1、利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓静脉血栓栓塞塞事件的疗效与安全性研究事件的疗效与安全性研究 -中国人群亚组分析中国人群亚组分析杨庆铭代表RECORD2&RECORD3 中国研究协作小组（王岩、吕厚山、张洪、曾炳芳、杨庆铭、张明、王英振、何伟、徐卫东、王坤正、陈统一）&3骨科大手术骨科大手术DVTDVT预防预防低分子量肝素（LMWH)具有良好药代学和药效学性能 对骨生理、骨修复有轻度负面影响 骨质疏松、成骨细胞抑制、出血倾向、依从性差维生素维生素K K拮抗剂（华法林）拮抗剂（华法林）口服抗凝药物口服抗凝药物(如华法林如华法林)的主要局限性的主要局限性
2、 需要频繁监测(需花费)需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量 众多药物和食物之间的相互作用 治疗剂量(INR相关)出现的显著出血并发症 不适宜作为术后血栓预防首选药物Ansell et al.,Chest 2019;Hirsh et al.,Chest 2019新型口服抗凝制剂新型口服抗凝制剂Xa因子抑制剂因子抑制剂Xa因子因子磷脂FVaFXaCa2+内源性通路内源性通路外源性通路外源性通路凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白直接直接Xa抑制剂抑制剂凝血酶原酶复合物凝血酶原酶复合物开始阶段开始阶段放大放大/瀑布阶段瀑布阶段血小板聚集血小板聚集血凝块血凝块FXa利伐
3、沙班利伐沙班:第一个第一个直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂 基于剂量范围宽泛(每日总剂量:560 mg)的II期临床研究评估(N=2,857)，选择10 mg od作为利伐沙班RECORD研究项目的研究用药方案 口服、每天1次、一次一片 具有可预期的药代和药效学 生物利用度高 起效迅速 固定剂量 无需监测实验室凝血参数Kubitza et al.,2019;Turpie et al.,2019;Eriksson et al.,2019;2019;2019 6利伐沙班利伐沙班 10 mg od双侧双侧静脉造影术静脉造影术RECORD2:研究设计研究设计入选标准入选标准拟行择期全髋关节置换术的18
4、岁患者Day 65+5随机随机手手术术随随访访 术前一晚术前一晚术后68hrs术后68hrsDay 1双盲双盲主要排除标准主要排除标准活动性出血或出血高风险明显肝脏疾病不能停止抗凝治疗使用HIV-蛋白酶抑制剂Day 364依诺肝素依诺肝素40 mg od1014 天天口服口服 安慰剂安慰剂Kakkar et al.,Lancet 2019;372:31397疗效终点疗效终点主要主要 所有所有VTE:所有所有DVT、非致死性非致死性PE和和全因死亡全因死亡（研究至第（研究至第30 42天之内天之内）次要次要 重大VTE:近端DVT,非致死性PE和VTE相关死亡 DVT:所有近端和远端 症状性VT
5、E所有终点由相关委员会进行独立地、盲态地评判Kakkar et al.,Lancet 2019;372:31398安全性终点安全性终点主要主要 大大出血出血事件：从用第一剂双盲研究药物开始至最后一剂药物后事件：从用第一剂双盲研究药物开始至最后一剂药物后2天天 (治疗中治疗中)致命性出血、致命性出血、重要脏器重要脏器出血或需再次手术出血或需再次手术 血红蛋白血红蛋白下降下降2 g/dL或需输血或需输血2单位的单位的手术以外部位出血手术以外部位出血 其他其他 所有治疗期间所有治疗期间出血出血事件事件*非大出血非大出血事件事件*出血性伤口合并症出血性伤口合并症*#心血管不良事件心血管不良事件 肝酶水
6、平肝酶水平异常异常所有终点由相关委员会进行独立地、盲态地评价;*直至最后一剂研究药物后两天;#伤口血肿综合症和报告的手术部位出血 Kakkar et al,Lancet 2019;372:3139RECORD2:全球全球123中心中心（n=2509）丹麦丹麦 6.9%澳大利亚澳大利亚,新西兰新西兰,南非南非6.4%比利时比利时,葡萄牙葡萄牙8.8%爱沙尼亚爱沙尼亚,拉脱维亚拉脱维亚 5.4%中国中国13.0%加拿大加拿大5.1%印度印度,印尼印尼,韩国韩国 6.9%哥伦比亚哥伦比亚,8.3%立陶宛立陶宛8.1%挪威挪威4.5%秘鲁秘鲁5.5%瑞典瑞典9.3%美国美国3.1%英国英国8.7%Ka
7、kkar et al.,Lancet 2019;372:313911家中心，家中心，n=325 主要疗效终点主要疗效终点 所有所有VTE(总体总体)所有所有VTE(中国中国)发生率发生率(%)(%)发生率发生率(%)(%)RRR=79%ARD=7.3%(9.4,5.2)p0.001RRR=94%ARD=12.3%(18.1,6.3)p0.0019.3%2.0%13.1%0.8%短期疗程短期疗程依诺肝素依诺肝素+安慰剂安慰剂81/869 延长疗程延长疗程 利伐沙班利伐沙班 17/864 短期疗程短期疗程依诺肝素依诺肝素+安慰剂安慰剂16/122 延长疗程延长疗程 利伐沙班利伐沙班 1/121AR
8、D(95%可信区间);mITT 人群,n=1,733Kakkar et al.,Lancet 2019;372:3139Bayer Medical Research Report-00323 v1-4,2019ARD(95%可信区间);mITT 人群,n=243次要疗效终点次要疗效终点重大重大VTE(总体总体)0246810 短期疗程短期疗程依诺肝素依诺肝素+安慰剂安慰剂 49/9625.1%延长疗程延长疗程 利伐沙班利伐沙班 6/9610.6%RRR=88%ARD=4.5%(6.0,3.0)p 0.001发生率发生率(%)(%)mITT 人群,总体n=1,923,中国 n=266 02468
9、10 短期疗程短期疗程依诺肝素依诺肝素+安慰剂安慰剂 10/1327.6%延长疗程延长疗程 利伐沙班利伐沙班 1/1340.8%发生率发生率(%)(%)重大重大VTE(中国中国)Kakkar et al.,Lancet 2019;372:3139;Bayer Medical Research Report-00323 v1-4,2019RRR=89%ARD=7.2%(12.0,2.3)p=0.004安全性终点安全性终点治疗中出血事件;*大出血事件可能不只属于一个亚类;#手术以外部位出血;伤口出血综合症和手术部位出血;安全性人群,总体n=2,457,中国 n=316n(n(%)总体总体 中国中国
10、 (n=1,229)(n=156)总体总体 中国中国(n=1,228)(n=160)大大出血出血事件事件*1(0.1%)0 1(0.1%)0 致命性 0 0 0 0 非大出血非大出血事件事件*67(5.5%)0 80(6.5%)7(4.4%)临床相关的非大出血事件 33(2.7%)0 40(3.3%)3(1.9%)牙龈出血 1(0.1%)0 1(0.1%)1(0.6%)肉眼血尿 4(0.3%)0 6(0.5%)1(0.6%)出血性伤口并发症 21(1.7%)0 20(1.6%)1(0.6%)Kakkar et al.,Lancet 2019;372:3139;Bayer Medical Res
11、earch Report-00234 and-00323,2019p=0.076短期疗程短期疗程依诺肝素依诺肝素+安慰剂安慰剂延长疗程延长疗程利伐沙班利伐沙班RECORD2:结论结论 在择期行全髋关节置换术的患者中，将延长疗程的预防方案(利伐沙班10mg od，应用31-39天)与短期疗程的预防方案(依诺肝素40mg od，应用1014天)进行了比较，结果显示:应用利伐沙班延长疗程的血栓预防方案较短期疗程的依诺肝素对静脉血栓栓塞事件的预防更有效,在中国亚组人群中结果亦是如此。(利伐沙班达到了预设的主要和次要疗效终点)安全性好，两组结果相当。严重出血并发症的危险没有增加 中国亚组人群的疗效和安全
12、性结果与总体研究人群结果完全一致。Kakkar et al.,Lancet 2019;372:3139;Bayer Medical Research Report-00323,2019依诺肝素依诺肝素 40 mg od利伐沙班利伐沙班 10 mg od双侧双侧静脉造影术静脉造影术RECORD3:研究设计研究设计入选标准入选标准拟行择期全膝关节置换术的18岁患者Day 42+5随机随机手手术术随随访访 术前一晚术前一晚术后术后68hrs术后术后68hrsDay 1Day 132双盲双盲最后一剂最后一剂,静脉造影术静脉造影术前前1 1天天主要排除标准主要排除标准活动性出血或出血高危状态明显的肝脏疾
13、病不能停止抗凝治疗使用HIV-蛋白酶抑制剂Lassen et al.,N Engl J Med 2019;358:27762785 RECORD3:全球全球147中心中心 (n=2531)南非南非 5.6%西班牙西班牙 9.6%瑞典瑞典 4.1%奥地利奥地利 3.5%比利时比利时 5.3%加拿大加拿大 5.0%中国中国 6.4%,6家中心家中心 n=161哥伦比亚哥伦比亚 3.9%丹麦丹麦 5.5%法国法国 6.0%德国德国 7.5%以色列以色列 5.5%意大利意大利 7.1%墨西哥墨西哥1.3%荷兰荷兰 5.5%挪威挪威 1.5%葡萄牙葡萄牙 1.9%波兰波兰 7.9%Lassen et a
14、l.,N Engl J Med 2019;358:27762785 捷克捷克 7.0%7.0%主要疗效终点主要疗效终点发生率发生率(%)(%)依诺肝素40 mg od 166/878利伐沙班10 mg od 79/824所有所有VTE(总体总体)发生率发生率(%)(%)依诺肝素依诺肝素40 mg od 16/66利伐沙班利伐沙班10 mg od 8/63所有所有VTE(中国中国)*以各组事件发生率为基础得出的相对风险下降;#绝对权重危险差值(95%可信区间);mITT 人群,总体n=1,702,中国 n=129Lassen et al.,N Engl J Med 2019;358:277627
15、85;Bayer Medical Research Report-00322,2019 24.2%12.7%18.9%9.6%RRR*=49%ARD#=9.2%(12.4,5.9)p 0.001RRR*=48%ARD#=8.6%(21.0,3.82)p=0.175次要疗效终点次要疗效终点mITT 人群,总体 n=1,833,中国 n=129 重大重大VTE(总体总体)501234依诺肝素依诺肝素40 mg od24/9252.6%利伐沙班利伐沙班10 mg od9/9081.0%RRR=62%ARD=1.6%(2.8,0.4)p=0.010发生率发生率(%)(%)重大重大VTE(中国中国)01
16、2345依诺肝素依诺肝素40 mg od0/660.0%利伐沙班利伐沙班10 mg od0/630.0%发生率发生率(%)(%)Lassen et al.,N Engl J Med 2019;358:27762785;Bayer Medical Research Report-00322,2019 安全性安全性:出血事件组成出血事件组成n(%)依诺肝素依诺肝素 40 mg od 总体总体 中国中国 (n=1,239)(n=78)利伐沙班利伐沙班 10 mg od 总体总体 中国中国 (n=1,220)(n=75)所有出血所有出血 60(4.8%)4(5.1%)60(4.9%)2(2.7%)大出
17、血事件大出血事件 *6(0.5%)0 7(0.6%)0 致命性 0 0 非大出血非大出血事件事件 54(4.4%)4(5.1%)53(4.3%)2(2.7%)临床相关的非大出血事件 28(2.3%)2(2.6%)33(2.7%)1(1.3%)P=1.000 出血性伤口合并症 24(1.9%)1(1.3%)25(2.0%)0 肉眼血尿 1(0.1%)1(1.3%)2(0.2%)0 咯血 00 3(0.2%)1(1.3%)治疗中出血;*大出血事件可能不只属于一个亚类;伤口血肿综合症和手术部位出血;安全性人群,总体n=2,459,中国 n=153Lassen et al.,N Engl J Med
18、2019;358:27762785;Bayer Medical Research Report-00218 and-00322,2019 RECORD3:结论结论 结果发现，在行全膝关节置换术的结果发现，在行全膝关节置换术的患者患者中，每天中，每天1次、固定剂次、固定剂量、口服的直接量、口服的直接 Xa 因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班(10 mg od，应用，应用1014天）对静脉血栓栓塞事件的预防作用优于天）对静脉血栓栓塞事件的预防作用优于依诺肝素依诺肝素(40 mg od，应用，应用1014天天)，两组出血发生率低且相当。，两组出血发生率低且相当。中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体
19、研究人群结果相一中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群结果相一致。致。Lassen et al.,N Engl J Med 2019;358:27762785;Bayer Medical Research Report-00322,2019 总总 结结 无论在无论在RECORD2，还是在，还是在RECORD3中，中国亚组人群的中，中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群一致。这些临床研究结果疗效和安全性结果与总体研究人群一致。这些临床研究结果支持在行择期全膝关节置换术的中国亚组人群中应用短期疗支持在行择期全膝关节置换术的中国亚组人群中应用短期疗程（程（10-14天）利伐沙班（天）利伐
20、沙班（10 mg，一天一次口服），也支持，一天一次口服），也支持在择期行全髋关节置换术的中国亚组人群应用延长疗程（在择期行全髋关节置换术的中国亚组人群应用延长疗程（5周）周）相同剂量的利伐沙班预防术后静脉血栓栓塞事件的发生。相同剂量的利伐沙班预防术后静脉血栓栓塞事件的发生。致谢：感谢参加该研究的患者及其家人和致谢：感谢参加该研究的患者及其家人和护士们护士们RECORD2&3 中国研究协作中心及主要研究者：中国研究协作中心及主要研究者：中国人民解放军总医院中国人民解放军总医院 王岩教授王岩教授 北京大学人民医院北京大学人民医院 吕厚山教授吕厚山教授 北京积水潭医院北京积水潭医院 张洪教授张洪教授 上海市第六人民医院上海市第六人民医院 曾炳芳教授曾炳芳教授 上海市瑞金医院上海市瑞金医院 杨庆铭教授杨庆铭教授 上海市复旦大学附属中山医院上海市复旦大学附属中山医院 陈统一教授陈统一教授 济南千佛山医院济南千佛山医院 张明教授张明教授 青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院 王英振教授王英振教授 广州中医药大学附属第一医院广州中医药大学附属第一医院 何伟教授何伟教授 上海第二军医大学长海医院上海第二军医大学长海医院 徐卫东教授徐卫东教授 西安交大附属第二医院西安交大附属第二医院 王坤正教授王坤正教授
