1、.180019711983&19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的发表:Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990sFerrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4VEGF1.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Bi
2、ophys Res Commun 1989;.Folkman J.N Engl J Med.1971 Nov 18;285(21):1182-6.1971 年，Folkman提出肿瘤生长有赖于新生血管形成，相关因子刺激血管生成的信号传导，导致内皮细胞快速生长。肿瘤细胞和内皮细胞之间具有双向促进的关系。.血管生成淋巴管生成Grothey A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.VEGF-A、VEGFR-1在胃癌表达明显增高469.31026.4346.9475.4020040060080010001200VEGF-AVEGFR-1胃癌患者正
3、常人群P=0.02P=0.02P0.0001P0.0001血浓度(pg/mL)Al-Moundhri MS,et al.World J Gastroenterol.2008 Jun 28;14(24):3879-83.一项metameta分析，纳入4444项已发表的研究，包括47944794例术后患者。研究VEGFVEGF亚型对总生存率（OSOS）的预测，包括组织VEGFVEGF、血VEGFVEGF，组织VEGF-CVEGF-C、组织VEGF-DVEGF-D。Liu L,et al.Asian Pac J Cancer Prev.2012;13(7):3089-97.Liu L,et al.A
4、sian Pac J Cancer Prev.2012;13(7):3089-97.分析人群HR（95%CI）Z值（P值）总体人群2.13（1.71-2.65）6.82（P0.00001）非亚裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亚裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P0.00001)Liu L,et al.Asian Pac J Cancer Prev.2012;13(7):3089-97.VEGFVEGF高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者升高1 1倍多.VEGF高表达的胃癌患者，疾病进展风险较低表达者升高1倍多Liu L,et al.Asian Pac J
5、 Cancer Prev.2012;13(7):3089-97.Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.阻断新生血管的生成，饿死肿瘤诱导异常血管的退化介导免疫系统，攻击肿瘤克服胃癌对铂类的耐药.对照组SU11248SU11248作用后，血管内皮细胞迁移能力明显下降（n=12,P0.0001)TKI抑制VEGF依赖的血管内皮细胞活性诱导现存肿瘤血管退化抑制肿瘤新生血管生成肿瘤血管渗出减少抑制肿瘤细胞增殖，导致肿瘤坏死，侵袭能力下降Katherine L,et al.Angiogenesis,2004.Katherine L,et al.Angi
6、ogenesis,2004对照组SU11248平均毛细血管管腔计数lHUVEC细胞种植至24孔板，7h后即有毛细血管样结构形成lSU11248作用后，减弱HUVEC细胞功能，破坏毛细血管样结构l内皮细胞形态发生凋亡样改变，出现核浓缩 血管内皮细胞具有形成毛细血管样结构的功能，是肿瘤血管新生必需的前提结构lSU11248组毛细血管样结构比例明显减少（P0.0001).LLC细胞种植前SU11248作用24h后LLC细胞种植前LLC细胞种植后216hLLC细胞种植后144hLLC细胞种植后24hSU11248作用144h后SU11248作用216h后种植肿瘤细胞后，分泌VEGF，血管新生启动24h
7、后，现存微血管渗出增多144h后，出现新生血管芽生，血管系统开始重构216h后，肿瘤新生血管生成，新的血管系统形成种植肿瘤细胞后，分泌VEGF，此时加入SU11248SU11248处理24h后，未见肿瘤血管结构形成144h后，现存的血管开始扩张，血管塌陷216h后，现存血管完全破坏，并被周围组织吸收，最终抑制肿瘤生长Katherine L,et al.Angiogenesis,2004.对照组SU11248SU11248SU11248*P0.05;*P0.01与对照组相比，20mg/kg SU11248：l降低VEGFR依赖的微血管密度l促进肿瘤现存微血管退化Dan Huang,et al.C
8、CR,2010.胃癌患者中，VEGF表达与树突状细胞的分泌密切相关 （VEGF高表达者，树突状细胞分泌较少）树突状细胞可介导免疫系统攻击肿瘤，分泌少的胃癌患者预后较差（p10000580-FLT-3-58-与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2具有更强的选择性。.Phase IPhase IIPhase IIIPre-clinical完成临床前药理毒理IND资料2006.2获得I期临床批件2007.4I期临床研究完成2009.5获得II/III期临床批件2007.5I期临床研究启动2011.12013.5III期（胃癌）研究启动CDE预审2010.10II期（胃癌）研究完成
9、2008.82009.6II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束2013.9.适应症靶点VEGFR2 IC50(nM)中国上市阿帕替尼 晚期胃癌VEGFR122 索拉非尼晚期肾癌、晚期肝癌VEGFR 123、KRAS、RET、FLT390舒尼替尼晚期肾癌、GIST、PNETVEGFR123、RET、CSF1R、c-KIT9pazopanib晚期肾癌VEGFR123、c-KIT、PDGFR30Regorafenib晚期肾癌、GISTVEGFR123、TIE23Axitinib晚期肾癌VEGFR123、PDGFR、KIT0.1Vandetanib晚期甲状腺髓样癌VEGFR23、RET、EGFR40精准强效创新.
