1、免疫介导性肾病及其治疗方向的研究Page 2免疫介导性肾脏病免疫介导性肾脏病n 由宿主免疫机制介导产生的由宿主免疫机制介导产生的,肾小球肾小球,血管和小管间质的肾血管和小管间质的肾脏疾病脏疾病.免疫介导的肾脏疾病系由抗原激发的免疫反应，免疫介导的肾脏疾病系由抗原激发的免疫反应，其相关抗原名单甚多并继续扩展。这些抗原按它们的来源其相关抗原名单甚多并继续扩展。这些抗原按它们的来源于肾内或是肾外于肾内或是肾外,分为肾性和非肾性；也可分为自身或外分为肾性和非肾性；也可分为自身或外来抗原来抗原(对人是内源性或外源性的对人是内源性或外源性的),但成因抗原常不知道但成因抗原常不知道.Page 3免疫介导性肾
2、脏病的免疫介导性肾脏病的发病机制发病机制n损伤类型损伤类型IgE介导介导(型型,速发型或超敏反应速发型或超敏反应)肾脏病肾脏病n细胞毒性抗体介导细胞毒性抗体介导(型超敏反应型超敏反应)性肾脏病性肾脏病n抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)肾病肾病n免疫复合物介导免疫复合物介导n细胞介导细胞介导n补体直接介导肾脏病补体直接介导肾脏病nHIV伴发肾病伴发肾病n先天性补体成分缺乏症先天性补体成分缺乏症Page 4发病机制概述发病机制概述n 抗原位于肾脏并激发局部的免疫炎症反应引起的肾病称为免疫介导性肾脏疾病.肾性抗原本来就位于肾脏,是肾脏的蛋白组成成分.非肾性抗原则需一定机制沉积(植
3、入)于肾脏.n 一旦定位,抗原和免疫复合物引起并造成持续的免疫炎症性肾损伤,常通过一种或多种的经典免疫反应较少见的类型包括有IgE介导的,直接补体激活以及免疫缺陷病(如AIDS,先天性补体成分缺乏症)Page 5IgE介导介导(型型,速发型或超敏反应速发型或超敏反应)肾脏病肾脏病n IgE介导的免疫反应的激发是由于变应原敏感的介导的免疫反应的激发是由于变应原敏感的T细细胞与特异的变应原接触释放出促变应性白介素胞与特异的变应原接触释放出促变应性白介素IL-4,IL-5,它它们促进们促进IgE的产生并活化肥大细胞和嗜碱性细胞的产生并活化肥大细胞和嗜碱性细胞.被覆被覆IgE的肥大细胞的肥大细胞,嗜碱
4、性细胞在变应原出现时释放血管活性蛋嗜碱性细胞在变应原出现时释放血管活性蛋白白(如组胺如组胺)及趋化因子及趋化因子(如如IL-4),引起血管的痉挛引起血管的痉挛,前列腺素前列腺素的合成的合成,血小板介导的凝血血小板介导的凝血,血栓形成以及纤维蛋白沉着血栓形成以及纤维蛋白沉着.在在几种肾脏炎症性疾病中几种肾脏炎症性疾病中,可有可有IgE的沉积及嗜酸性细胞的浸的沉积及嗜酸性细胞的浸润润.特别由使用青霉素特别由使用青霉素(尤其是甲氧苯青霉素尤其是甲氧苯青霉素)引起的变应性引起的变应性小管间质性肾脏病的发生部分归因于小管间质性肾脏病的发生部分归因于IgE介导的超敏反应介导的超敏反应.它伴有嗜酸性细胞增多
5、它伴有嗜酸性细胞增多,肾内嗜酸性细胞浸润及肾内嗜酸性细胞浸润及IgE沉积沉积,对对皮质类固醇治疗有效皮质类固醇治疗有效,常常在停用成因性药物后很快改善常常在停用成因性药物后很快改善.Page 6细胞毒性抗体介导细胞毒性抗体介导(型超敏反应型超敏反应)性肾脏病性肾脏病n 又叫抗肾小球基底膜病又叫抗肾小球基底膜病(Good-pasture病病)是该类肾脏病的原型是该类肾脏病的原型.其肾脏损害是由于针对其肾脏损害是由于针对GBM中中型胶原特异性抗体的线性沉积所致型胶原特异性抗体的线性沉积所致.抗体与相应抗原结合形成免疫复合物活化补体系统抗体与相应抗原结合形成免疫复合物活化补体系统,这是一组具有酶这是
6、一组具有酶活性活性,化学引诱物化学引诱物,结合及调节特性的血浆和膜蛋白结合及调节特性的血浆和膜蛋白.补体可通过补体可通过C1(经经典途径典途径)或或C3(替代途径替代途径)激活激活,形成一种蛋白质形成一种蛋白质,称为膜攻复合物称为膜攻复合物(MAC),它是由补体成分它是由补体成分C5-9组成组成.MAC对组织的损伤对组织的损伤,直接通过膜通道直接通过膜通道,也可也可间接吸引其他炎症细胞参与免疫反应间接吸引其他炎症细胞参与免疫反应.如补体片段如补体片段C5-7将中性粒细胞将中性粒细胞吸引到炎症部位吸引到炎症部位.中性粒细胞可释放溶酶体中性粒细胞可释放溶酶体,进一步引起组织损伤进一步引起组织损伤,
7、并可并可直接损害及穿透直接损害及穿透GBM.而且还可生成反应性氧类物质而且还可生成反应性氧类物质(即自由基即自由基,超氧超氧化物化物),类二十烷酸类二十烷酸,并能与血小板作用激活凝血系统并能与血小板作用激活凝血系统,刺激纤维蛋白沉积刺激纤维蛋白沉积.因此因此,在抗肾小球基底膜病中在抗肾小球基底膜病中,细胞毒抗体沿细胞毒抗体沿GBM呈线状沉积呈线状沉积,补体虽然补体虽然分布较不规则分布较不规则,有间断有间断,但也近似线性分布但也近似线性分布.组织病理学特点是肾小球结组织病理学特点是肾小球结构的坏死性破坏构的坏死性破坏,有纤维蛋白沉积纤维上皮细胞性新月体形成有纤维蛋白沉积纤维上皮细胞性新月体形成.
8、Page 7抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)肾病肾病nANCA生成的始动因素尚不知晓,但已认为ANCA与中性粒细胞胞浆抗原的相互作用激活了中性粒细胞.细胞表面整合素上调,吸引中性粒细胞并使之沿肾脏或在血管炎过程中其他受累器官的血管内皮细胞滚动.中性粒细胞对内皮细胞的粘附使内皮细胞表面相互作用的配体上调,有细胞内粘附分子-1,内皮-白细胞粘附分子-1.这些配体加强了活化的中性粒细胞与内皮细胞之间的结合,导致了多种免疫炎症反应,如反应性氧类物质的生成,溶酶体的脱粒,T细胞活化并释放淋巴因子,造成了内皮细胞的损伤.n肾小球的血管内皮细胞尤易受损.虽然罕见有免疫球蛋白的沉积,但已提
9、出蛋白酶3的阳电荷或髓过氧化物酶的自身抗原,使ANCA与蛋白酶3或髓过氧化物酶的复合物能够沿GBM与内皮结合.ANCA-抗原免疫复合物沿GBM的种植启动ANCA介导的肾损伤,并将其扩大化.临床Wegener肉芽肿的组织病理学特点是坏死性急进性新月体性肾小球肾炎以及肾与呼吸道T细胞介导的肉芽肿形成.n特发性的坏死性肾小球肾炎及急进性肾小球肾炎(不累及呼吸道),镜下多动脉炎,一种常见肾脏血管炎,累及肾脏或其他器官的小血管,无肉芽肿或免疫球蛋白沉积中,ANCA激活中性粒细胞也可能是其致病原因.Page 8免疫复合物介导免疫复合物介导n (型超敏反应)性肾脏病免疫复合物定位于系膜,肾小球毛细血管壁或肾
10、间质中,并常能在循环中被发现.肾活检可见抗体与补体在这些部位以团块状沉积.基本机制可能与动物模型实验相同.在动物实验中,肠外给予异种蛋白刺激特体产生,它与抗原结合形成免疫复合物,抗原已在肾内种植后,或抗原在循环中,随后沉积.种植的抗原吸引循环中的抗体,形成局部免疫复合物.另外抗体产生增加,循环免疫复合物形成,其循环免疫复合物的大小增加,易于被网状内皮细胞从循环中清除或定位在系膜或毛细血管壁.由于小的免疫复合物很难沉积下来,而体积大的复合物又易被网状内皮器官(如肝,脾和淋巴系统)所清除,减少了肾内的沉积.在免疫复合物形成中,各种内源性和外源性物质均可起到抗原的作用.例如狼疮性肾炎中,内源性核蛋白
11、就可导致DNA-抗DNA免疫复合物的形成,在链球菌感染后的肾小球肾炎中链球菌胞壁抗原可形成免疫复合物.Page 9免疫复合物介导免疫复合物介导 Page 10细胞介导细胞介导n(型或迟发型超敏反应型或迟发型超敏反应)的肾脏病该类的原型是肾移的肾脏病该类的原型是肾移植植.在单卵双胎间的肾移植因移植物抗原与宿主抗原相同在单卵双胎间的肾移植因移植物抗原与宿主抗原相同,无免疫反应诱导无免疫反应诱导.但几乎所有非单卵双生移植但几乎所有非单卵双生移植,移植肾的异移植肾的异己抗原会触发免疫己抗原会触发免疫,主要是细胞介导的免疫反应主要是细胞介导的免疫反应.移植肾细移植肾细胞内的胞内的HLA被单核细胞及巨噬细
12、胞处理被单核细胞及巨噬细胞处理,释放释放IL-1,并活化并活化辅助辅助T细胞细胞.被激活的辅助被激活的辅助T细胞在细胞在IL-2的参与下刺激其他的参与下刺激其他T细胞细胞,将其转化成细胞毒性将其转化成细胞毒性T细胞细胞,它能攻击移植肾上的外它能攻击移植肾上的外来抗原来抗原,引起细胞介导性免疫炎症引起细胞介导性免疫炎症.如果宿主被移植肾上的如果宿主被移植肾上的抗原预先致敏抗原预先致敏,则移植可激发超急排异则移植可激发超急排异,一种抗体介导对肾一种抗体介导对肾毛细血管内皮的攻击毛细血管内皮的攻击,导致急性肾缺血导致急性肾缺血,梗死和移植肾丧失梗死和移植肾丧失.细胞介导的肾脏病似对慢性链球菌感染后肾
13、小球肾炎细胞介导的肾脏病似对慢性链球菌感染后肾小球肾炎(PSGN)的发病也起了一定作用的发病也起了一定作用.因接触链球菌胞壁抗原而因接触链球菌胞壁抗原而被致敏的淋巴细胞可与肾小球抗原交叉反应被致敏的淋巴细胞可与肾小球抗原交叉反应,而导致进行而导致进行性细胞死亡及肾实质的硬化性细胞死亡及肾实质的硬化.Page 11补体直接介导肾脏病补体直接介导肾脏病 补体直接激活引起的脊背特点是肾小体内细胞成分的增生及毛细补体直接激活引起的脊背特点是肾小体内细胞成分的增生及毛细血壁的增厚血壁的增厚.这些改变在肾活检中称为膜增生性肾小球肾炎这些改变在肾活检中称为膜增生性肾小球肾炎(MPGN),它可分为它可分为,或
14、或型型.其中其中型主要是型主要是C3沿毛细血管壁在内皮下沉沿毛细血管壁在内皮下沉积积,型主要是膜内有致密沉积物型主要是膜内有致密沉积物.型是型是型和型和型的混合型的混合.Page 12HIV伴发肾病伴发肾病n HIV感染可伴发进行性肾脏病感染可伴发进行性肾脏病.静脉吸毒是一个重要的静脉吸毒是一个重要的危险因素危险因素,但并非每个患者都有静脉吸毒史但并非每个患者都有静脉吸毒史.伴有蛋白尿的伴有蛋白尿的急进性急进性HIV相关的局灶节段性肾小球硬化多见于男性相关的局灶节段性肾小球硬化多见于男性,城市城市以及静脉应用毒品的黑人以及静脉应用毒品的黑人,而无蛋白尿切而无蛋白尿切HIV肾病进展较慢肾病进展较
15、慢的情况多发生在白人的情况多发生在白人,血清阳性的同性恋患者血清阳性的同性恋患者.n Page 13先天性补体成分缺乏症先天性补体成分缺乏症Page 14检查诊断检查诊断n肾活检及对染色组织光镜检查肾活检及对染色组织光镜检查n补体沉积补体沉积n电子显微镜电子显微镜n尿液分析尿液分析n血清学检查血清学检查n其他其他Page 15肾活检及对染色组织光镜检查肾活检及对染色组织光镜检查n 为诊断免疫介导性肾脏病为诊断免疫介导性肾脏病,估计其预后及选择治疗提估计其预后及选择治疗提供了最好的方法供了最好的方法.鉴于不同的免疫机制可引起相似的形态鉴于不同的免疫机制可引起相似的形态学变化学变化,故使用荧光素标
16、记的特异抗体的免疫荧光显微镜故使用荧光素标记的特异抗体的免疫荧光显微镜检查常也有助于甄别肾脏中免疫成分的类型及定位检查常也有助于甄别肾脏中免疫成分的类型及定位.Page 16补体沉积n 补体沉积的类型和形式有助于诊断.补体的沉积通常随免疫复合物或免疫球蛋白,或两者皆有的沉积形式.但无免疫球蛋白,C1q或C4沉积的情况下,C3的沉积可发生在经替代途径激活的型膜增生型肾小球肾炎.Page 17电子显微镜电子显微镜n 检查可见肾小球和肾小管结构增厚及其成分的亚显微检查可见肾小球和肾小管结构增厚及其成分的亚显微变化变化,并能阐明免疫沉积的存在与定位并能阐明免疫沉积的存在与定位.Page 18 尿液分析
17、尿液分析Page 19血清学检查血清学检查n 在细胞毒抗体介导肾脏疾病在细胞毒抗体介导肾脏疾病(如抗基底膜抗体如抗基底膜抗体,抗抗HLA抗体抗体)循环中可查到细胞毒抗体循环中可查到细胞毒抗体.如用如用C1q结合及结合及Raji细胞测定细胞测定,可在各种免疫复合物介导肾脏疾病中发现循环免疫复合物可在各种免疫复合物介导肾脏疾病中发现循环免疫复合物.在在ANCA介导肾脏病介导肾脏病(如如Wegener肉芽肿肉芽肿)循环中可查到循环中可查到ANCA.n 补体蛋白水平的不同常可用于鉴别免疫介导性肾脏病的类补体蛋白水平的不同常可用于鉴别免疫介导性肾脏病的类型型.当以激活替代途径为主时当以激活替代途径为主时
18、(如膜增生型肾小球肾炎及多如膜增生型肾小球肾炎及多数链球菌感染后肾小球肾炎数链球菌感染后肾小球肾炎),补体消耗时由活化补体消耗时由活化C3启动的启动的,故补体早期成分故补体早期成分(C1q,C4和和C2)未减少未减少.如通过经典途径激如通过经典途径激活活(如如SLE),消耗从早期成分开始消耗从早期成分开始,故早期成分减少故早期成分减少.只要只要C3肾炎因子存在肾炎因子存在,C3减少减少,而而C1q,C4和和C2正常正常,则可诊断为经则可诊断为经替代途径激活的膜增生型肾小球肾炎替代途径激活的膜增生型肾小球肾炎.Page 20 其他其他n 其他有用的血清学检查包括在链球菌感染后肾小球肾其他有用的血
19、清学检查包括在链球菌感染后肾小球肾炎中针对链球菌抗原的抗体滴度上升炎中针对链球菌抗原的抗体滴度上升.其他感染后肾小球其他感染后肾小球肾炎也可根据血清学检查诊断肾炎也可根据血清学检查诊断,如一种梅毒阳性试验如一种梅毒阳性试验,肝炎肝炎相关性抗原相关性抗原,或对另一些感染微生物抗体滴度升高或对另一些感染微生物抗体滴度升高.AIDS可可运用聚合酶技术发现运用聚合酶技术发现HIV抗体或抗体或HIV抗原来诊断抗原来诊断.n 组织相容性试验可帮助诊断某些类型的免疫介导性组织相容性试验可帮助诊断某些类型的免疫介导性肾病肾病.例如链球菌感染后肾小球肾炎与例如链球菌感染后肾小球肾炎与HLA-B12相关相关,Ig
20、A肾病与肾病与HLA-B35,HLA-DR4相关以及抗基底膜或相关以及抗基底膜或Goodpasture综合征与综合征与HLA-DR2相关相关.Page 21肾病的免疫治疗肾病的免疫治疗n生物制剂生物制剂n免疫吸附免疫吸附n细胞免疫治疗细胞免疫治疗Page 22生物制剂的基础生物制剂的基础n 分子遗传学的理论和分子杂交技术大大促进了分子免疫分子遗传学的理论和分子杂交技术大大促进了分子免疫学的发展。目前已开展了对免疫球蛋白分子、学的发展。目前已开展了对免疫球蛋白分子、T细胞受体细胞受体分子、补体分子、细胞因子以及分子、补体分子、细胞因子以及MHC分子等的基因结构、分子等的基因结构、功能及其表达机制
21、的研究。对一些细胞因子通过基因工程功能及其表达机制的研究。对一些细胞因子通过基因工程已获得了纯化和有活性的重组分子，为进一步研究免疫分已获得了纯化和有活性的重组分子，为进一步研究免疫分子的结构与功能以及临床诊断和治疗提供了理想的制剂。子的结构与功能以及临床诊断和治疗提供了理想的制剂。Page 23生物制剂与一般药品的区别生物制剂与一般药品的区别n 生物制剂不仅仅是原料与一般药品不同，生产工艺也不同。生物制剂不仅仅是原料与一般药品不同，生产工艺也不同。简单的来说它是利用现代生物技术，借助某些微生物、植简单的来说它是利用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品，采用物或动物来生产所
22、需的药品，采用DNA重组技术或其它重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称称为生物制剂。为生物制剂。n 纯生物制剂，就是说里面除了辅料外不含传统的化学药物。纯生物制剂，就是说里面除了辅料外不含传统的化学药物。n 最早的生物制剂药出于最早的生物制剂药出于1982年，就是胰岛素。生物制剂年，就是胰岛素。生物制剂目前国内外批准上市的仅有目前国内外批准上市的仅有50种左右，而正在研究的有上种左右，而正在研究的有上百种百种,是当前非常热门的是当前非常热门的学科。学科。Page 24比一般药品的好处比一般药品的好处n 与其它药物的区别和好处就是。在研究病
23、理、病生理时发与其它药物的区别和好处就是。在研究病理、病生理时发现许多疾病的过程中体内蛋白质或者多肽不平衡，于是蛋现许多疾病的过程中体内蛋白质或者多肽不平衡，于是蛋白质和多肽在维持机体平衡，治疗疾病上受到了重视。传白质和多肽在维持机体平衡，治疗疾病上受到了重视。传统的化学药物是在小分子的基础上通过调解蛋白质合成或统的化学药物是在小分子的基础上通过调解蛋白质合成或者机体一些激素、细胞因子的分泌来治疗疾病。而生物制者机体一些激素、细胞因子的分泌来治疗疾病。而生物制剂它是直接补充所需要的蛋白质、激素、细胞因子等。剂它是直接补充所需要的蛋白质、激素、细胞因子等。比比传统药物更为直接有效。且无副作用或副
24、作用较小。传统药物更为直接有效。且无副作用或副作用较小。Page 25生物制剂的临床使用生物制剂的临床使用n 如临床对肾癌的治疗，如临床对肾癌的治疗，2型白细胞间介素（型白细胞间介素（IL-2）和）和型干扰素（型干扰素（IFN-）是针对）是针对转移性肾脏细胞癌的标准的治疗方法。最新研究表明，联转移性肾脏细胞癌的标准的治疗方法。最新研究表明，联合使用合使用IL-2、IFN-和化疗的效果也不错。和化疗的效果也不错。当前还有针对当前还有针对DNA疫苗疫苗的研究与使用，即的研究与使用，即把基因（一段把基因（一段DNA）注入病人的）注入病人的癌癌细胞，使癌细胞产生细胞因子。细细胞，使癌细胞产生细胞因子。
25、细胞因子使免疫系统更好地识别癌症细胞，同时激活免疫系胞因子使免疫系统更好地识别癌症细胞，同时激活免疫系统细胞来对抗癌细胞。统细胞来对抗癌细胞。Page 26 免疫吸附免疫吸附n 免疫吸附免疫吸附(Immunoadsorption,IA)疗法是指通过体外循环疗法是指通过体外循环,利用抗原利用抗原-抗体免疫反应除去血浆中的致病因子或利用吸抗体免疫反应除去血浆中的致病因子或利用吸附材料除去血浆中与免疫有关的致病因子附材料除去血浆中与免疫有关的致病因子,达到治疗疾病达到治疗疾病目的的技术。免疫吸附疗法是在血浆置换基础上发展起来目的的技术。免疫吸附疗法是在血浆置换基础上发展起来的新技术的新技术,是血液净
26、化的重要组成部分。是血液净化的重要组成部分。Page 27作用机制作用机制n 清除致病物质清除致病物质 很多疾病都是由循环中的致病因子造成的。这些致病因子很多疾病都是由循环中的致病因子造成的。这些致病因子包括自身抗体、循环免疫复合物、肿瘤坏死因子、白介素、包括自身抗体、循环免疫复合物、肿瘤坏死因子、白介素、大量低密度脂蛋白、各种副蛋白、循环毒素和内毒素等。大量低密度脂蛋白、各种副蛋白、循环毒素和内毒素等。n 清除过敏毒素清除过敏毒素 过敏毒素不仅可激活单核细胞和粒细胞过敏毒素不仅可激活单核细胞和粒细胞,还可调节毛细血还可调节毛细血管通透性和血流动力学变化。免疫吸附可延迟过敏毒素对管通透性和血流
27、动力学变化。免疫吸附可延迟过敏毒素对细胞因子释放的影响和由此产生的扩大炎性反应。细胞因子释放的影响和由此产生的扩大炎性反应。Page 28作用与机制作用与机制n 免疫调节作用 免疫吸附可调节患者的免疫功能,使脓毒症患者的白介素1和白介素6合成下降,抑制淋巴细胞增生和减少炎性介质释放。另外,免疫吸附还可恢复血浆因子、补体、凝血因子和调理因子功能,恢复损伤细胞及网状内皮细胞的吞噬功能,减少肿瘤细胞的封闭因子,增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性等。n 非特异性治疗作用 免疫吸附可降低血清中的炎症介质,如补体和纤维蛋白原等。Page 29细胞免疫疗法细胞免疫疗法n 细胞免疫治疗疗法是采集人体自身免疫细胞，
28、经过体外细胞免疫治疗疗法是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和保健的双重功效。细胞因子诱导的杀伤细胞兼顾治疗和保健的双重功效。细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、树突状细胞（）疗法、树突状细胞（DC）疗法、）疗法、DC-CIK细胞疗细胞疗法、自然杀伤细胞法、自然杀伤细胞(NK)疗法、疗法、DC-T细胞疗法等。细胞疗法等。n 该项疗法目前广泛应用于癌症领域。该项疗法目前广泛应用于癌症领域。Page 30谢谢！谢谢！
