1、胃癌免疫组化标记物介绍胃癌免疫组化标记物介绍胃癌免疫组化标记物介绍1肿瘤生物标志物能解答的问题肿瘤生物标志物能解答的问题Is it likely to develop this cancer？What type of cancer is it？Is this the optimal drug for my cancer？Whats the optimal dose for my body？Will the cancer return？PrognosticDiagnosticPredictivePharmacodynamicsRecurrence胃癌免疫组化标记物介绍2乳腺癌个体化治疗中的常见生
2、物标志物检测乳腺癌个体化治疗中的常见生物标志物检测1.N Engl J Med.2004 Dec 30;351(27):2817-26;2.Nat Med.2011 Mar;17(3):304-12;DNADNARNARNAProteiProtein nHER2 ISHHER2 ISHBRCA1/BRCAR2 MutationsBRCA1/BRCAR2 Mutations21-gene Signature(Oncotype 21-gene Signature(Oncotype Dx)Dx)1 1ERERPgRPgRHER2HER2Ki-67Ki-67A hypothetical A hypot
3、hetical situation is situation is presented in which presented in which cancer therapy is cancer therapy is adapted to counter adapted to counter the emergence of drug the emergence of drug resistance.resistance.2 2胃癌免疫组化标记物介绍3WHO(2010)WHO(2010)消化系统肿瘤组织学分类消化系统肿瘤组织学分类 三、胃肿瘤三、胃肿瘤 上皮性肿瘤上皮性肿瘤 癌癌 腺癌腺癌 81
4、40/3 8140/3 乳头状腺癌乳头状腺癌 8260/3 8260/3 管状腺癌管状腺癌 8211/3 8211/3 黏液腺癌黏液腺癌 8480/3 8480/3 低粘附性癌低粘附性癌(包括印戒细胞癌和其他亚型包括印戒细胞癌和其他亚型)8490/3)8490/3 混合性腺癌混合性腺癌 8255/3 8255/3 腺鳞癌腺鳞癌 8560/3 8560/3 伴有淋巴间质的癌伴有淋巴间质的癌(髓样癌髓样癌)8512/3)8512/3 肝样腺癌肝样腺癌 8576/3 8576/3 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 8070/3 8070/3 未分化癌未分化癌 8020/3 8020/3胃癌免疫组化标记物介绍4
5、神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤 神经内分泌瘤神经内分泌瘤(NET)(NET)NET G1(NET G1(类癌类癌)8240/3)8240/3NET G2 8249/3NET G2 8249/3 神经内分泌癌神经内分泌癌(NEC)(NEC)8246/3 8246/3 大细胞大细胞NEC 8013/3NEC 8013/3 小细胞小细胞NEC 8041/3NEC 8041/3 混合性腺神经内分泌癌混合性腺神经内分泌癌 8244/3 8244/3EC EC 细胞，细胞，5-5-羟色胺生成性神经内分泌瘤羟色胺生成性神经内分泌瘤 8241 8241/3/3 胃泌素生成性神经内分泌瘤胃泌素生成性神经内分泌瘤(
6、胃泌素瘤胃泌素瘤)8153/3)8153/3胃癌免疫组化标记物介绍5分类目录中恶性上皮性肿瘤分类目录中恶性上皮性肿瘤(癌癌)项下有如下变动项下有如下变动：分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质：分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质(髓样癌髓样癌)、肝样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌、肝样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌6 6 大亚型大亚型。腺癌不再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小腺癌不再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中提及节中提及Lauren Lauren 分型，而把乳头状腺癌、管状腺分型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌癌、黏液腺癌、低黏附性癌(包括印戒细胞癌和其包括印戒细胞癌和其
7、它类型它类型)和混合性腺癌列为腺癌下的和混合性腺癌列为腺癌下的5 5个变型个变型。胃癌免疫组化标记物介绍620002000年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为低黏附性癌低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇状分布的低，即指呈孤立分布或小簇状分布的低分化癌，包括分化癌，包括原来的印戒细胞癌、类似于组织细原来的印戒细胞癌、类似于组织细胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及具有不规则奇异性核的癌具有不规则奇异性核的癌，上述几种成分可相互，上述几种成分可相互混合，也可几乎不出现印戒样细胞，同时又新增混合，也可几乎不出现印戒
8、样细胞，同时又新增了了绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎性癌以及嗜酸细胞腺癌性癌以及嗜酸细胞腺癌等一些罕见的组织学类型等一些罕见的组织学类型胃癌免疫组化标记物介绍7胃神经内分泌肿瘤胃神经内分泌肿瘤在新分类中此肿瘤被在新分类中此肿瘤被单独列出单独列出，分为，分为5 5 个类型，个类型，其中神经内分泌肿瘤其中神经内分泌肿瘤(NET)(NET)又分为又分为1 1 级级(NET(NET G1 G1 即类癌即类癌)和和2 2 级级(NET G2)(NET G2)，神经内分泌癌
9、，神经内分泌癌(NEC)NEC)又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌、混合性腺癌内分泌癌、混合性腺癌神经内分泌癌和产生特神经内分泌癌和产生特异激素的神经内分泌肿瘤异激素的神经内分泌肿瘤(EC(EC 细胞生成细胞生成5-HT5-HT的的神经内分泌肿瘤，生成胃泌素的神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤，生成胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤（胃泌素瘤)胃癌免疫组化标记物介绍8内容内容胃癌诊断相关标记物胃癌诊断相关标记物靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物胃癌预后及精细化病理报告相关标记物胃癌预后及精细化病理报告相关标记物胃癌免疫组化标记
10、物介绍9一一.胃癌诊断相关标记物胃癌诊断相关标记物10胃癌免疫组化标记物介绍101 1、少见类型胃癌鉴别诊断、少见类型胃癌鉴别诊断及其相关标记物及其相关标记物胃癌免疫组化标记物介绍11胃癌免疫组化标记物介绍12胃癌免疫组化标记物介绍13胃癌免疫组化标记物介绍14上皮细胞上皮细胞EBER+EBER+胃癌免疫组化标记物介绍15胃癌免疫组化标记物介绍161.1 1.1 胃癌伴淋巴样间质胃癌伴淋巴样间质 gastric carcinomas with lymphoid stromagastric carcinomas with lymphoid stroma，GCLsGCLs 比例：比例：8%8%。别
11、名：淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。别名：淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。80%80%与与EBVEBV感染有关，男性患者感染有关，男性患者*、近端胃或残胃多见。其余与、近端胃或残胃多见。其余与MSIMSI有关（远端胃癌、老年患者多见）。有关（远端胃癌、老年患者多见）。肿瘤细胞示肿瘤细胞示推挤性边缘推挤性边缘，多呈，多呈不规则片状分布不规则片状分布，合胞体状和多角形合胞体状和多角形细胞伴大量淋巴细胞浸润细胞伴大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨样巨细胞。样巨细胞。淋巴细胞以淋巴细胞以CD8+CD8+的的T T细胞为主，进展期可出现较多细胞为主，进展期可出现较多
12、B B淋巴细胞和浆细淋巴细胞和浆细胞胞*。该亚型胃癌预后比普通腺癌较好该亚型胃癌预后比普通腺癌较好*，复发率低，淋巴结转移率低，复发率低，淋巴结转移率低，5 5年存活率年存活率77%77%。*J Surg Oncol.2013 Apr;107(5):523-8.*Pathol Int.2010 Aug;60(8):551-8.胃癌免疫组化标记物介绍17建议鉴别诊断标记物：建议鉴别诊断标记物：EBEREBERCKpanCKpan，CEACEA，EMAEMA，CD3,CD4,CD3,CD4,CD8,CD8,CD20CD2018胃癌免疫组化标记物介绍18胃癌免疫组化标记物介绍19胃癌免疫组化标记物介
13、绍20IHC:Heppar-1IHC:Heppar-1胃癌免疫组化标记物介绍21IHCIHC：AFPAFP胃癌免疫组化标记物介绍22IHCIHC：CK19CK19，CDX-2CDX-2，GPC3GPC3，GSGS胃癌免疫组化标记物介绍23胃癌免疫组化标记物介绍241.2 1.2 肝样腺癌肝样腺癌 hepatoid adenocarcinoma(HAC)hepatoid adenocarcinoma(HAC)比例：比例：1.3%-15%1.3%-15%，中国，中国6.63%6.63%（317/4779317/4779）*。形态学：形态学：肿瘤由两种成分肿瘤由两种成分（肝样分化区普通腺癌区）（肝样
14、分化区普通腺癌区）组成，之间可见移行，肝样组成，之间可见移行，肝样分化区分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，居中，核大而不规则，居中，核仁明显核仁明显，间质富于血窦间质富于血窦，类似，类似HCCHCC肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或PAS/PAS-DPAS/PAS-D染色阳性染色阳性嗜伊红玻璃样小球嗜伊红玻璃样小球目前多数观点认为，并非所有目前多数观点认为，并非所有HACHAC中的中的AFPAFP均为阳性，诊断均为阳性，诊断HACHAC必须见到必须见到类似类似HCCHCC组织学特征的肝样分化区。对于那些组织
15、学特征的肝样分化区。对于那些AFPAFP阳性、组织学无肝样阳性、组织学无肝样分化区的胃癌归为产生分化区的胃癌归为产生AFPAFP的胃癌的胃癌 主要与主要与HCCHCC鉴别。鉴别。World J Surg Oncol.2013 Oct 1;11:246.胃癌免疫组化标记物介绍25建议鉴别诊断免疫标记物建议鉴别诊断免疫标记物肝细胞癌肝细胞癌肝样腺癌肝样腺癌Heppar-1+/-+/-AFP+CK19-+CK20-+/-CDX-2-+/-GPC3+GS+AFP-胃癌胃癌-+/-/+/-胃癌免疫组化标记物介绍26胃癌免疫组化标记物介绍27IHC:CK5/6IHC:CK5/6胃癌免疫组化标记物介绍28I
16、HC:P63IHC:P63胃癌免疫组化标记物介绍29胃癌免疫组化标记物介绍301.3 1.3 腺鳞癌腺鳞癌Adenosquamous carcinomaAdenosquamous carcinoma占所有胃癌的比例：占所有胃癌的比例：0.5%0.5%。每种成分要求比例每种成分要求比例25%25%；该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后有关。有关。建议免疫标记物：建议免疫标记物：CK5/6CK5/6（或加做（或加做34E12 34E12、P63P63、P40P40）和）和CK8/18CK8/18，CK7CK7等。等。胃癌免疫组化标记物介绍31
17、胃癌免疫组化标记物介绍32IHC:SynIHC:Syn胃癌免疫组化标记物介绍33胃癌免疫组化标记物介绍34IHCIHC：CgACgA胃癌免疫组化标记物介绍35IHCIHC：CD56CD56胃癌免疫组化标记物介绍36IHC:Ki-67IHC:Ki-67胃癌免疫组化标记物介绍37胃癌免疫组化标记物介绍381.5 1.5 神经内分泌癌（大或小细胞）神经内分泌癌（大或小细胞）LARGE/SMALL CELL CARCINOMALARGE/SMALL CELL CARCINOMA 少见。少见。诊断时常为进展期，预后非常差，常在诊断时常为进展期，预后非常差，常在1 1年内死亡。年内死亡。形态学非常类似肺大
18、或小细胞神经内分泌癌。形态学非常类似肺大或小细胞神经内分泌癌。建议免疫标记物：建议免疫标记物：SynSyn，CgACgA，CD56CD56，Ki-67Ki-67，TTF-1TTF-1，CkpanCkpan，LCALCA。胃癌免疫组化标记物介绍391.61.6癌肉瘤癌肉瘤 carcinosarcomacarcinosarcoma 少见，预后差。少见，预后差。多表现为大息肉样肿物。多表现为大息肉样肿物。比例不一的比例不一的腺癌样和肉瘤样成份腺癌样和肉瘤样成份，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时
19、也可见腺鳞癌和神经内分泌肿瘤成份。内分泌肿瘤成份。建议免疫标记物：建议免疫标记物：CkpanCkpan（上皮），（上皮），CK8/18CK8/18（上皮），（上皮），CDX-2CDX-2（上皮），（上皮），VimentinVimentin（间叶（间叶+），），S100S100（软骨样分化），（软骨样分化），DesDes（肌源性分化），肌源性分化），SMASMA（平滑肌分化），（平滑肌分化），MyogeninMyogenin和和MyoD1MyoD1（横（横纹肌分化）等。纹肌分化）等。胃癌免疫组化标记物介绍402 2 转移癌转移癌 不常见，病变多表现为大溃疡（不常见，病变多表现为大溃疡（39%39
20、%，类似原发癌）、黏膜下肿块，类似原发癌）、黏膜下肿块（51%51%）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和胃体）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和胃体。最常见起始部位最常见起始部位 肺（肺（CK7+,CK20-,TTF-1+/-,NapsinA+/-CK7+,CK20-,TTF-1+/-,NapsinA+/-）乳腺（乳腺（GCDFP-15+GCDFP-15+、Mammaglobin Mammaglobin+Mammaglobin Mammaglobin+，ER+,ER+,PR+,CK7+,DAS-1+,CDX2-,MUC2-,MUC5AC-,MUC6-PR+,CK7+,D
21、AS-1+,CDX2-,MUC2-,MUC5AC-,MUC6-）转移性黑色素瘤（转移性黑色素瘤（CK-,S-100+,HMB45+,MelanA+CK-,S-100+,HMB45+,MelanA+）胃癌免疫组化标记物介绍41二二.胃癌治疗相关免疫标记物胃癌治疗相关免疫标记物421.1.靶向治疗相关：靶向治疗相关：HER2HER2，c-met,EGFR(HER1)c-met,EGFR(HER1)2.2.化疗疗效相关化疗疗效相关：胃癌免疫组化标记物介绍421.1 HER21.1 HER2与胃癌与胃癌 HER2HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于EGFREGF
22、R家族家族 尚未发现与尚未发现与HER2HER2直接结合的配体，直接结合的配体，HER2HER2通过与其他通过与其他EGRFEGRF受受体结合成异二聚体发挥作用体结合成异二聚体发挥作用HER2HER2表达与部分重要的临床病理特征相关表达与部分重要的临床病理特征相关 肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期HER2HER2是靶向治疗的预测因素，即是靶向治疗的预测因素，即HER2HER2阳性的患者才适应靶阳性的患者才适应靶向治疗向治疗IHCIHC检测检测HER2HER2阳性率为阳性率为6.8%34.0%6.8%34.0%；FISHFISH阳性率为阳性
23、率为7.1%42.6%7.1%42.6%；而显色原位杂交（；而显色原位杂交（CISHCISH）阳性率为）阳性率为12.2%24.0%12.2%24.0%胃癌免疫组化标记物介绍43各地区各地区HER2HER2阳性率比较阳性率比较国家国家入组例数入组例数中国中国734西班牙西班牙2001法国法国267ToGA3807Lourdes Gomez,et al,2012 ASCO,General Poster Session,#4089HER-EAGLE Study in China,November 2013|Volume 8|Issue 11|e80290Bang et al;Abstract 45
24、56,ASCO 2009胃癌免疫组化标记物介绍44标本类型与标本类型与HER2HER2阳性率阳性率胃癌免疫组化标记物介绍45肿瘤部位与肿瘤部位与HER2HER2阳性率阳性率胃癌免疫组化标记物介绍46Lauren Lauren 分型与分型与HER2 HER2 阳性率阳性率%肠型胃癌的肠型胃癌的HER2HER2阳性率较弥漫型和混合型高阳性率较弥漫型和混合型高胃癌免疫组化标记物介绍47ToGAToGA试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor2(human epidermal growth factor re
25、ceptor-2,receptor-2,HER2)HER2)单克隆抗体单克隆抗体曲妥珠单抗曲妥珠单抗能够有效延长能够有效延长HER2HER2阳性阳性胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将曲妥曲妥珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标准化治疗方案准化治疗方案。因此，因此，精准的筛选精准的筛选HER2HER2阳性阳性的胃癌的胃癌患者至关重要患者至关重要。（ToGAToGA试验试验是一项国际多中心随机对照是一项国际多中心随机对照期临床研究期临床研究）胃癌免疫组化标记物介绍48比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在
26、比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2HER2阳性阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用（晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用（ToGAToGA）：一项：一项期、开放式、随机对照研究期、开放式、随机对照研究-Lancet-Lancet 2010;367:687-97(2010;367:687-97(影响因子：影响因子：38.2838.28）ToGAToGA试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，且生存期超过且生存期超过1 1年的临床试验，体现了个体化治疗的年的临床试验，体现了个体化治疗的优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义优势，在胃癌靶向治疗中具有
27、里程碑意义 胃癌免疫组化标记物介绍49何时进行胃癌的何时进行胃癌的HER2HER2检测？检测？所有的胃或胃食管结合部癌患者初次诊断都应明确肿瘤的HER2状态胃癌免疫组化标记物介绍50HER2HER2 阳性阳性定义：HER2阳性肿瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+(HER2:CEP17 比 2)根据肿瘤染色面积与细胞膜染色强度，IHCIHC的评分体系为0-3+0-3+分IHC 0IHC 0IHC 1+IHC 1+IHC 2+IHC 2+IHC 3+IHC 3+肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞染色体的着丝粒探针HER2基因通过IHC评估的HER2蛋白通过FISH检测的HER2基因扩增HercepTes
28、t PI.3rd ed.胃癌免疫组化标记物介绍51HER2HER2蛋白表达和基因扩增不一致蛋白表达和基因扩增不一致胃癌免疫组化标记物介绍5253胃癌免疫组化标记物介绍5354胃癌免疫组化标记物介绍54诊 断印戒细胞癌（Lauren分型：弥漫型；WHO 2010：poorly cohesive type,)Her2 Status:contradictoryIHC focal 3+(ca.1%)negativeSISH Ratio 10.5(ca.200 Cells)positive胃癌免疫组化标记物介绍55原因原因有以下几点有以下几点:(1):(1)组织固定处理、抗体组织固定处理、抗体批次不同及
29、观察者之间的判读差异批次不同及观察者之间的判读差异 (2)(2)胃癌胃癌HER2HER2表达的表达的高度异质性高度异质性（5%-30%5%-30%），选择组），选择组织切片不同、观察的肿瘤区域不同织切片不同、观察的肿瘤区域不同 (3)17(3)17号号染色体多倍体染色体多倍体 (4)HER2(4)HER2点突变，这种病例少点突变，这种病例少见见胃癌免疫组化标记物介绍560FISH/SISH*+Eligible for trastuzumab+1+3IHCPatient tumour sample+2*cut off for FISH,SISH=HER2:CEP17 ratio 2retest推
30、荐的胃癌推荐的胃癌HER2HER2检测流程检测流程57胃癌免疫组化标记物介绍571.2cMET1.2cMET过表达与胃癌过表达与胃癌METMET：原癌基因，位于：原癌基因，位于7q317q31编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子(HGF)(HGF)具有高具有高亲和力亲和力METMET自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管新生、侵袭和转移新生、侵袭和转移胃癌中胃癌中METMET过表达率：过表达率：18%-68%18%-68%MET METMET MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他
31、不利的特征阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMETcMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关过表达与晚期疾病和预后不良显著相关Pietrantonio F,et al.Anticancer Res 2013;33:1257-66.胃癌免疫组化标记物介绍58METMET扩增与胃癌术后生存不佳相关扩增与胃癌术后生存不佳相关482482例行根治性手术的胃癌患者的组织标本例行根治性手术的胃癌患者的组织标本METMET扩增扩增*的患者比例：的患者比例：21.2%21.2%术后生存不佳与术后生存不佳与METMET扩增相关扩增相关*拷贝数4.04.0Lee J,et al.Oncol Rep 2011
32、;25:1517-24.OSOS 040801201600.00.20.40.60.81.0P=.0134时间(月)040801201600.00.20.40.60.81.0P=.0409时间(月)METMET基因(-)/c-MET(-)/c-MET活化(-)(-)METMET基因(+)/c-MET(+)/c-MET活化(+)(+)METMET 扩增(-)(-)METMET 扩增(+)(+)50.0%50.0%59.1%59.1%OSOS 53.8%53.8%75.9%75.9%胃癌免疫组化标记物介绍59METMET扩增和扩增和cMETcMET蛋白活化可预测：蛋白活化可预测：胃癌患者生存不佳胃
33、癌患者生存不佳 多变量分析显示，多变量分析显示，MET扩增和扩增和cMET蛋白活化可预测胃癌患者蛋白活化可预测胃癌患者生存不佳生存不佳变量HR(95%CI)P值MET扩增1.601(1.078-2.380)0.022cMET蛋白活化2.173(1.098-4.301)0.013晚期2.871(1.905-4.327)0.0001Lee J,et al.Oncol Rep 2011;25:1517-24.胃癌免疫组化标记物介绍60C-metC-met61胃癌免疫组化标记物介绍61MET/HGFMET/HGF抑制剂临床研究进展抑制剂临床研究进展所处研究阶段所处研究阶段单克隆抗体单克隆抗体 Rilo
34、tumumab(AMG 102)正在进行胃癌正在进行胃癌III期研究和期研究和SCLC II期研究期研究 Ficlatuzumab正在进行正在进行NSCLC Ib/II期研究期研究 Onartuzumab(MetMAb)正在转移性正在转移性HER2阴性和阴性和MET阳性胃食管阳性胃食管癌患者中进行癌患者中进行III期研究期研究MET TKIs Cabozantinib(XL 184)已在进行针对已在进行针对9种晚期实体瘤的种晚期实体瘤的II期研究期研究以及针对以及针对CRPC的的III期研究期研究 Tivantinib(ARQ 197)已在进行针对已在进行针对NSCLC患者的患者的III期研究
35、以及期研究以及针对不同肿瘤的针对不同肿瘤的II期研究期研究 Crizotinib(PF-02341066)在其他实体瘤中进行在其他实体瘤中进行I期研究期研究胃癌免疫组化标记物介绍62二二.胃癌治疗相关免疫标记物胃癌治疗相关免疫标记物63 1.1.靶向治疗相关：靶向治疗相关：2.2.化疗疗效相关化疗疗效相关：TS，TP，ERCC1，-tubulin III胃癌免疫组化标记物介绍63目前胃癌常用化疗药物目前胃癌常用化疗药物p氟脲嘧啶类：氟脲嘧啶类：5-FU,capecitabine,S-1p紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇p铂类：铂类：DDP、OXA（oxaliplatin
36、）p拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制剂：抑制剂：Irinotecan(CPT-11)p蒽环类：蒽环类：EPI胃癌免疫组化标记物介绍64氟脲嘧啶类氟脲嘧啶类 与与 TS TS胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)(thymidylate synthase,TS)TSTS是是5-FU5-FU发挥细胞毒作用的主要靶酶发挥细胞毒作用的主要靶酶,5-FU,5-FU的代谢的代谢产物产物dUMPdUMP与与TSTS结合形成复合物结合形成复合物,干扰干扰dUMPdUMP与与TSTS结合结合,由此抑制胸腺嘧啶合成由此抑制胸腺嘧啶合成,造成细胞周期阻滞造成细胞周期阻滞,并并诱导细胞凋
37、亡诱导细胞凋亡.胃癌免疫组化标记物介绍65胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TSTS）表达与）表达与LaurenLauren分型有一定相关分型有一定相关性。性。Ichikawa WIchikawa W等报道等报道TSTS在肠型胃癌表达高于弥漫型胃在肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌，而癌，而TSTS高表达与以高表达与以5-FU 5-FU 为主化疗敏感性下降有为主化疗敏感性下降有关关，TS TS 低表达患者的低表达患者的5 5 年生存率和对含年生存率和对含5-FU 5-FU 化疗化疗方案的效果要优于方案的效果要优于TS TS 高表达者高表达者.Ichikawa W et al.Int J Cancer.200
38、6 胃癌免疫组化标记物介绍6667TSTS胃癌免疫组化标记物介绍67铂类铂类 与与 ERCC1 ERCC1ERCC1ERCC1（核苷酸切除修复交叉互补基因（核苷酸切除修复交叉互补基因1 1）是第一个）是第一个被发现的人类被发现的人类DNA DNA 损伤修复基因，位于损伤修复基因，位于1919号染色体号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链长臂，其编码产物是高度保守的单链DNADNA核酸内切核酸内切酶，参与酶，参与DNADNA链的切割和损伤识别。链的切割和损伤识别。胃癌免疫组化标记物介绍68已证实已证实ERCC1ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种肿瘤
39、铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即与多种肿瘤铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药平高的患者表现耐药。一项一项2 2期临床试验结果表明免疫组化联合检测期临床试验结果表明免疫组化联合检测ERCC1ERCC1预测铂类耐药的准确度达预测铂类耐药的准确度达82.5%82.5%Hirakawa et al.Cancer Chemother Pharmacol.2013胃癌免疫组化标记物介绍6970ERCC1ERCC1胃癌免疫组化标记物介绍70紫杉类紫杉类 与与-微管蛋白微管蛋白IIIIII紫杉醇类药物能促进微管
40、的聚合，抑制微管解聚，紫杉醇类药物能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡Panda Panda 等对表达不同等对表达不同微管蛋白亚型的细胞进行研微管蛋白亚型的细胞进行研究，发现究，发现-tubulin IIItubulin III高表达的细胞，其微管蛋高表达的细胞，其微管蛋白的动力学活性最高，以至于在紫杉醇作用的情况白的动力学活性最高，以至于在紫杉醇作用的情况下，微管蛋白仍有足够的动力完成细胞的有丝分裂下，微管蛋白仍有足够的动力完成细胞的有丝分裂，从而在，从而在-tubulin IIItubulin III高表达的细胞中表现出对高表
41、达的细胞中表现出对紫杉醇的耐受。紫杉醇的耐受。Panda et al.J Med Chem.2011 胃癌免疫组化标记物介绍71Urano Urano 等研究表明，等研究表明，-tubulin IIItubulin III在在36.4%36.4%的的胃癌患者中表达阳性，并且胃癌患者中表达阳性，并且-tubulin IIItubulin III表达水表达水平与紫杉醇疗效及患者预后呈负相关平与紫杉醇疗效及患者预后呈负相关。TP TP 高表达和高表达和-tubulin IIItubulin III低表达的胃癌患者对低表达的胃癌患者对卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高，可以达
42、到，可以达到80%80%以上，以上，OS OS 也明显延长。也明显延长。Urano et al.Int J Oncol.2006Lu M,Gao J,Wang XC,Shen L.Chin J Cancer Res.2011胃癌免疫组化标记物介绍7273-tubulin tubulin 胃癌免疫组化标记物介绍73三三.预后相关标记物及其他预后相关标记物及其他74胃癌免疫组化标记物介绍741.1.精细化病理报告所需诊断标记物精细化病理报告所需诊断标记物 明确浸润深度或怀疑切端明确浸润深度或怀疑切端/吻合圈吻合圈+：CKpanCKpan 疑有脉管癌栓：疑有脉管癌栓：CD31CD31和和D2-40D
43、2-40 疑有神经侵犯：疑有神经侵犯：S100S100、CD56CD56、NFNF等等 疑有淋巴结微转移：疑有淋巴结微转移：CKpanCKpan 注：尤其是当组织学类型为低黏附性癌时。注：尤其是当组织学类型为低黏附性癌时。胃癌免疫组化标记物介绍752 2、预后相关、预后相关细胞周期调节相关蛋白：细胞周期调节相关蛋白：P53/P21/P27 P53/P21/P27细胞增殖：细胞增殖：Ki-67Ki-67，PCNAPCNA细胞黏附分子：细胞黏附分子：E-cadherin,CD44E-cadherin,CD44其它其它胃癌免疫组化标记物介绍76细胞周期调节：细胞周期调节：P53/P21/P27 P5
44、3/P21/P27 P53P53可能是癌发生的早期事件可能是癌发生的早期事件,能否作为一个胃癌预后标志还能否作为一个胃癌预后标志还存在争议，但存在争议，但P53-/P21+P53-/P21+状态或状态或P53-/P21+/P27+P53-/P21+/P27+状态能够预状态能够预测胃癌患者预后：存活时间更长测胃癌患者预后：存活时间更长。P21P21和和P27P27是肿瘤抑制基因表达蛋白，由肿瘤抑制基因野生型是肿瘤抑制基因表达蛋白，由肿瘤抑制基因野生型P53P53激活，通过抑制激活，通过抑制cyclin/CDKcyclin/CDK激酶复合物活性，调节细胞激酶复合物活性，调节细胞周期。其表达是独立的
45、胃癌患者预后因素，周期。其表达是独立的胃癌患者预后因素，失表达与胃癌进失表达与胃癌进展、浸润深度以及淋巴结转移有关展、浸润深度以及淋巴结转移有关。1998 May;43(5):964-70.1998 May;43(5):964-70.Oncology.Oncology.2002;63(4):353-61.2002;63(4):353-61.胃癌免疫组化标记物介绍77细胞黏附分子细胞黏附分子:CDH1/E-cadherin:CDH1/E-cadherinE-cadherinE-cadherin失表达是独立预后因素。失表达是独立预后因素。原发癌原发癌+/+/转移转移癌癌-者比二位点均者比二位点均+
46、者预后更差者预后更差。E-cadherin-/-cateninE-cadherin-/-catenin核阳性：分化差、黏附丢核阳性：分化差、黏附丢失、浸润能力强、肿瘤进展、预后差。失、浸润能力强、肿瘤进展、预后差。胃癌免疫组化标记物介绍78细胞黏附分子细胞黏附分子:CD44:CD44细胞膜内糖蛋白，参与与内皮细胞之间的黏附。细胞膜内糖蛋白，参与与内皮细胞之间的黏附。胃癌阳性率：胃癌阳性率：19-84%19-84%化疗抑制，预后差化疗抑制，预后差，独立预后因素。，独立预后因素。胃癌免疫组化标记物介绍793.3.其它其它EGFREGFRVEGF+VEGF+：预后差：预后差。1996 Mar 1;7
47、7(5):858-63.1996 Mar 1;77(5):858-63.nm23nm23：降低与转移相关：降低与转移相关。1996;26(12):957-65.1996;26(12):957-65.Clin Cancer Res.Clin Cancer Res.1999 Jul;5(7):1752-7.1999 Jul;5(7):1752-7.胃癌免疫组化标记物介绍80小小 结结标志物标志物作用作用证据等级证据等级推荐等级推荐等级HER2预测癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性和患者预后IAVEGFR2潜在预测对Ramucirumab治疗疗效IBEGFRIHC 2+/3+者可能对尼妥珠单抗治疗有效IBM
48、ET预测胃癌患者预后，潜在预测对onartuzumab治疗疗效IIIBKi-67预测癌细胞增殖活性及对化疗药物的敏感性II-2ACD133反应癌细胞生物学性状以及患者预后等II-2BE-cadherin 失表达是胃癌独立预后因素II-2CP53胃癌早期发生，预后预测价值有争议II-3C-tublin III高表达者对紫杉醇的耐受II-3CERCC1低表达者对铂类药物敏感II-3CBRCA1IHC阴性者应用fluoropyrimidine-combined regimen 和 DNA-damaging agents疗效更好II-3CTP高表达与5-Fu和卡培他滨的疗效成正相关，且提示预后不良II
49、-3CTS低表达者对含5-FU 化疗方案疗效好II-3C胃癌免疫组化标记物介绍81胃癌相关免疫组化标记物推荐项目胃癌相关免疫组化标记物推荐项目82总总 结结1.1.基本项目：基本项目：HER2HER2，Ki-67Ki-67，CD133,VEGFR2CD133,VEGFR2，EGFREGFR，cMETcMET。2.2.根据根据HEHE形态，若考虑为特殊类型胃癌或转移可能，选用形态，若考虑为特殊类型胃癌或转移可能，选用鉴别相关免疫标记物。鉴别相关免疫标记物。3.3.如果需要精细化病理报告，可选择如果需要精细化病理报告，可选择CD34CD34，D2-40D2-40，SynSyn等等辅助诊断项目。辅助诊断项目。4.4.根据临床化疗药物选择和预后判断，可在推荐级别为根据临床化疗药物选择和预后判断，可在推荐级别为C C的的的项目中选择性进行检测。的项目中选择性进行检测。胃癌免疫组化标记物介绍82
