1、SHPT治疗的思考-溉纯及胜普乐的临床有效性内容l国内SHPT治疗挑战及目标lPTH药物治疗的选择-溉纯 vs口服骨化三醇-胜普乐l总结2Paricalcitol:A Selective VDRA in the Treatment of SHPT|10.14.13|Company Confidential 20132022-11-23继发性甲状旁腺功能亢进（继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的危害）的危害达标患者%27%51%44%62%8%26.6%39.6%38.5%0%0%0102030405060708090100PTHCaPCa x P所有4DOPPS,N=3450例患者中国人群中国
2、ESRD患者SHPT治疗达标率低1.Kim J,et al.JASN.2003;14:269A.2.Kong X,et al.BMC Nephrol.2012 Sep 21;13:116.4孤立的单个指标并不能反映全部情况(EVOLVE)Kalantar-Zadeh K,et al.Kidney Int Suppl 2010;117:S1021 需要综合评估为取得最佳效果，我们应该专注哪些指标？5SHPT治疗目标：PTH、Ca、P阶段CKD 5D期PTHKDIGO：维持在正常值上限2 9倍范围KDOQI：150-300 pg/ml中国指南：维持在正常值上限2 9倍CaKDIGO：维持正常范围K
3、DOQI：8.4-9.5 mg/dL(2.10-2.37mmol/L)中国指南：2.1-2.5 mmol/LPKDIGO：尽量接近正常范围KDOQI：3.5-5.5 mg/dL(1.13-1.78 mmol/L)中国指南：1.13-1.78mmol/LKDIGO.Kid Int.2009;76(Suppl 113):S1-S130；K/DOQI.Am J Kidney Dis.2003(suppl 3):S1-S170慢性肾脏病-矿物质和骨异常诊治指导.中华肾脏病杂志.2014(Z1):1-6967Regidor DL,et al.J Am Soc Nephrol.2008 Nov;19(11
4、):2193-203.1.510.90.81st 2nd 3rd 4th 5th 6th 7th 8th 9th 10thPTH和碱性磷酸酶的十分位数全因死亡全因死亡相关风险相关风险碱性磷酸酶全段PTHAP正常范围正常范围40-120 IU/L目标骨转化率目标骨转化率较低的骨转化率较低的骨转化率SHPT治疗目标：碱性磷酸酶为取得最佳效果，我们应该综合评估，兼顾治疗l甲状旁腺激素l磷l钙l碱性磷酸酶/骨碱性磷酸酶l骨组织形态学l维生素D内容l国内SHPT治疗挑战及目标lPTH药物治疗的选择-溉纯 vs口服骨化三醇-胜普乐l总结9如何综合评估国内PTH治疗药物？1.口服骨化三醇2.溉纯（静脉骨化三
5、醇）3.选择性维生素D受体激动剂（胜普乐）/即将上市拟钙剂口服骨化三醇溉纯胜普乐控制不佳控制不佳控制不佳PTH 300 or 600 pg/dL甲旁切除术拟钙剂10Paricalcitol:A Selective VDRA in the Treatment of SHPT|10.14.13|Company Confidential 2013与口服制剂比较，溉纯药代动力学更具优势 与口服制剂比较,溉纯血药浓度达峰时间早，峰值浓度提高达四倍以上，更有效作用于维生素D受体，抑制PTH分泌透析治疗的低血钙患者接受2g溉纯或等量1,25-(OH)2D3口服制剂后血清1,25-(OH)2D3水平Slato
6、polsky E,et al.J Clin Invest.1984;74(6):2136-43;Andress DL,Am J kidney Dis.2001;38(suppl 5)S41-44尿毒症患者尿毒症患者口服骨化三醇静脉骨化三醇Cmax(2g,pg/mL)90180-700tmax（小时）2-80.08半衰期（小时）13-3816-26溉纯溉纯的药代动力学参数的药代动力学参数5004003002001000153045602 4 6 8241,25-(OH)2D3,pg/mL分钟分钟小时小时静脉骨化三静脉骨化三醇醇口服骨化三口服骨化三醇醇1,25-(OH)2D32g11Parical
7、citol:A Selective VDRA in the Treatment of SHPT|10.14.13|Company Confidential 2013National Kidney Foundation.K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism andDisease in Chronic Kidney Disease.Am J Kidney Dis 42:S1-S202,2003(suppl 3)静脉间断给予骨化三醇比每日静脉间断给予骨化三醇比每日口服能够更加有效地降低血清口服能够更加有效地降低血清PTH 的水
8、平。的水平。(证据证据)指南推荐：骨化三醇注射液疗效优于口服制剂荟萃分析对比了静脉与口服骨化三醇治疗对降低iPTH的疗效，结果显示，静脉骨化三醇比口服制剂更能有效降低iPTH水平-20口服口服静脉静脉Indridason et al.Caravaca et al.Liou et al.Fisher and Harris汇总效应规模汇总效应规模Page S9612Company Confidential 2011 Abbott与口服制剂相比，溉纯有效抑制甲状旁腺增生Taniguchi M,et al.Nephrol Dial Transplant.2008;23(11)3662-9.SHPT早期
9、阶段，长期口服骨化三醇治疗患者甲状旁腺总体积显著增大，早期阶段，长期口服骨化三醇治疗患者甲状旁腺总体积显著增大，而静脉骨化三醇治疗患者则无显著变化而静脉骨化三醇治疗患者则无显著变化口服静脉静脉5000-500甲状旁腺总体积改变值(mm3)P=0.015一项前瞻性随机研究，60例伴iPTH水平在100300pg/mL每周三次接受血透治疗至少6个月患者随机接受骨化三醇口服或静脉治疗，初始给药方案分别为：口服组0.25g，1次/天；静脉组0.5g，3次/周于血透结束时静脉给予，疗程12个月。口服静脉静脉1000500-0甲状旁腺总体积(mm3)P=0.006治疗前治疗后治疗前治疗后个体数据个体数据口
10、服骨化三醇口服骨化三醇静脉骨化三醇静脉骨化三醇13Paricalcitol:A Selective VDRA in the Treatment of SHPT|10.14.13|Company Confidential 2013溉纯对于肾性骨病的作用长期静脉注射骨化三醇治疗长期静脉注射骨化三醇治疗(每周三次每周三次)可降低骨形成率、成骨细胞的类骨质比例以及纤维化程度可降低骨形成率、成骨细胞的类骨质比例以及纤维化程度Andress DL,et al.NEJM,1989.321:274-9骨形成率(m2/mm2/天)成骨细胞性类骨质表面积百分比(占总表面积的比例%)纤维化程度(占组织面积的比例%)
11、*“对于口服骨化三醇难以见效的纤维性骨炎患者或有甲状旁腺切除指征的患者应该对于口服骨化三醇难以见效的纤维性骨炎患者或有甲状旁腺切除指征的患者应该首选考虑骨化三醇静脉治疗。首选考虑骨化三醇静脉治疗。”成骨细胞类骨质表面积：立方形的成骨细胞占总表面积的百分比骨内膜纤维化程度：纤维化组织面积占组织面积的百分比骨矿化沉积率：2次四环素标记间的距离与2次四环素服药间隔时间之比骨形成率：骨矿化沉积率与四环素标记的骨表面积的乘积*治疗前后数值差异p800 pg/mL帕立骨化醇可有效降低骨化三醇难治患者的PTH水平前瞻性开放标签研究，入组血透患者经6个月骨化三醇治疗仍为中重度SHPT。患者从骨化三醇转换为帕立
12、骨化醇治疗(按1:3或1:4剂量比例转换)并随访16个月帕立骨化醇在降低PTH方面具有明确疗效，经16个月治疗后钙磷水平未显著改变在iPTH 800 or 介于 600 800 pg/mL之间的患者中，每次透析时的平均剂量呈逐渐降低趋势在两个iPTH水平组中，第16个月时的帕立骨化醇单次透析剂量仅为基线开始时的20%基线iPTH水平600 800 pg/mL12,Llach F,et al.Am J Kidney Dis.2001;38(5 Suppl 5):S45-5021-14%P=0.02213,Lund RJ,et al.Am J Nephrol.2010;31(2):165-70肠道
13、钙吸收百分比%本研究为一项单中心、双盲、双模拟、随机化、阳性对照、交叉研究，旨在评估按1:3剂量比例将骨化三醇转换为帕立骨化醇后对患者肠道钙吸收的影响。研究共入组的22例维持性血液透析患者，随机分入AB序贯组（第1阶段6g帕立骨化醇+安慰剂，第2阶段2g骨化三醇+安慰剂，每阶段为期14天，期间间以8天洗脱期）或BA序贯组（第1阶段2g骨化三醇+安慰剂，第2阶段6g帕立骨化醇+安慰剂）接受治疗。在具有等效iPTH抑制作用的剂量下帕立骨化醇治疗患者的肠道钙吸收比骨化三醇治疗患者少14%胜普乐对肠道钙吸收的影响少于骨化三醇2214,Mittman N,et al,Kidney Int.2010;78
14、(Suppl 117):S33-6骨化三醇帕立骨化醇胜普乐比骨化三醇引起的不良事件更少本研究为一项单中心交叉研究，先接受骨化三醇治疗至少一年，然后转入帕立骨化醇治疗（共2年），剂量按照1:3，进行疗效和安全性比较。钙磷乘积 70钙磷乘积 55高磷血症(磷浓度 5.5 mg/mL)总事件数高钙血症(钙浓度 10.5 mg/mL)050100150200250553921116422518611169P=0.046P=0.002P=0.03P=0.0005N=59232461/10939/102帕立骨化醇 西那卡塞+VDRAiPTH均值（pg/mL）600400100周50030020005010
15、1520253057.732.7010203040506070类别 1帕立骨化醇西那卡塞+VDRAp=0.016达到iPTH150-300pg/mL的患者（%）30/5216/49IMPACT研究:胜普乐治疗iPTH达标率更高更多帕立骨化醇治疗患者达到KDOQI目标范围，持续稳定控制PTH静脉亚组静脉亚组Ketteler M et al.Nephrol Dial Transplant 2012,27(8),3270-3278IMPACT研究:胜普乐有效剂量逐渐降低帕立骨化醇中位剂量帕立骨化醇中位剂量(g):6.4 7.34.1西那卡塞中位剂量西那卡塞中位剂量(mg):38.8 51.555.7
16、时间(周)0102030405060iPTH达到KDOQI 范围患者(%)平均剂量(g or mg)081628随着治疗进行：帕立骨化醇平均剂量逐渐降低而西那卡塞的平均剂量逐渐增加静脉亚组帕立骨化醇:KDOQI 范围(%)中位剂量(g)西那卡塞+VDRA:KDOQI范围(%)中位剂量(mg)Ketteler M et al.Nephrol Dial Transplant 2012,27(8),3270-3278Cozzolino M et al.Nephrol Dial Transplant 2014,29(4),899-905 25IMPACT研究:胜普乐有效降低骨转运生化指标AP:碱性磷酸
17、酶BSAP:骨特异碱性磷酸酶*p0.05静脉亚组n=5319.16.6*-20-100102030n=51n=50n=50n=5030.56.59.33.6*21.23.6APBSAPAP和BSAP自基线至末次检测值变化(均值IU SD)帕立骨化醇帕立骨化醇西那卡塞西那卡塞+VDRAKetteler M et al.Nephrol Dial Transplant 2012,27(8),3270-3278 Cozzolino M et al.Nephrol Dial Transplant 2014,29(4),899-905 帕立骨化醇组AP和BSAP显著下降而西那卡塞+VDRA组则升高26IM
18、PACT研究:胜普乐对钙磷影响更小血Ca均值 10.5 mg/dL（第21-28周）静脉亚组静脉亚组Ca或Pi均值(mg/dl)帕立骨化醇西那卡塞+VDRA时间（周）钙(Ca)iPTH磷(Pi)1020304050607000/5223/494/520/49p0.001p=0.11846.9%7.7%患者比例低钙血症高钙血症帕立骨化醇西那卡塞+VDRAKetteler M et al.Nephrol Dial Transplant 2012,27(8),3270-3278Cozzolino M et al.Nephrol Dial Transplant 29(4),899-905(2014)2
19、7Teng M,et al.N Engl J Med.2003;349(5):446-56生存率%时间(月)胜普乐治疗给患者带来更多生存获益1008060400510152025303540P0.001骨化三醇骨化三醇(n=38378)Kaplan-Meier生存曲线：在随访期内维持帕立骨化醇或骨化三醇治疗的患者的生存率。本研究为美国36个月长期血液透析患者的回顾性队列研究。帕立骨化醇组3年生存优势比骨化三醇组高16%。生存率优势在12个月个月时即表现出显著性差异帕立骨化醇帕立骨化醇(n=29021)生存率差异在12个月后持续增加相比骨化三醇骨化三醇治疗患者帕立骨化醇帕立骨化醇治疗患者的3年生
20、存优势增加年生存优势增加16%28Schumock GT et al.Nephron Clin Pract,2011,117(2),c151-9 帕立骨化醇组PTx发生率相比西那卡塞组降低74%帕立骨化醇组从开始药物治疗到PTx的时间数值上比西那卡塞组更长(535天 VS 443天,p=0.377)根据Cox比例风险模型校正年龄、性别、肥胖、明显不同的合并症和血透时间后，帕立骨化醇组校正后的PTX风险比西那卡塞降低79%帕立骨化醇帕立骨化醇(n=1,387)西那卡塞西那卡塞(n=1,317)时间（天）时间（天）从治疗开始到从治疗开始到PTX的时间的时间帕立骨化醇长期治疗降低PTx发生率达79%一项回顾性队列研究（一项回顾性队列研究（2001-2007）PTx：甲状旁腺切除术29内容l国内SHPT治疗挑战及目标lPTH药物治疗的选择-溉纯 vs口服骨化三醇-胜普乐l总结30总结lSHPT治疗须关注PTH、Ca、P、ALP目标水平的全面控制，综合评估l对于血透患者，溉纯治疗优于口服制剂，有效降低PTH，对肠道钙磷吸收影响小，减少甲状旁腺增生，改善骨病l胜普乐通过双重作用机制直接针对SHPT的病因，选择作用于甲状旁腺，更有效降低PTH，改善骨转运指标，降低手术风险，长期获益更多31谢谢！32
