1、阳性乳腺癌的治疗21.HER-2是乳腺癌重要的预后指标是乳腺癌重要的预后指标,和预测靶向和预测靶向HER-2药物疗效的指标药物疗效的指标2.靶向靶向HER2药物治疗适应症药物治疗适应症 是是HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌HER-2:human epidermal receptor 2,人表皮生长因子受体人表皮生长因子受体 234HER-2阳性复发转移乳腺癌阳性复发转移乳腺癌解救解救治疗治疗基本基本原则原则(1)l HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌,阳性晚期复发转移乳腺癌,治疗应该首选治疗应该首选包含包含曲妥珠单抗的治疗,曲妥珠单抗的治疗,l 其他内容按常规要求选择其他内容按常规要求选择 要充分考
2、虑患者肿瘤组织激素受体状况、要充分考虑患者肿瘤组织激素受体状况、既往既往(新新)辅助治疗用药情况、辅助治疗用药情况、目前肿瘤负荷和患者一般情况。目前肿瘤负荷和患者一般情况。5每周方案每周方案3周方案周方案 II期期1核心研究核心研究 2II期期3II期期4患者数患者数46222111105接受过的转移性接受过的转移性化疗化疗(中位数中位数)是是(3)是是(2)否否否否有效率有效率11.6%15%26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位疗效持续时中位疗效持续时间间(月月)6.69.18.08.3中位生存中位生存141324.4NA1.Baselga J,et al
3、.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-832.Baselga J,et al.Eur J Cancer.2001;37 Suppl 1:18-243.Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-424.Baselga J,et al.J Clin Oncol.2005 1;23(10):2162-71曲妥珠单抗单药曲妥珠单抗单药化疗失败晚期病人新希望化疗失败晚期病人新希望6中位生存(月)中位生存(月)IHC,免疫组化免疫组化;P,紫杉醇;紫杉醇;H,赫赛汀赫赛汀;D,多西他赛多西他赛l;Carbo,卡铂卡铂H0648g(
4、IHC 3+)M77001BCIRG 007US Oncology(IHC 3+)Smith et al 2001;Marty et al 2005 Robert et al 2006;Pegram et al 20077曲妥珠单抗心脏毒性防治原则曲妥珠单抗辅助治疗延迟使用问题11J Clin Oncol 27:5529-5537.下降,16 个百分位点Wardley AM,et al.但在 15个百分位点以内左室射血分数(LVEF)较治疗前HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识2010 Feb 20;28(6):976-83监测频率应更高(如每 68 周1次)(IHC)staining score
5、 of 3+;时间时间(月月)1.00.80.60.40.20时间时间(月月)0510152025303540455018月月25月月生生存存概概率率延长延长时间时间+40%7个月个月生存期生存期Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392曲妥珠单抗曲妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇 92例例紫杉醇紫杉醇 单药单药96例例8Extra et al.Eur J Cancer.2004;2:125.1.0生生存存概概率率36P=0.0325+8.5 个月个月22.7月月31.2月月0.80.60.40.20.033302724211815129630时间时间 (月月)
6、曲妥珠单抗曲妥珠单抗+多西紫杉醇多西紫杉醇 92例例多西紫杉醇多西紫杉醇 单药单药94例例9l 蒽环类失败的蒽环类失败的HER2阳性复发转移乳腺癌,阳性复发转移乳腺癌,首选赫赛汀联合紫杉醇首选赫赛汀联合紫杉醇 或赫赛汀联合多西紫杉醇或赫赛汀联合多西紫杉醇 作为一线方案。作为一线方案。赫赛汀联合紫杉醇加卡铂比赫赛汀联合紫杉醇更好赫赛汀联合紫杉醇加卡铂比赫赛汀联合紫杉醇更好 赫赛汀联合多西紫杉醇加卡培他滨,赫赛汀联合多西紫杉醇加卡培他滨,比赫赛汀联合多西紫杉醇疗效更好比赫赛汀联合多西紫杉醇疗效更好HER-2阳性复发转移乳腺癌阳性复发转移乳腺癌治疗治疗基本基本原则原则 (2)10Wardley AM
7、,et al.J Clin Oncol.2010 Feb 20;28(6):976-83赫赛汀联合多西紫杉醇加卡培他滨赫赛汀联合多西紫杉醇加卡培他滨一线治疗比两药方案可显著延长一线治疗比两药方案可显著延长PFSPFS赫赛汀联合多西紫杉醇赫赛汀联合多西紫杉醇赫赛汀联合多西紫杉醇赫赛汀联合多西紫杉醇加卡培他滨加卡培他滨(PFS指疾病进展事件或死亡指疾病进展事件或死亡)11HTXHTX方案一线治疗显著延长患者方案一线治疗显著延长患者TTPTTPWardley AM,et al.J Clin Oncol.2010 Feb 20;28(6):976-83赫赛汀联合多西紫杉醇赫赛汀联合多西紫杉醇加卡培他滨
8、加卡培他滨赫赛汀联合多西紫杉醇赫赛汀联合多西紫杉醇(TTP仅指疾病进展仅指疾病进展)12赫赛汀联合紫杉醇加卡铂,赫赛汀联合紫杉醇加卡铂,ORR ORR 和和 PFSPFS显著优势显著优势临床终点临床终点赫赛汀赫赛汀,紫杉醇,紫杉醇,卡铂卡铂赫赛汀赫赛汀,紫杉醇紫杉醇ORR(%)52 36p=0.04持续疗效时间持续疗效时间(月月)13 11P-value not provided疾病进展时间疾病进展时间(月月)13.87.6p=0.005OS(月月)41.5*30.6*p=0.5*Median progression-free survival for patients with an imm
9、unohistochemistry(IHC)staining score of 3+;*Overall survival for IHC 3+patients.Robert N,et al.J Clin Oncol.2006 Jun 20;24(18):2786-9213赫赛汀赫赛汀多西紫杉醇多西紫杉醇 +希罗达希罗达三药联三药联 合要比合要比两药联两药联合好合好多西紫杉醇多西紫杉醇紫杉醇紫杉醇 +卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇 +卡铂卡铂 两者两者 一样一样多西紫杉醇多西紫杉醇辅助治疗辅助治疗【TCH】比比AC至至T好。好。14l 紫杉类紫杉类化疗药物化疗药物治疗失败的治疗失败的H
10、ER-2 阳性乳腺癌,曲妥珠阳性乳腺癌,曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物他化疗药物。HER-2阳性复发转移乳腺癌阳性复发转移乳腺癌治疗治疗基本基本原则原则(3)曲妥珠单抗联合其他化疗曲妥珠单抗联合其他化疗:长春瑞滨长春瑞滨:68%RR(Burstein H,JCO 2003)吉西他滨吉西他滨:64%RR(Brufsky A,SABC 2004)卡培他滨卡培他滨:77%RR(Xu,SABC 2004)15lHER2阳性、阳性、l同时同时ER和和/或或PR阳性的复发转阳性的复发转移乳腺癌,移乳腺癌,赫赛汀赫赛汀可以
11、联合可以联合 芳香化酶抑制剂治芳香化酶抑制剂治疗疗HER-2阳性复发转移乳腺癌阳性复发转移乳腺癌治疗治疗基本基本原则原则 (4)16 Wilcoxon 检验较检验较 log-rank 检验检验 更注重早期时点更注重早期时点总总生生存存率率月11.3月月95%CI22.8,42.47.6,38.1Wilcoxonp 值值*0.048中位中位 OS(月月)28.517.2发生事件发生事件5820An+H(n=103)An(n=31)Kaufman et al.J Clin Oncol 27:5529-5537.17.2月28.5月 单用阿那曲唑单用阿那曲唑31例例剔除转组后交叉的患者剔除转组后交叉
12、的患者阿那曲唑阿那曲唑+赫赛汀赫赛汀103例例1718HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略19HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识l标准标准HER2检测和结果判定检测和结果判定 lHER2阳性复发转移乳腺癌治疗阳性复发转移乳腺癌治疗lHER2阳性乳腺癌辅助治疗阳性乳腺癌辅助治疗lHER2阳性乳腺癌新辅助治疗阳性乳腺癌新辅助治疗l曲妥珠单抗心脏毒性防治原则曲妥珠单抗心脏毒性防治原则20HER-2阳性乳腺癌阳性乳腺癌辅助辅助治疗治疗基本基本原则原则l赫赛汀用于赫赛汀用于HER2阳性乳腺癌术后辅阳性乳
13、腺癌术后辅助治疗,可明显降低复发和死亡风助治疗,可明显降低复发和死亡风险。险。l因此因此NCCN和中国抗癌协会临床实践和中国抗癌协会临床实践指南,都推荐赫赛汀作为指南,都推荐赫赛汀作为HER2阳性阳性乳腺癌术后标准治疗。乳腺癌术后标准治疗。21曲妥珠单抗辅助治疗选择的方案(曲妥珠单抗辅助治疗选择的方案(1)多柔比星多柔比星(或表阿霉素或表阿霉素)联合环磷酰胺,联合环磷酰胺,1/21天天4周期,然后紫杉醇或多周期,然后紫杉醇或多西紫杉醇西紫杉醇4周期,同时曲妥珠单抗周疗周期,同时曲妥珠单抗周疗 2 mg/kg(首剂(首剂 4 mg/kg)或三周一次或三周一次 6 mg/kg(首剂(首剂8mg/k
14、g),共),共 1 年年 多西紫杉醇多西紫杉醇75 mg/m2,卡铂,卡铂 AUC 6 每每 21天天1个周期,共个周期,共6个周期个周期 同时曲妥珠单抗周疗同时曲妥珠单抗周疗,化疗结束后曲妥珠单抗化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg,3周周1次,至次,至1年年 曲妥珠单抗治疗方案为曲妥珠单抗治疗方案为 6 mg/kg,(首剂(首剂 8 mg/kg)每每 3周方案,治疗时间为周方案,治疗时间为1年年 22赫赛汀辅助治疗选择的方案(赫赛汀辅助治疗选择的方案(2 2)23曲妥珠单抗辅助治疗用法用量曲妥珠单抗辅助治疗用法用量4 mg/kg IV 90分钟 d1初次负荷剂量初次负荷剂量维持剂量维持剂量2
15、 mg/kg IV 30分钟,每周1次8 mg/kg IV 90分钟 d16 mg/kg IV 90分钟,每3周1次l周周 疗:疗:l三周疗:三周疗:持续持续1年年先注射用水溶解,后置先注射用水溶解,后置250毫升生理盐水内点滴毫升生理盐水内点滴24曲妥珠单抗辅助治疗延迟使用问题曲妥珠单抗辅助治疗延迟使用问题l HERA 研究研究 4 年随访结果显示,初始未接受赫赛汀治年随访结果显示,初始未接受赫赛汀治疗,延迟使用也可以获益,疗,延迟使用也可以获益,l 辅助化疗已经结束辅助化疗已经结束,但仍处于无病状态的患者可以使用但仍处于无病状态的患者可以使用 1 年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗25HER2阳性小
16、肿瘤(阳性小肿瘤(0.6-1cm)的治疗)的治疗既往研究纳入为原发灶大于既往研究纳入为原发灶大于1cm患者,患者,但临床回顾性研究证实,但临床回顾性研究证实,0.6-1cm的的HER2阳性、小肿瘤阳性、小肿瘤使用曲妥珠单抗能降低复发风险,使用曲妥珠单抗能降低复发风险,原发灶较小(原发灶较小(0.6-1cm)但伴高危因素者,)但伴高危因素者,如分级如分级差、差、Ki67高、脉管癌栓等可考虑赫赛汀的辅助治疗高、脉管癌栓等可考虑赫赛汀的辅助治疗26辅助赫赛汀治疗小肿瘤的研究辅助赫赛汀治疗小肿瘤的研究l2002至至2008年年入选标准:浸润性乳腺癌、入选标准:浸润性乳腺癌、1-10mm、HER2过表达
17、过表达排除标准:淋巴结转移、既往浸润性乳腺癌史、排除标准:淋巴结转移、既往浸润性乳腺癌史、肿瘤核心含肿瘤核心含80%导管原位癌、导管原位癌、微侵润灶和多病灶微侵润灶和多病灶/多点病变多点病变l共收集共收集97例合格病例例合格病例41例(例(42%)接受曲妥珠单抗辅助治疗,)接受曲妥珠单抗辅助治疗,通常为通常为HR阴性、高阴性、高Elston-Ellis分级、分级、中中/高度有丝分裂指数(高度有丝分裂指数(MI)Journal of Clinical Oncology,Vol 28,No 28(October 1),2010:pp e541-e54227赫赛汀辅助治疗赫赛汀辅助治疗 HER2 阳
18、性小肿瘤中阳性小肿瘤中无一出现复发,无一出现复发,RFS 达达100%Journal of Clinical Oncology,Vol 28,No 28(October 1),2010:pp e541-e54293.6%100%l中位随访:29ml未使用曲妥珠单抗辅助治疗患者出现5例疾病复发4例远处复发1例复发后死亡3例早期复发28eBC患者辅助赫赛汀治疗未使用辅助化疗患者辅助赫赛汀治疗未使用辅助化疗Dall P;Poster P1-12-21研究表明赫赛汀研究表明赫赛汀 单药治疗单药治疗 对某些对某些eBC患者是一具有吸引力的选择。患者是一具有吸引力的选择。RESPECT 研究研究(N-SA
19、SBC07)将会阐明将会阐明 赫赛汀赫赛汀 单药用于单药用于老年患者老年患者治疗的地位。治疗的地位。N=2422 eBC单纯赫赛汀单纯赫赛汀(n=180)赫赛汀赫赛汀+化疗化疗(n=2242)ML20315研究分析单纯接受研究分析单纯接受赫赛汀赫赛汀治疗的患者治疗的患者单药治疗和单药治疗和联合治疗的联合治疗的无复发生存率相似无复发生存率相似(p=0.38)给予赫赛汀给予赫赛汀 单药治疗的患者特征单药治疗的患者特征:1.高龄患者;高龄患者;2.低心脏风险低心脏风险3.低肿瘤分级低肿瘤分级EBC/Small tumours2011SABCS-EBC/小小肿肿瘤瘤29HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识
20、阳性乳腺癌诊疗专家共识l标准标准HER2检测和结果判定检测和结果判定 lHER2阳性复发转移乳腺癌治疗阳性复发转移乳腺癌治疗lHER2阳性乳腺癌辅助治疗阳性乳腺癌辅助治疗lHER2阳性乳腺癌新辅助治疗阳性乳腺癌新辅助治疗l曲妥珠单抗心脏毒性防治原则曲妥珠单抗心脏毒性防治原则30HER2阳性乳腺癌新辅助治疗阳性乳腺癌新辅助治疗l 应考虑含赫赛汀的方案;应考虑含赫赛汀的方案;l 可选择辅助治疗推荐的方案,如可选择辅助治疗推荐的方案,如TCH,l 也可选择含蒽环类的联合方案,但是也可选择含蒽环类的联合方案,但是 赫赛汀和蒽环同步使用不超过赫赛汀和蒽环同步使用不超过 4 周期。周期。l 术前、后辅助赫
21、赛汀治疗总疗程术前、后辅助赫赛汀治疗总疗程 1 年。年。31术前新辅助治疗获得病理学完全缓解术前新辅助治疗获得病理学完全缓解(pCR)是生存的重要指标是生存的重要指标Rastogi P,et al.J Clin Oncol 2008;26:77885B-18生存生存(%)100非非 pCRpCR5988626614分组分组n死亡死亡HR 02806040200468101214 16手术后时间(年)手术后时间(年)0.32p0.0001B-270.000110008060402002468手术后时间(年)手术后时间(年)非非pCRpCR185739749042分组分组n死亡死亡HR0.36p3
22、201020304050合用赫赛汀不合用赫赛汀HER2 阴性pCR(%)HER2 阳性43%23%17%p=0.29p=0.002NOAH研究:研究:赫赛汀联合赫赛汀联合AT/TC/CMF新辅助化疗新辅助化疗能显著提高能显著提高HER2阳性局部晚期乳腺癌阳性局部晚期乳腺癌pCR率率 Gianni L,et al.Lancet 2010;375:3778433HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识l标准标准HER2检测和结果判定检测和结果判定 lHER2阳性复发转移乳腺癌治疗阳性复发转移乳腺癌治疗lHER2阳性乳腺癌辅助治疗阳性乳腺癌辅助治疗lHER2阳性乳腺癌新辅助治疗阳性乳腺
23、癌新辅助治疗l曲妥珠单抗心脏毒性防治原则曲妥珠单抗心脏毒性防治原则34曲妥珠单抗心脏毒性防治原则曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(1)(1)l 赫赛汀联合蒽环类化疗可以增加心肌损害,赫赛汀联合蒽环类化疗可以增加心肌损害,严重者会发生心力衰竭。严重者会发生心力衰竭。解救治疗不推荐赫赛汀联合蒽环类化疗解救治疗不推荐赫赛汀联合蒽环类化疗 辅助治疗要在蒽环以后使用赫赛汀辅助治疗要在蒽环以后使用赫赛汀 新辅助治疗可以在严密观察下,新辅助治疗可以在严密观察下,赫赛汀同步联合短程蒽环类化疗(赫赛汀同步联合短程蒽环类化疗(4周期周期)35曲妥珠单抗心脏毒性防治原则曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(2)(2)l 在临床试验
24、中,发生率不高且多数可以恢复,在临床试验中,发生率不高且多数可以恢复,l 但应该注意这批入选的病例但应该注意这批入选的病例 是化疗后经过心脏功能安全筛选的。是化疗后经过心脏功能安全筛选的。临床实践中要全面评估后再开始应用赫赛汀临床实践中要全面评估后再开始应用赫赛汀使用期间应该每使用期间应该每 3 3 个月监测左室射血分数个月监测左室射血分数若病人患无症状性心功能不全,若病人患无症状性心功能不全,监测频率应更高监测频率应更高(如每如每 6 68 8 周周1 1次次)36曲妥珠单抗心脏毒性防治原则曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(3)(3)l 暂停曲妥珠单抗治疗至少暂停曲妥珠单抗治疗至少 4 周周 左室射血分数(左室射血分数(LVEF)较治疗前较治疗前 下降,下降,16 个百分位点个百分位点 或或 LVEF 低于该检测中心正常范围低于该检测中心正常范围 并且并且LVEF较疗前下降,较疗前下降,10个百分位点个百分位点 并每并每 4 周检测周检测 1次次 LVEF 随访随访l 恢复使用曲妥珠单抗恢复使用曲妥珠单抗l 永久停止使用曲妥珠单抗永久停止使用曲妥珠单抗373839