1、缺血性卒中二级预防规范缺血性卒中二级预防规范我国卒中的严峻现状高发病率高复发率高致残率我国现存卒中患者700余万人，每年有150万-200万新发卒中病例11.中华神经科杂志.2010;43(2):154-1602.中国脑卒中防治.2011;1(1):4-63.卫生部脑卒中筛查与防治工程工作进展汇报会议资料.2011;3:2门诊的卒中患者中约40%为复发病例2存活者中约3/4丧失劳动能力3缺血性卒中二级预防规范缺血性卒中患者长期处于复发风险*中国132家医院11384例缺血性脑血管病患者的中国国家卒中登记(CNSR)数据显示，缺血性卒中患者1年累积复发率为16%，即每6个患者中就有1人复发。1.
2、Meng X,et al.Stroke.2011;42(12):3619-202.中国脑卒中防治.2011;1(1):4-61年内3-5年25%-33%的卒中患者将在3-5年内再次发作2 每6个缺血性卒中患者中就有1人卒中复发1缺血性卒中二级预防规范中国卒中二级预防的巨大差距呼唤规范中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较http:/www.worldbank.org/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases缺血性
3、卒中二级预防规范缺血性卒中二级预防规范卒中病因及发病机制缺血性卒中二级预防规范不同病因的卒中复发死亡风险Stroke 2001；32：2735-2740大动脉动脉粥样硬化心源性栓塞小血管闭塞 小血管闭塞 未确定病因 大动脉动脉粥样硬化心源性栓塞小血管闭塞 未确定病因 缺血性卒中二级预防规范缺血性卒中病因的判定缺血性卒中二级预防规范缺血性卒中二级预防规范卒中二级预防何时启动？急性期治疗一周二周 三周 四周二级预防“二级预防应该从急性期就开始实施”20102010卒中指南中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010.中华神经科杂志.2010;43(2):154-160.缺血性卒中二级预防
4、规范缺血性卒中二级预防规范和降压、降脂相比，抗血小板治疗可降低更多死亡或残疾风险1.Wei JW,et al.Stroke.2010;41:1877-1883中国脑卒中医疗质量评估（QUEST），来自中国37个城市62家医院的多中心、前瞻性注册研究，连续性纳入6354例卒中患者，其中缺血性卒中患者4782例，评估不同治疗方案对卒中后12个月死亡或残疾（mRS=3-5）的影响降压（与不用降压相比）降脂（与不用降脂相比）抗血小板治疗(与不用抗血小板相比)死亡或残疾风险降低（%）0-10-20-30-40-5014%19%46%缺血性卒中二级预防规范抗血小板治疗降压治疗他汀治疗缺血性卒中二级预防规范
5、血小板活化在动脉粥样硬化血栓导致缺血性卒中发生中有着重要作用 脂质斑纹在10-20岁时即可发现，20-40岁后脂质斑发展成纤维斑块，最后形成动脉粥样硬化斑块，这一时期可有心绞痛、TIA和间歇性跛行，但在血栓形成以前多无症状，斑块破裂后血小板活化、聚集形成血栓，致缺血性脑卒中、心梗或血管性猝死等。抗血小板治疗可预防血栓形成，防止血管性事件的发生。正常动脉脂质条纹动脉粥样硬化纤维斑块粥样硬化斑块血栓形成斑块破裂血小板活化临床神经病学杂志.2000;13(4):247-248缺血性卒中二级预防规范抗血小板药物能有效抑制血小板的粘附聚集，从而降低血栓的形成风险通过抑制环氧合酶减少TXA2的形成而减少血
6、小板活化和聚集双嘧达莫：通过增加血小板内cAMP 浓度酶抑制血小板活化和聚集通过选择性、不可逆地抑制ADP活化血小板Am J Med 1996;101:199-209缺血性卒中二级预防规范所以，各国指南一致推荐抗血小板治疗是卒中二级预防的重要组成部分ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会 *澳大利亚国家卒中基金会（NSF）一致推荐*1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-93 2.Stroke.2011;42:227-2763.Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and T
7、ransient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APSS Secondary Stroke Prevention 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010缺血性卒中二级预防规范抗血小板治疗药物的演变噻氯匹定阿司匹林 1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险 第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜 1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实缺血性卒中二级预防规范部分卒
8、中患者早期短期双抗获益缺血性卒中二级预防规范缺血性卒中二级预防规范优化药物治疗优化药物治疗+支架置入术R两组积极的药物治疗相同，包括：阿司匹林325mg/d 直至研究随访结束氯吡格雷75mg/d 使用90天Chimowitz MI,et al.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2011;20(4):357-368预期随访1-3年（平均2年）SAMMPRIS研究设计预计纳入764名患者，实际纳入451例颅内动脉重度狭窄（70%-99%）缺血性卒中二级预防规范SAMMPRIS结果平均随访32.4个月支架术中、术后早期卒中危险性高积极内科治
9、疗卒中风险低于预期主要终点累及发生率：排除手术本身的干扰后，两者之间累及主要终点发生率没有差异，强化内科治疗组一直优于PTAS组结论：经过长期随访发现，对于颅内动脉严重狭窄的高危患者来讲，强化药物治疗收益优于Wingspan支架植入平均随访12个月缺血性卒中二级预防规范部分卒中患者早期短期双抗获益缺血性卒中二级预防规范颅内外大动脉狭窄伴MES阳性新近个月内有卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES发病7天内的缺血性卒中；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性入选标准随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，
10、研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗给药方案-早期联合治疗获益更显著缺血性卒中二级预防规范Lancet Neurol 2010;9:48997缺血性卒中二级预防规范部分卒中患者早期短期双抗获益缺血性卒中二级预防规范Including 7th Stroke Meeting for Nurses,Physiotherapists,Speech and Occupational Therapists,Study/Research Assistants Abstract E-bookDesigned and produced by MarionR.Hennerici,2013 W e
11、bmaster of the European Stroke Conference European Stroke Conference 2013ARCH 研究：主动脉弓并发卒中临床风险研究：主动脉弓并发卒中临床风险缺血性卒中二级预防规范ARCH：研究设计缺血性卒中二级预防规范主要终点：联合血管性事件两组无差异缺血性卒中二级预防规范血管性死亡华法林有升高的趋势缺血性卒中二级预防规范 研究结论 双抗治疗与华法林治疗在预防联合血管性事件的疗效方面没有显著性差异 但是华法林组的血管性死亡率更高同时华法林组也需要严格监测INR 针对此类患者，考虑短期应用双抗治疗，可能会有更好的效果缺血性卒中二级预防规
12、范急性期个体化抗栓治疗早期、短期双联抗血小板治疗对于极高危患者有额外获益双联抗血小板治疗仅适用于部分人群，适用于：发病30d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%-90%）的缺血性卒中患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d（II级推荐，B级证据）。发病机制是动脉源性栓塞的患者，双抗治疗7d，卒中复发率明显低于单用阿司匹林。伴有症状性主动脉动脉粥样硬化斑块的缺血性卒中患者，双抗治疗90d对比华法林单独治疗对联合血管性事件的预防作用没有显著性差异，但双抗组血管死亡明显低于华法林组。缺血性卒中二级预防规范卒中长期二级预防有必要吗？又应该如何选择抗血小板药物呢？缺血性卒中二级预防规范缺血性
13、卒中患者长期面临高复发风险0-1年 1-2年 2-3年 3-4年 4-5年 美国回顾性观察队列研究，纳入2603例缺血性卒中出院患者，随访5年，评估卒中后5年期间的再住院率和再住院原因。因卒中复发再入院发生率Stroke.2007;38:1899-1904但能够坚持长期抗血小板治疗的缺血性卒中患者很有限Stroke 2010;41;967-974中国国内进行的前瞻性、多中心、注册研究。共入选4782例缺血性卒中患者。持续抗高血压、抗血小板和降脂治疗12个月。旨在评估我国目前缺血性卒中的二级预防政策。坚持抗血小板治疗百分比P0.001而心血管病患者停用氯吡格雷后，血小板功能在第7天就可回复到基线
14、水平共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷 75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。血小板活化百分比J Am Coll Cardiol.2014;63(3):233-239.临床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，卒中再发及心血管事件风险也显著增高Cerebrovasc Dis 2013;35:538543卒中再发率（氯吡格雷停药组停药7天）卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）卒中、心梗和心血管死亡发生率（氯吡格雷停药组停药3
15、0天）P0.001P=0.002P0.001事件发生率（单位：每10001000患者日）在PRoFESS事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为0.11/1000患者日；氯吡格雷停药后，停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍，停药30天卒中再发风险是坚持服药组的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5.3倍，且均具有统计学意义。N=7,864N=2,176一项随机、双盲、22 析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后脑卒中和心血管事件
16、的再发风险。注：在氯吡格雷停药组中，不包括因发生终点事件而停药的患者，49%因不良反应终止，34.2%因依从性差终止，其他原因占26.8%所以，需要长期坚持抗血小板治疗，才能显著降低卒中复发风险*坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响卒中复发再住院风险减少73%坚持抗血小板治疗 vs.未坚持治疗*P0.05荟萃分析结果：阿司匹林降低整
17、个事件风险为13%（95%CI：6-19%）；专家评论鉴于这样的结果，需要寻找更多更有效的药物治疗方式21.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:1971992.J Neurol Neurosurg Psychiatry1999;66:255缺血性卒中二级预防规范高剂量阿司匹林会显著增加出血风险P=0.009105%低剂量阿司匹林(100mg)高剂量阿司匹林(200mg)PCI-CURE研究：高剂量vs.低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105%大出血发生率一项随机、对照、双盲试验，共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治
18、疗的疗效和安全性。其中低剂量组1056例，高剂量组1064例。Eur Heart J 2009;30(8):900-7.缺血性卒中二级预防规范 胃肠道反应和哮喘等副作用限制了阿司匹林临床使用 高危消化道溃疡患者（包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病 史的患 者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者）哮喘或COPD患者 已经服用阿司匹林作为一级预防药物的患者（如糖尿病等高危患 者）对阿司匹林过敏或不耐受的人群EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群：Arch Arch Med Res.2011;42(6):443-50缺血性卒中二级预防规范所以，阿司匹林是缺血性卒中二级预防的经典用药但仍需要寻
19、找更有效安全的治疗药物缺血性卒中二级预防规范氯吡格雷是国内外权威指南一致推荐的缺血性卒中二级预防用药1.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.2.Stroke.2014;45:2160-2236.对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生（I级推荐，A级证据）。阿司匹林（50325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d）单药治疗均可以作为首选抗血小板药物（I级推荐，A级证据）。对于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板药优于抗凝药，被推荐用于减少卒中及其他心血管事件复发风险（I，A）。阿司匹林（50-325
20、mg/d）单药（I，A）或联合用药阿司匹林（25mg）+缓释双嘧达莫（I，B）可用于TIA或缺血性卒中作为预防卒中复发的初始用药（修订的推荐）。氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林/双嘧达莫是卒中二级预防合理的选择。缺血性卒中二级预防规范CAPRIE研究：平均随访1.9年，使用氯吡格雷75mg/d vs.阿司匹林显著降低缺血性卒中患者的心血管事件发生风险0%4%8%12%16%03691215182124273033368.7%相对危险降低P=0.043氯吡格雷75mg/d（n=9,599）阿司匹林325mg/d（n=9,586）随访月数终点事件累积发生率来自CAPRIE研究，采用前瞻性
21、、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。主要终点：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡Lancet.1996;348:1329-39缺血性卒中二级预防规范长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低复合心血管事件发生率39%以及死亡率44%复合心血管事件包括：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外周动脉粥样硬化血管病变、猝死雅典5年回顾性研究：纳入1,228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组的平均剂量为75mg/d
22、，平均治疗随访39个月，阿司匹林组的平均剂量104mg/d，平均治疗随访41个月，最长达5年1.Milionis HJ,et al.Arch Med Res.2011;42(6):443-450.长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低复合心血管事件1长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低死亡率1缺血性卒中二级预防规范氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血风险下降25%，胃部不适风险下降15%1.CAPRIE Steering Committee.Lancet.1996;348:1329-39.缺血性卒中二级预防规范荟萃分析显示氯吡格雷颅内出血风险低于阿司匹林双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫或噻氯
23、匹定中的一样纳入7项随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者39,574例1.Meng Lee,et al.Ann Intern Med.2013;159:463-470.缺血性卒中二级预防规范从以上研究可以看出，氯吡格雷在卒中长期二级预防中具有良好的疗效和安全性，是国内外权威指南一致推荐的缺血性卒中二级预防用药！缺血性卒中二级预防规范抗血小板治疗降压治疗他汀治疗缺血性卒中二级预防规范卒中10大可控危险因素：高血压危害最大卒中危险因素人群归因危险度（99%CI）OR高血压史34.6%(30.4%-39.1%)2.64吸烟18.9%(15.3%-23.1%)2.09腰臀比26.5%(18.8%-36.
24、0%)1.65饮食18.8%(11.2%-29.7%)1.35规律体力活动28.5%(14.5%-48.5%)0.69糖尿病5.0%(2.6%-9.5%)1.36饮酒3.8%(0.9%-14.4%)1.51心理应激4.6%(2.1%-9.6%)1.30心脏原因6.7%(4.8%-9.1%)2.38ApoB/ApoA124.9%(15.7%-37.1%)1.89INTERSTROKE研究：约90%的卒中风险归因于10种可控危险因素ODonnell MJ,et al.Lancet.2010;376(9735):112-23.缺血性卒中二级预防规范PROFESS研究证实：高血压导致卒中复发风险增高1
25、1.21.41.6校正后的卒中复发风险比1.101.232.081.29对照95%CI:0.95-1.2895%CI:1.07-1.4195%CI:1.83-2.3795%CI:1.07-1.56120mmHg (n1919)120-130mmHg (n3982)130-140mmHg (n6004)140-150mmHg (n4520)150mmHg (n3905)1.82.02.22.435个国家695个中心20330例患者 Ovbiagele B,et al.JAMA.2011;306:2137-44.缺血性卒中二级预防规范研究及结论 SCAST研究多中心、随机、安慰剂对照、双盲急性卒中
26、临床试验2,029例患者，85%CI，14%CH，其余TIA，平均年龄71岁症状发作30 h内收缩压 140 mm Hg，平均收缩压为171mmHg，平均舒张压为90mmHg；治疗第2天二组间达到统计学意义；治疗结束时：二组血压相差5/2 mmHg 结论：二组6个月后的心血管、临床和功能性预后几乎相同降压治疗可能增加2日内卒中进展的发生率 CATIS研究专门针对中国患者的多中心、单盲、终点随机双盲的大规模随机对照研究4071名患者，,中国26所医院，急性缺血性脑卒中48h未溶栓，收缩压升高抗高血压治疗组7天内降压目标140/90mm Hg，所有入组患者出院期间，都按照指南进行规范的降血压治疗P
27、ublished Online February 11,2011 DOI:10.1016/S0140-6736(11)60163-3JAMA.published online Nov 17,2013缺血性卒中二级预防规范AHA/ASA卒中二级预防指南推荐2011指南 缺血性卒中或TIA患者，为预防卒中复发和其他血管事件，推荐在发病24 h后进行降压治疗(,A)2014指南 未曾接受降压治疗的缺血性卒中或TIA患者，入院数天后，如果SBP140 mmHg，或DBP 90 mmHg，可以开始降压治疗（I类，B级）。而SBP140 mmHg，或DBP 90 mmHg患者的降压治疗，获益不确定（IIb
28、类，C级）有明确高血压病史、已接受过治疗的缺血性卒中或TIA患者，为预防卒中复发或预防其他血管事件发生，入院数天后可以恢复降压治疗（I类，A级）缺血性卒中二级预防规范降压治疗目标人群Stroke.2014;45:00-00.l 未曾接受降压治疗的缺血性卒中或TIA患者，入院数天后，如果SBP140 mmHg，或DBP 90 mmHg，可以开始降压治疗（I类，B级）。而SBP140 mmHg，或DBP 90 mmHg患者的降压治疗，获益不确定（IIb类，C级）l 有明确高血压病史、已接受过治疗的缺血性卒中或TIA患者，为预防卒中复发或预防其他血管事件发生，入院数天后可以恢复降压治疗（I类，A级）
29、2014 ASA/AHA卒中二级预防指南缺血性卒中二级预防规范降压治疗目标值Stroke.2014;45:00-00.l 降压目标一般应该达到140mmHg/90mmHg（IIa类，B级）l 对于既往有腔隙性脑梗死的患者，收缩压控制在21岁患者无心衰（NYHA II-IV级），不伴终末期肾病（透析）评估ASCVD风险检测LDL-c基线水平临床确诊ASCVD患者 原发性LDLC升高 190 mg/dL患者糖尿病无ASCVD，40-75岁间，LDLC 70-189 mg/dL间无ASCVD 或糖尿病，40-75岁之间，LDLC 70-189 mg/dL之间，10年ASCVD风险 7.5%高强度他汀
30、治疗评估ASCVD10年风险评估ASCVD10年风险高强度他汀治疗ASCVD 10年风险7.5%则应用中等强度他汀治疗ASCVD 10年风险 7.5%则应用高强度他汀治疗ASCVD 10年风险 7.5%则应用中等-高强度他汀治疗Keaney JF,et al.,New England Journal of Medicine,Nov.2013.DOI:10.1056/NEJMms1314569新英格兰医学杂志：2013胆固醇指南临床实用解读缺血性卒中二级预防规范 血脂管理何时启动他汀治疗？他汀治疗目标人群？LDL-C降低幅度和目标值？如何选择他汀类药物？缺血性卒中二级预防规范SPARCL-LDL
31、亚组-LDL-C降幅50%进一步降低卒中风险卒中 HR(95%CI)*P值全部卒中 LDL-C没有变化*(作为参考值)下降幅度 50%下降幅度 50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)0.220.002缺血性卒中 LDL-C没变化*(作为参考值)降低幅度 50%降低幅度 50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)0.340.002*自基线变化百分比*对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅 50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组
32、的受试者Stroke,in press 2007缺血性卒中二级预防规范LDL-C降至70mg/dl vs 100mg/dl 卒中事件数危险比率HR(95CI)P值2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NAStroke 2007;38:3198-3204不同LDL-C水平的卒中风险比率缺血性卒中二级预防规范2013 ACC/AHA 胆固醇治疗指南不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度
33、大小为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.缺血性卒中二级预防规范 血脂管理何时启动他汀治疗？他汀治疗目标人群？LDL-C目标值和降脂幅度？如何选择他汀类药物？缺血性卒中二级预防规范2013 ACC/AHA 胆固醇治疗指南对他汀治疗强度的推荐高强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗LDL-C降幅50%日剂量LDL-C降低30-50%/日剂量LDL-C降幅30%日剂量阿托伐他汀
34、40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他汀（5）10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀 XL 80mg氟伐他汀 40mg bid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准Stone NJ,et al.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.缺血性卒中二级预防规范基于病因和发病机制的干预病因和发病机制抗栓治疗他汀降压其他大动脉粥样硬化血栓形成性载血动脉斑块堵塞穿支氯吡格雷阿司匹林立即启动不考虑LDL水平强化他汀降压达标谢 谢！缺血性卒中二级预防规范
