1、缺血性卒中抗血小板治疗的选择：疗效和安缺血性卒中抗血小板治疗的选择：疗效和安全的两全之策全的两全之策100.2015.003.001SACN.CLO.16.12.7707目录目录 选择缺血性卒中抗血小板药物需兼顾疗效和安全性 综合评估临床常见抗血小板药物的疗效和安全性 关于抗血小板药物用药时间和用药剂量的讨论100.2015.003.002缺血性卒中抗血小板药物的研究一直是热点阿司匹林是首个被证实有效的预防缺血性卒中的抗血小板药物缓释双嘧达莫及氯吡格雷的问世给缺血性卒中患者的治疗带来新的可能其他抗血小板药物，如西洛他唑用于缺血性卒中治疗的可能性不断被尝试首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰
2、剂对照研究发表1977年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治1988年CAPRIE研究证明氯吡格雷预防缺血性卒中优于阿司匹林ESPS2研究证明阿司匹林+缓释双嘧达莫疗效优于阿司匹林全球规模最大的IS二级预防试验:PRoFESS发表，证明氯吡格雷与阿司匹林+缓释双嘧达莫疗效相当1996年2008年2014年新型抗血小板药Vorapaxar 获得 FDA 批准，但因其出血风险被禁用于卒中/TIA/ICH史患者英国最新文章证实氯吡格雷对所有缺血性卒中患者疗效均优于阿司匹林2010年CSPS2研究证明西洛他唑预防IS疗效与阿司匹林相当MATCH研究证明氯吡格雷+阿司匹林不优于氯吡格雷2004年100
3、.2015.003.003缺血性卒中常用抗血小板药物通过不同靶点发挥抗血小板作用CilostazolPDE 缺血性卒中二级预防常用抗血小板药物：阿司匹林氯吡格雷西洛他唑缓释双嘧达莫抗血小板药物通过作用于不同靶点发挥不同抗聚集作用100.2015.003.0041.Warden BA,et al.Nat Rev Neurol,2012;8(4):223-2352.Sudo T,et al.Biochem Pharmacol,2000;59(4):347-356出血是抗血小板治疗中最具有临床意义的安全性问题1.Guthrie R,et al.Adv Ther,2011;28(6):473-482主
4、要不良事件临床意义关联因素程度临床试验相关结果发生率出血最重要出血疾病史；活动性胃出血；胃溃疡重度中度轻度阿司匹林单药及含阿司匹林的双抗出血风险高于氯吡格雷单药1/500病例年头痛一过性用药初始1个月-主要由含缓释双嘧达莫的抗血小板治疗导致用药第1天67%；第9-10天降至3%药物过敏-胃肠道不适-TTP(血小板减少性紫癜)-氯吡格雷和噻氯匹定会发生(机制不明)氯吡格雷：1/370万；噻氯匹定：1/5000100.2015.003.005“抗血小板药是一柄双刃剑”“临床医生有必要综合评估长期抗血小板治疗的获益和风险”抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012年更新版）1.中国内科
5、杂志.2013;52(3):264-270.100.2015.003.006目录目录 选择缺血性卒中抗血小板药物需兼顾疗效和安全性 综合评估临床常见抗血小板药物的疗效和安全性 关于抗血小板药物用药时间和用药剂量的讨论100.2015.003.007阿司匹林相关循证证据证明其用于缺血性卒中治疗的有效性US 阿司匹林研究加拿大研究AICLA研究ESPS研究1977年1987年ATC研究WARCEF研究1997年2012HAEST研究WARSS研究ATC研究WASID研究2007年SPAF研究UK TIA研究DutchTIA 研究ATC 研究ESPS2研究CAST研究IST研究SPIRIT研究100
6、.2015.003.0081.Thomson RM,Anderson DC.Curr Neurol Neurosci Rep,2013;13(2):327荟萃分析显示阿司匹林预防缺血事件疗效有限，且增加剂量疗效并未增加10项研究的荟萃分析 阿司匹林仅预防13%的血管事件，对缺血性脑血管疾病仅有中等保护作用 在不同的研究中，阿司匹林的剂量范围50-1200mg/d。低剂量(900mg)阿司匹林分别使相对风险(RR)降低13%、9%和14%；总体上仅使RR降低13%1.Algra A,van Gijn J.J Neurol Neurosurg Psychiatr,1996;60:197-199需要
7、使用更为有效的药物！100.2015.003.009CSPS2研究：西洛他唑降低缺血性卒中复发与阿司匹林无显著差异西洛他唑预防缺血性卒中复发疗效与阿司匹林无显著性统计学差异纳入2757例26周内发生脑梗的日本患者，分别给予西洛他唑100mg每日两次或81mg/d阿司匹林,研究持续1-5年100.2015.003.0101.Shinohara Y,et al.Lancet Neurol,2010;9(10):959-968CSPS2研究：西洛他唑以头痛为主的副反应显著高于阿司匹林23%12%12%10%7%16%6%5%7%2%0%5%10%15%20%25%头痛腹泻心悸头晕心动过速副反应发生率
8、西洛他唑（n=1337)阿司匹林（n=1335)1.Shinohara Y,et al.Lancet Neurol,2010;9(10):959-968P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001P=0.0268100.2015.003.011CSPS2研究：西洛他唑用于缺血性卒中患者出血事件低于阿司匹林西洛他唑用于缺血性卒中患者比阿司匹林主要出血事件风险低54.2%出血事件复合终点：脑出血、皮下出血、需要入院治疗的出血54.2%HR(95%CI):0.458 (0.296-0.711)100.2015.003.0121.Shinohara Y,et al.Lancet Neuro
9、l,2010;9(10):959-968缓释双嘧达莫单独用于卒中患者疗效有限，临床一般联合阿司匹林使用Pl：安慰剂 DP：缓释双嘧达莫 ASA：阿司匹林H,C.Diener et al.Journa qfthe Neurological Sciences 14.j(19%)I13ESPS2研究：与安慰剂相比，缓释双嘧达莫降低卒中风险16.3%；联合阿司匹林可降低卒中风险37%研究人群为先前患卒中或TIA患者6602例，ASA为50mg/d，缓释双嘧达莫为400mg/d，随访时间2年100.2015.003.013ESPRIT研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫预防缺血事件发生优于阿司匹林单药治疗主要终
10、点为心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗的复合终点或大出血并发症HR=080阿司匹林阿司匹林+缓释双嘧达莫HR=0822018ESPRIT Study Group,et al.Lancet,2006;367:1665-1673100.2015.003.014随机对照研究，纳入推测为动脉源性的6个月内发生的TIA或小卒中患者，随机分为阿司匹林单药组（n=1376，30-325mg/d）或阿司匹林联合缓释双嘧达莫组（n=1363，200mg bid），平均随访3.5年。ESPRIT研究：与阿司匹林单药相比，阿司匹林+缓释双嘧达莫组大出血事件发生风险无显著降低100.2015.003.015ESP
11、RIT Study Group,et al.Lancet,2006;367:1665-1673Asia9 countriesAustraliaAfrica and Middle East3 countriesSouth America2 countriesNorth America3 countriesEurope17 countries全球最大的卒中二级预防试验ASIA 36%CHINA18%100.2015.003.0161.Sacco RL,et al.N Engl J Med,2008;359(12):1238-1251PRoFESS研究设计研究目的：比较200mg缓释双嘧达莫+25m
12、g阿司匹林的复合制剂Aggrenox与氯吡格雷在预防缺血性卒中复发方面的疗效和安全性研究方法：随机、双盲、平行、多中心、双模拟、安慰剂对照期临床试验 入选患者缺血性卒中患者20332名患者被随机分配入组，采了2 2析因设计，所有患者分别给予Aggrenox或氯吡格雷治疗随访时间：平均2.5年 主要终点：卒中复发1.Sacco RL,et al.N Engl J Med,2008;359(12):1238-1251100.2015.003.017PRoFESS研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫降低缺血性卒中复发风险与氯吡格雷无显著性差异8.8%9.0%0%2%4%6%8%10%12%氯吡格雷(n=10
13、151)阿司匹林+缓释双嘧达莫(n=10181)HR=1.01（95%CI 0.92-1.11）卒中首次复发率（%）1.Sacco RL,et al.N Engl J Med.2008;359(12):1238-1251平均随访2.5年100.2015.003.018PRoFESS研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫较氯吡格雷颅内出血风险显著增加42%1.Sacco RL,et al.N Engl J Med.2008;359(12):1238-1251颅内出血包括致死性或非致死性出血性脑卒中、眼内出血、非卒中颅内出血100.2015.003.019PRoFESS研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫较氯吡格雷
14、头痛发生率更高阿司匹林+缓释双嘧达莫组因头痛导致的停药发生率明显高于氯吡格雷组（5.9%vs.0.9%）1.Sacco RL,et al.N Engl J Med.2008;359(12):1238-1251100.2015.003.020MATCH研究：评价在氯吡格雷标准治疗基础上增加阿司匹林是否能为卒中高危患者带来更多益处1.Diener HC,et al.Lancet,2004;364(9431):331-337100.2015.003.021观察氯吡格雷治疗有动脉粥样硬化血栓形成的近期有短暂性脑缺血发作或缺血性卒中高危患者的疗效及安全性MATCH研究设计多中心、随机、双盲、双平行组研究
15、，纳入近期TIA或缺血性卒中并至少伴一项高危因素（缺血性卒中史、心肌梗死史、心绞痛史、PAD、糖尿病）患者7599例近期有TIA或缺血性卒中高危患者所有患者接受氯吡格雷75mg及其它标准治疗主要终点：心肌梗死、缺血性卒中、血管性死亡、因急性缺血事件再住院100.2015.003.0221.Diener HC,et al.Lancet,2004;364(9431):331-337MATCH研究：氯吡格雷+阿司匹林用于缺血性卒中高危患者，较氯吡格雷未显著降低主要终点事件风险主要终点事件：心梗、缺血性卒中、其他血管源性死亡、因急性缺血事件再入院RR:6.4%95%CI:-4.6,16.3随机双盲安慰
16、剂对照研究，研究对象为7599例近期发生缺血性卒中或TIA且已经在接受氯吡格雷75mg/d治疗的高危患者(至少伴一个其他血管风险因素)，给予阿司匹林或安慰剂，持续和随访时间为18个月100.2015.003.0231.Diener HC,et al.Lancet,2004;364(9431):331-337MATCH研究：氯吡格雷+阿司匹林用于缺血性卒中高危患者，较氯吡格雷未降低缺血性卒中发生风险8%9%0%2%4%6%8%10%阿司匹林+氯吡格雷（n=3797)氯吡格雷（n=3802）缺血性卒中发生率RR:7.1%95%CI：-8.5,20.4P=0.353100.2015.003.0241
17、.Diener HC,et al.Lancet,2004;364(9431):331-337MATCH研究：氯吡格雷+阿司匹林用于缺血性卒中高危患者，较氯吡格雷出血风险显著增加3%2%3%1%1%1%0%1%1%2%2%3%3%4%威胁生命的出血大出血事件小出血事件出血事件发生率阿司匹林+氯吡格雷（n=3759)氯吡格雷(n=3781）P0.001P0.001P0.001威胁生命的出血事件：致死性出血、非致死性出血、症状性颅内出血、原发性颅内出血100.2015.003.0251.Diener HC,et al.Lancet,2004;364(9431):331-337指南不推荐长期联合使用阿
18、司匹林+氯吡格雷2014年美国AHA/ASA预防卒中及TIA指南l 对于轻型卒中/TIA患者，建议在发病后24小时内联合使用阿司匹林和氯吡格雷(75mg/d)，持续服用90天。（b，B）l 对于轻型卒中/TIA患者，联合服用阿司匹林和氯吡格雷2-3年，较单药服用，会显著增加出血风险；因此，不推荐缺血性卒中/TIA患者常规长期使用联合抗血小板药物进行二级预防（，A）AIS：急性缺血性卒中1.AHA/ASA.Stroke.2014;45:2160-2236.100.2015.003.026目录目录 选择缺血性卒中抗血小板药物需兼顾疗效和安全性 综合评估临床常见抗血小板药物的疗效和安全性 关于抗血小
19、板药物用药时间和用药剂量的讨论100.2015.003.027缺血性卒中常见抗血小板药物的指南推荐剂量2010中国缺血性卒中二级预防指南1 氯吡格雷(75 mg/d)（I,A）阿司匹林(50325 mg/d)（I,A）2014年美国AHA/ASA预防卒中及TIA指南2 做为初始用药：阿司匹林（50-325mg/d）单药（I,A）做为初始用药：阿司匹林（25mg/d）+缓释双嘧达莫（200mg/d)（I,B）长期二级预防：氯吡格雷（75mg）（,B）指南目前未推荐西洛他唑的使用剂量，证实西洛他唑有效的CSPS2研究中使用的是100mg bid。1.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志.2010
20、;43(2):154-160.2.AHA/ASA.Stroke.2014;45:2160-2236.100.2015.003.028缺血性卒中患者服用更低剂量氯吡格雷（50mg/d），不降低出血事件发生风险14.0%8.6%1.7%0.2%16.5%9.5%1.5%0.2%0%5%10%15%20%25%出血不良事件严重不良事件严重出血事件颅内出血氯吡格雷50mg/d（N=558）氯吡格雷75mg/d（N=552）1.Cerebrovasc Dis 2012;34；229-39.P=0.2274P=0.5035P=0.6496P=NS118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发
21、作至少8天）患者，随机接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周。事件率COMPASS研究：氯吡格雷50mg/d vs 75mg/d服用1年 出血风险无差异100.2015.003.029专家共识：长期联合使用抗栓药物，应将药物剂量调整至最低有效剂量抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）1.中华内科杂志.2013:52(3):264-70 长期联合应用口服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林为75-100mg/d，氯吡格雷 75mg/d，华法林剂量将国际标准化比值（INR）目标定在2.0-2.5，
22、但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。100.2015.003.030国内外权威指南高级别推荐氯吡格雷为缺血性卒中二级预防的首选用药2010中国缺血性卒中二级预防指南1 二级预防应从急性期就开始实施；抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物(I,A);有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著(I,A).2014年美国AHA/ASA预防卒中及TIA指南2 对于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板药优于抗凝药，被推荐用于减少卒中及其他心血管事件复发风险（I,A)阿司匹林（50-325mg
23、/d）单药（I,A）或联合用药阿司匹林（25mg/d）+缓释缓释双嘧达莫（200mg/d)（I,B）可用于TIA或缺血性卒中做为预防卒中复发的初始用药（修订的推荐）氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林/缓释双嘧达莫是卒中二级预防合理的选择1.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志.2010;43(2):154-160.2.AHA/ASA.Stroke.2014;45:2160-2236.100.2015.003.031总结l选择抗血小板药物用于缺血性卒中二级预防需兼顾疗效和安全性，出血风险是抗血小板药物最主要的安全问题l氯吡格雷是缺血性卒中二级预防兼顾疗效和安全性的优选用药l指南推荐氯吡格雷(75mg/d)是缺血性卒中二级预防的首选用药100.2015.003.032
