1、 长期使用，持续获益 弥可保?有效的神经修复剂，DPN基础治疗用药 主 题?引言?糖尿病周围神经病变(DPN)：多因素共同作用，持续损伤神经细胞。?弥可保?：持续保护，有效修复损伤神经。引 言?中国糖尿病发病率高居全球第二位，且呈逐年上升的趋势，据估计2025年，糖尿病患者将达 3.8亿，中国将达到59.3百万1?血糖控制不佳时，?大/微血管并发症的发生危险均相应增高3?随着HbA1C的升高，微血管并发症发生危险较大血管并发症更高3。?糖尿病周围神经病变（DPN）是非常常见和最复杂的糖尿病并发症2之一，严重影响患者生存质量及寿限，并极大程度地增加了卫生保健开支。1.Diabetes Atlas
2、 Second Edition Executive Summary(2003)2.2007中国2型糖尿病防治指南 3。UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-12 DPN是非常常见的糖尿病并发症 60.3%44.9%61.8%0%10%20%30%40%50%60%70%总计T1DMT2DMDPN发病率居高不下 糖尿病人群中DPN的发病率为60.3%2型糖尿病患者发病率更高达61.8%患者%1.中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.中国医学科学院学报 2002；24：447-51.1991年1月2000年12月,中华医学会糖尿病学分会在全国30个省/市和自治区内分泌科、24,49
3、6例住院DM患者中进行统计分析 DPN是非常复杂的糖尿病并发症?发病机制复杂?多因素共同作用?病变累及机体多部位：?局部神经病变?弥漫性多神经病变?糖尿病性自主神经病变?临床表现多样?感觉神经损伤引起的障碍?运动神经损伤引起的障碍?自主神经损伤引起的障碍 DPN发病机制复杂：多因素共同作用发病机制复杂：多因素共同作用 DPN?病因及发病机制尚未完全明了?目前认为是多因素共同作用促进DPN的发生 DPN 局部 神经病变 弥漫性多 神经病变 自主 神经病变 累及机体多部位：近/远端神经、足部/关节、心血管系统、消化系统、周围血管等 DPN发病累及机体多部位发病累及机体多部位 感觉神经损伤 细纤维受
4、累（更多见）粗纤维受累 疼 痛：钝痛、烧勺痛、刺痛、刀割样痛、撕裂痛、压缩痛或痉挛性疼痛 多在晚间加剧，常常影响患者入睡 感觉异常：寒冷、发麻感、发木感、肿胀感、好似穿小鞋的紧缩感以及烧灼感 主要影响足位置觉和振动觉：走路与站立不稳，特别在光线不佳的环境条件下、或者闭目时更为明显，也称之为感觉性共济失调 踩棉花的感觉、所站地面有异样的感觉，有时用手翻书都困难，甚至靠触摸来分辨手中所握物体如钱币的大小也有困难 细纤维+粗纤维受累的混合型（最多见）DPN临床表现多样 运动神经损伤 四肢远端肌力减退 症状取决于哪根神经或哪些神经受累：控制眼球的神经损伤，患者不能将眼晴运动到那条神经所在的那侧；控制面
5、部的神经受累，则出现眼睑下垂或者一侧面部皱褶消失，或者视力或听力会出现问题，眼睛不能聚焦引起复视 DPN临床表现多样 肌肉萎缩 糖尿病性肌萎缩，又称近端运动神经病 以下肢近端肌无力、肌萎缩、疼痛为特征 无感觉障碍 脑脊液中蛋白增高 自主神经损伤 心血管系统病变 消化系统病变 泌尿生殖系统病变 泌汗功能障碍 瞳孔异常 影响代谢 DPN临床表现多样 DPN主要病理改变神经损伤 节段性脱髓鞘（常见）：髓鞘发生损害而轴突保持完好，损害仅限于许旺细胞的区域；脱髓鞘性神经病时，长的纤维比短的更易于达到足以使传导发生阻滞的程度，所以临床上运动和感觉障碍也以四肢远端明显 轴突变性（常见）：中毒或代谢障碍，使细
6、胞体合成蛋白质等物质发生障碍或轴浆运输受阻，使最远端的轴突不能得到营养。因此其变性通常从轴突的最远端开始向近端发展，病理变化首先发生于长而直径大的轴突 DPN的发生与病程密切相关 即使无症状，随病程延长，神经功能异常显著增高即使无症状，随病程延长，神经功能异常显著增高 卢卫，等.广西医学，2005，27（1）：62-64 多因素持续作用，促进DPN进展进展 平均随访7.5年，34.5%的2型DM患者AFT异常，其中高龄、较长DM病程、视网膜病变、微量白蛋白尿水平增高和血糖水平增高者异常比例更高 病情进展患者 无进展患者 P值 例数（n）270 513 年龄(年）53.29.7 48.89.8
7、0.001 DM病程（年）8.36.9 6.275.7 0.001 视网膜病变（%）35.9%19.7%0.001 微量白蛋白尿（ug/min)17.3 13.9 0.004 平均HbA1C（%）8.41.4 7.91.3 0.001*病变进展：自主神经功能检测（AFT）异常 Ko SH.et al.Diabetes Care,2008,31:1832-1836 神经完好 神经损伤 神经坏死 疼痛 无痛 阈值 Vinik AL.et al.Diabetes Care 15:1938,1992,revised Vinik AL,et al.Diabetologia.2000,43:957-973
8、 随着病程进展，早期的疼痛症状因神经坏死而消失 疼痛消失 DPN病程进展 神经纤维再生，神经功能修复 节段性脱髓鞘（常见）轴突变性（常见）神经损伤 髓鞘再生 由近及远 由薄变厚 第8天 18个月 朗飞结 结间长度变短 神经损伤循环反复 神经传导速度以 1m/s/年的比例减慢 多因素共同作用 DPN发病 代谢紊乱 氧化应激 血管因素 神经营养因子 遗传免疫等 神经修复本身是个漫长的过程神经修复本身是个漫长的过程 综合干预遏制综合干预遏制DPN进展，疗效有限进展，疗效有限 强化治疗组（n=80）标准治疗组（n=80）STENO-2研究，尽管进行强化综合干预*治疗，随访13.3年仍有55%外周神经病
9、变和49%自主神经病变进展*综合干预包括降糖、降压、降脂和生活方式干预等 Gaede P et al.N Engl J Med.2008 Feb 7;358(6):580-91.49%65%55%58%0%10%20%30%40%50%60%70%自主神经病变周围神经病变弥可保弥可保?持续给药，有效修复神经损伤持续给药，有效修复神经损伤 危险因素 持续损伤神经细胞 轴突变性 节段性脱髓鞘 朗飞结结间长度变短 有效修复损伤神经 弥可保?持续给药 转甲基作用 蛋白质合成 核酸合成 促进髓鞘形成 促进轴浆转运 刺激轴突再生 恢复神经递质水平 加速突触传递早期恢复+中断治疗 37.6240.642.4
10、343.473435363738394041424344HbA1C升高HbA1C正常治疗前治疗后胫运动神经传导速度（m/s）口服弥可保1500g/天，治疗1年，改善DPN患者运动神经传导速度 P0.05 弥可保弥可保?有效修复神经，长期应用获益更多有效修复神经，长期应用获益更多 N=5例 N=7例 Okada S.et al.Clinical Trials Journal,1985,22(6):534-536 1.571.691.491.771.351.41.451.51.551.61.651.71.751.8治疗前治疗后P0.05 弥可保1500U，i.v.治疗2周（n=10）弥可保1500U/d，t.i.d.治疗6个月（n=22）弥可保?延长应用，可更显著地改善心脏自主神经功能参数 弥可保弥可保?有效修复神经，长期应用获益更多有效修复神经，长期应用获益更多 心脏自主神经功能参数：心脏R-R区间变异系数 Moridera K.et al.Diabetic Neuropathy.Ward and Goto,1990:443-446 总总 结结?糖尿病神经病变：常见且病情复杂，临床表现多样?多因素持续作用促发 DPN，弥可保?持续保护,有效修复损伤神经?弥可保?持续保护，有效修复神经。
