graseby 3500、Fresenius Master TCIFresenius Master TCI、ALARIS IVAC TIVA TCIALARIS IVAC TIVA TCI）21th 21th 带有带有TCITCI功能的静脉麻醉工作站（功能的静脉麻醉工作站（Fresenius Base PrimeaFresenius Base Primea）TCI发
4、展的基础n静脉麻醉药的n药物动力学(pharmacokinetics)n药效学(pharmacodynamics)n新的药品(pharmaceutic)n药代动力学和计算机技术的发展和应用n按体重给药n静脉恒速给药n按血药浓度给药与药效改变同向n按药物作用部位浓度给药与药效更一致静脉全麻药给药方法1.单次静脉注射2.重复静脉注射3.持续静脉输注n按一定量和速度以微量泵静脉持续输入n目标浓度控制静脉输注（TCI）n快速输入一定量药物，使之迅速“充满”中央室，随后计算药物在房室间的分布、代谢和消除量，并通过与计算机相连的注射泵补充之，以维持需要的血药浓度 药物峰效应分布容积 Vpeak effec
5、t(L)达峰效应时间 (min)丙泊酚242.0芬太尼753.6阿芬太尼5.91.4舒芬太尼895.6瑞芬太尼171.6单次给药后药物的峰效应分布容积和达峰时间单次给药后药物的峰效应分布容积和达峰时间符合持续静脉注射的药物应具备的条件1.治疗指数大，治疗窗较宽2.在治疗范围内无“饱和效应”，即无“封顶现象”3.停药后药物的效应迅速消失4.药物的清除迅速，半衰期短符合以上条件的代表性药物 Propofol,Remifentanil,Alfentanil 等丙泊酚的药理学特征适合持续静脉输注1.高脂溶性、高代谢率 2.起效快3.作用时间短暂且可预期4.恢复迅速、清醒良好5.不良反应少6.药物分布符
6、合三室模型 00.5 1510抗癫痫作用抗呕吐作用抗瘙痒作用镇静作用麻醉作用丙泊酚的血药浓度（g/ml）丙泊酚的量效关系示意图Pharmacokineticsn吸收n分布n消除n排除n半衰期n表观分布容积n转运速率n血药浓度静脉麻醉药物在体内的过程1.分布（Distribution）n药物进入体内后即向全身分布，在血液与各组织器官之间达到动态平衡，可分为一室模型、二室模型和三室模型2.消除（Elimination）n多数药物由肝脏代谢后其代谢产物经肾脏排出。消除方式有零级动力学和一级动力学两种方式药物在血浆内的分布（水箱模型）三室模型的水箱模式图三室模型的水箱模式图CSHT不同于它们各自的t1
7、/2依托米酯 1.(min)0 100 013 96.静脉麻醉（Intravenous anesthetics）丙泊酚的量效关系示意图药效学(pharmacodynamics)Pierre-Cyprien Or(France)长期以来，人们习惯于以药物清除半衰期(t1/2)来预测持续输注后的苏醒时间舒芬太尼 0.21th 带有TCI功能的静脉麻醉工作站（Fresenius Base Primea）三室模型（Three-compartment model）中央室V1外周室3V3外周室2V2效应室K12K21K13K31K10K1eKe0nCp(t)=Ae-t+Be-t+Ce-tnA、B、C分别为
8、三个分级系数，表示三个混合速率常数的每一个相对作用的大小（指快速分布半衰期，指慢速分布半衰期，指终末清除半衰期）药物的速率常数和半衰期n速率常数（Rate constant）用字母k表示，指单位时间内某房室中药物被清除的百分比n半衰期一般指血浆半衰期，即血浆药物浓度降低一半所需要的时间。n半衰期为一常数，与初始浓度无关n半衰期分类n分布半衰期t1/2n清除半衰期t1/2药物消除半衰期半衰期数量 药物剩余（%）药物排除（%）0 100 0 1 50 50 2 25 75 3 12.5 87.5 4 6.25 93.75 5 3.13 96.87 半衰期的临床意义n描述药物的消除。单次给药后经过4
9、 5个半衰期，血药浓度降低94 97%n持续静脉恒量输注时，血药浓度持续上升。药物进入体内速度与清除速度达到平衡，此时的血药浓度水平为坪值，即稳态血药浓度（Cpss）。一般持续静脉输注4 5个半衰期后，血浆药物浓度可达到Cpss的94 97%持续输注瞬时半衰期理论n长期以来，人们习惯于以药物清除半衰期(t1/2)来预测持续输注后的苏醒时间n1991年，Shafer发现停止持续输注后药物浓度的下降速度与持续输注的时间有关n1992年，Hughes在前者的基础上提出持续输注瞬时半衰期（Context-Sensitive Half Time;CSHT）的概念持续输注瞬时半衰期n指停止持续输注药物后，
10、中央室药物浓度下降50%所需的时间 n随药物输注持续时间的延长而增大 n在多房室模型时能很好地描述停药后机体对药物的处置速度常用麻醉性镇痛药CSHT药名t1/2（min）CSHT（min）1 hr3 hr8 hr阿芬太尼111305560芬太尼46225105280苏芬太尼577202545常用静脉麻醉药的CSHT药物名称CSHT（min）1 min1 hr3 hr丙泊酚21015咪达唑仑203050硫喷妥钠575100t1/2和CSHT之间的关系n不同持续输注时间，CSHT不同n输注持续时间越长，CSHT越长nt1/2和CSHT之间无固定关系nCSHT不同于它们各自的t1/2药物的作用部位n
11、血液不是药物的作用部位。药物的作用部位被称为“效应室”，也被称为“生物相”或“效应位”n常数Ke0本指药物从效应室转运至体外的一级速率常数，目前通常用来反映药物从效应室转运至中央室（血浆）的速率常数nt1/2Ke0=0.693/ke0，是血浆和效应室药物浓度平衡达一半的时间nt1/2Ke0短的药物作用起效快n临床常观察到人们发现药物的作用常发生滞后现象，即药物的血浆浓度达到峰浓度时，药物的效应并未达到最大。Ke0K为一级速率常数，表示单位时间内药物的转运量与现有量之间的比值,e表示效应室；0表示体外例如:K=0.1/h表示剩余药量中每小时有10%被转运Ke0反映药物在中央室和效应室之间的平衡速
12、度。药物Ke0越大，平衡的时间越短丙泊酚Ke0 0.239/min芬太尼Ke0 0.105/mintKe0tKe0维持一个稳态血药浓度时，效应室（生物相）浓度达到血浆浓度50%时所需的时间为tKe0，可用0.693/Ke0来计算静脉麻醉药单次给药后Ke0 和tKe0Ke0（min）tKe0(min)效应室达峰效应时间（min）阿芬太尼 1.41 0.96 1.0瑞芬太尼 1.14 0.76 1.2 依托米酯 1.5 2丙泊酚 0.238 2.4 2.2舒芬太尼 0.227 3.05 4.8咪达唑仑 4 2.8芬太尼 0.147 4.7 3.800.511.522.533.544.5020406
13、080100120140160180时间时间(min)浓度浓度(ug/ml)t1/2Ke0=10mint1/2Ke0=5mint1/2Ke0=1min t1/2Ke0对效应室浓度改变的影响TIVA和TCI的药代动力学基础 n目标浓度控制系统由计算机根据药物的药代动力学模型和相应的参数计算和控制输注速度,其指导思想源自Kruger-Thiemer提出的BET方案n输注速度=负荷量(Bolus)+消除(Elimination)+转运(Transfer)n八十年代后期Boberts提出的10 8 6方案即是此种给药方法的雏形10 mg/kg/hr8 mg/kg/hr6 mg/kg/hrTCI的类型n
14、按照目标浓度n血浆药物浓度为目标药物浓度n效应室药物浓度为目标药物浓度n按照调节和控制方式n开环TCIn闭环TCI以血浆药物浓度为目标浓度控制输注n负荷剂量(Loading dose)nLD=V1 Ctn维持剂量Q(t)nQ(t)=LD(K10+K12e-K21t+K13e-K31t)以血浆浓度为目标浓度控制输注的特点以血浆浓度为目标浓度控制输注的特点n血浆浓度迅速上升至设定值血浆浓度迅速上升至设定值n效应室浓度上升相对缓慢效应室浓度上升相对缓慢n所需效应产生滞后所需效应产生滞后n诱导和维持平稳诱导和维持平稳n术后恢复迅速术后恢复迅速n适用于老年、体弱、心功能较差的患者适用于老年、体弱、心功能
15、较差的患者以效应室药物浓度为目标浓度控制输注n其负荷剂量略有不同nLD=CtVd(peak effect)nVd(peak effect)为效应室峰浓度时的分布容积,它大于V1,小于VssnVd(peak effect)=V1 Cp(initial)/Cp(peak effect)以效应室为目标浓度控制输注的特点以效应室为目标浓度控制输注的特点n效应室浓度迅速达到设定值效应室浓度迅速达到设定值n血浆浓度产生明显的超射血浆浓度产生明显的超射n迅速产生预期的中枢效应迅速产生预期的中枢效应n诱导时间短，预见性强诱导时间短，预见性强n血浆浓度的超射可能对呼吸循环产生抑制血浆浓度的超射可能对呼吸循环产生抑制n适用于年轻、体壮、心功能良好的患者适用于年轻、体壮、心功能良好的患者效应室目标浓度控制输注与血浆浓度为目标浓度控制输注的比较
