1、抗病毒治疗的研究进展抗病毒治疗存在的问题抗病毒治疗存在的问题 抗病毒药物的作用有限抗病毒药物的作用有限 至今为止开发的抗病毒药物还没有一个药物能够彻底消灭哪至今为止开发的抗病毒药物还没有一个药物能够彻底消灭哪个病毒。个病毒。抗病毒药物也存在着耐药抗病毒药物也存在着耐药 抗病毒药物的耐药是导致抗抗病毒药物的耐药是导致抗HIV和抗和抗HBV的治疗失败的原的治疗失败的原因。因。清除病毒是机体免疫作用的结果清除病毒是机体免疫作用的结果 从抗从抗HBV治疗的疗效得出治疗的疗效得出HBV的清除必须依赖宿主的免疫的清除必须依赖宿主的免疫状态。状态。南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科治疗焦点
2、一治疗焦点一抗流感病毒药物抗流感病毒药物南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科流感病毒属正粘病毒科甲型RNA病毒n流感病毒分为 甲型(A)主要感染禽，猪，马和人 乙型(B)人 丙型(C)流感病毒简介流感病毒简介南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科流感病毒变异流感病毒变异血凝素抗原血凝素抗原(H)神经氨酸酶神经氨酸酶(N)流感病毒最大的特点是变异，最常见是甲型抗原转变抗原转变10-15年年(antigenic shift)抗原漂移抗原漂移 (antigenic drift)南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属
3、医院感染科抗流感病毒药物治疗抗流感病毒药物治疗离子通道离子通道M2阻止剂：阻止剂：金刚烷胺：能阻止病毒进入细胞，对已进入金刚烷胺：能阻止病毒进入细胞，对已进入细胞的病毒则无作用，早期应用可缩短病程，减轻细胞的病毒则无作用，早期应用可缩短病程，减轻症状。成人症状。成人100mg100mg，二次，共，二次，共5 5天。儿童天。儿童5mg/kg/d5mg/kg/d，分二次，总量不超过分二次，总量不超过150mg150mg。神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦奥司他韦75mg（达菲）和瑞乐沙（达菲）和瑞乐沙：高选择性流：高选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂感病毒神经氨酸酶抑制剂75mg75mg，每日
4、二次，共，每日二次，共5 5天。天。南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科抗抗HBV治疗的现状治疗的现状临床焦点二临床焦点二南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科现有的抗乙肝病毒的药物现有的抗乙肝病毒的药物尚无特效的抗病毒药物尚无特效的抗病毒药物 -干扰素类干扰素类 核苷类似物核苷类似物 （拉米夫定、阿德福韦、（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定）恩替卡韦、替比夫定）南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间 (年年)HBV DNA(
5、-)HCC 病死率与基线病死率与基线HBV病毒载量高度相关病毒载量高度相关Chen G et al.55th AASLD,2004.Abstract 1362低水平低水平HBV DNA cp/mL RR=1.8(0.5-5.8)高水平高水平HBV DNA cp/mL RR=9.9(3.2-31.0)南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科HBV DNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素高负荷是肝癌发生的重要相关因素(台湾队列研究台湾队列研究:3851例例HBsAg阳性者经阳性者经13年隨访年隨访)Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35)test of tren
6、d p0.01南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间生存时间 (年年)低水平低水平HBV DNA cp/mL RR=1.5(0.2-11.8)HBV DNA(-)高水平高水平HBV DNA cp/mL RR=13.4(1.9-97.1)Chen G et al.55th AASLD,2004.Abstract 1362慢性乙肝病死率与基线慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量密切相关病毒载量密切相关南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科v 一般适应征包括：一般
7、适应征包括：v（1）HBV DNA大于等于大于等于 105拷贝拷贝/毫升（毫升（HBeAg阴性阴性者为大于等于者为大于等于104拷贝拷贝/毫升）；毫升）；v（2）ALT大于等于大于等于2*ULN；如用干扰素治疗，；如用干扰素治疗，ALT小于等于小于等于10*ULN，血总胆红素水平应小于，血总胆红素水平应小于2*ULN；v（3）如）如ALT小于小于2*ULN，但肝组织学显示，但肝组织学显示Knodell HAI 大于等于大于等于4，或大于，或大于G2炎症坏死。炎症坏死。慢性乙型肝炎抗病毒适应征：慢性乙型肝炎抗病毒适应征：南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科v 最大限度地长期抑制或
8、消除最大限度地长期抑制或消除HBVv 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化v 延缓和阻止疾病进展延缓和阻止疾病进展v 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及及 其它并发症的发生其它并发症的发生v 从而改善生活质量和延长存活时间从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标慢性乙型肝炎的总体治疗目标南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科 对慢性对慢性HBV病人必须采取积极病人必须采取积极治疗的态度治疗的态度 已形成的共识：已形成的共识：对有适应症者，抗病毒治疗是对有适应症者，抗病毒治疗是首要原则，必须最大限度地长首要原
9、则，必须最大限度地长期抑制或消除期抑制或消除HBV南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科无效或难无效或难以坚持完以坚持完成治疗成治疗 有效有效干扰素类干扰素类有效有效 核苷类似物核苷类似物有效有效抗乙肝病毒治疗的现状抗乙肝病毒治疗的现状南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科乙肝患者对不同核苷类似物的乙肝患者对不同核苷类似物的疗效应答存在个体差异疗效应答存在个体差异有的患者有的患者对各种对各种核苷类似物核苷类似物均有效均有效有的患者对各有的患者对各种核苷类似物种核苷类似物均无效均无效南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科“核苷类似物核苷类似物”通过竞争通
10、过竞争HBV DNA聚合酶聚合酶的结合位点，使的结合位点，使HBV DNA的合成无法进行的合成无法进行 优点：优点：口服方便，副作用少，虽长期用药，但口服方便，副作用少，虽长期用药，但 分期付款，月供费用越低，依从性越好分期付款，月供费用越低，依从性越好 缺点：缺点：病毒被抑制而非清除，停药后易复发，病毒被抑制而非清除，停药后易复发，故须长期用药故须长期用药 病毒通过突变逃避抑制导致耐药，病毒通过突变逃避抑制导致耐药，长期用更易耐药长期用更易耐药南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科核苷类似物治疗核苷类似物治疗HBeAg阳性患者阳性患者HBeAg 血清转换血清转换(消失消失),%
11、来自不同研究的数据，未进行直接比较来自不同研究的数据，未进行直接比较(不同人群，不同基线水平不同人群，不同基线水平)Lau et al.N Engl J Med.2005;352:2682-2695.Dienstag et al.N Engl J Med.1999;341:1256-1263.Marcellin et al.EASL 2005.Abstract 73.Lai et al.AASLD 2005.Abstract LB01.Chang et al.AASLD 2004.Abstract 70.-10-505101520253035LAM*ADV 10LdTETV*17(32)14(
12、23)21(26)21(22)南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科nana约5%10%持续应答67%70%64%60-66%组织学改善74%78%72%60-79%ALT复常88%9051%60-73%血清血清HBV DNA消失消失*52周48周 48-52周替比夫定恩替卡韦阿德福韦酯拉米夫定*PCR检测检测HBeAg阴性慢性乙肝治疗应答阴性慢性乙肝治疗应答非头对头对比研究结果非头对头对比研究结果AASLD Guideline 2007 Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-53948周南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科 对接受抗
13、对接受抗HBV治疗的病人必治疗的病人必须进行严格监测须进行严格监测 已形成的共识：已形成的共识：防止耐药的发生是取得良防止耐药的发生是取得良好抗好抗HBV疗效的关键。疗效的关键。南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科抗抗HBV治疗存在耐药的问题治疗存在耐药的问题:现有药物并非特效药；并可能发生耐药、现有药物并非特效药；并可能发生耐药、毒副作用，及停药后复发等毒副作用，及停药后复发等 如同合理应用抗生素治疗细菌感染一样，如同合理应用抗生素治疗细菌感染一样，需要掌握抗需要掌握抗HBV药物合理应用的原则，提药物合理应用的原则，提高疗效，规避耐药风险高疗效，规避耐药风险 南昌大学第一附属
14、医院感染科南昌大学第一附属医院感染科核苷类药物存在耐药发生率核苷类药物存在耐药发生率n拉米夫定拉米夫定 聚合酶基因序列编码变异聚合酶基因序列编码变异20%/年。年。n阿德福韦酯阿德福韦酯 聚合酶基因序列编码变异，聚合酶基因序列编码变异，1年年 0%5年年 29%。n恩替卡韦恩替卡韦 治疗治疗48周时，约周时，约2%的的HBeAg+患者和约患者和约2%的的HBeAg-患者发生病毒学突破。患者发生病毒学突破。拉米夫定失效患者：治疗拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约年基因耐药率约7%。n替比夫定替比夫定 治疗治疗52周约周约.5%患者发生病毒学突破。患者发生病毒学突破。南昌大学第一附属医院感染科
15、南昌大学第一附属医院感染科耐药相关变异位点研究显示：耐药相关变异位点研究显示：多种药物有交叉耐药，但阿德福韦较独立多种药物有交叉耐药，但阿德福韦较独立拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韦恩替卡韦S202IM250V替比夫定替比夫定恩曲他滨恩曲他滨M204V/IL180MT184G/S或或或或或或足以引起病毒反弹的突变足以引起病毒反弹的突变被选择出来的其它突变位点被选择出来的其它突变位点*恩替卡韦病毒反弹需要恩替卡韦病毒反弹需要 L180M 和和 M204I/V+T184,S202 或或 M250南昌大学第一附属医院感染科南昌大
16、学第一附属医院感染科耐药的后果耐药的后果n导致肝脏疾病进展导致肝脏疾病进展n可能发生肝脏疾病复发加重可能发生肝脏疾病复发加重n可能导致患者死亡可能导致患者死亡n影响后续抗病毒治疗的疗效影响后续抗病毒治疗的疗效n疗效下降疗效下降n后续治疗耐药率高，治疗困难后续治疗耐药率高，治疗困难n危害公众健康危害公众健康n耐药病毒的感染传播耐药病毒的感染传播n疫苗疫苗/乙肝免疫球蛋白逃逸突变乙肝免疫球蛋白逃逸突变南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科HBeAg(+)疗程(年)累积发生率(%)17%27%12%29%21%31%12LAM 1ETV3,4ADV22140%43%3 41230204
17、0608047%4339%48%22%30%TELB5211.Keefe EB,et al.Clin Gastro Hep 2004;2.Marcellin,J Hep 2005;3.Chang,NEJM 2006;4.Gish R,Hepatol 2005;5.Lai,AASLD 2006,南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科现阶段的治疗终点现阶段的治疗终点HBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎n血清血清HBV DNA转阴转阴nALT复常复常nHBeAg血清转换血清转换HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎n没有明确的治疗终点没有明确的治疗终点nHBsAg血清转换？血
18、清转换？n持续的血清持续的血清HBV DNA阴转，阴转，ALT复常？复常？南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科临床焦点三临床焦点三抗抗HIV治疗现状治疗现状南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科HARRT的药物种类的药物种类n核苷类核苷类n非核苷类非核苷类n蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂n细胞融合抑制剂细胞融合抑制剂南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科核苷类逆转录酶抑制剂（核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs）通用名通用名中文名中文名Zidovudine(ZDV或或AZT)齐多夫定齐多夫定Didanosine(ddI)去羟肌苷去羟肌苷 Zalcit
19、abine(ddC)扎西他滨扎西他滨Stavudine(d4T)司他夫定司他夫定 Lamivudine(3TC)拉米夫定拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韦阿巴卡韦Combivir(AZT+3TC)双汰芝（商品名）双汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三协维（商品名）三协维（商品名）南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科非核苷类逆转录酶抑制剂（非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）通用名通用名中文名中文名Nevirapine（NVP）奈韦拉平奈韦拉平Delavirdine（DLV）地拉韦啶地拉韦啶Efavirenz(EFV)依非韦伦依非韦伦南昌大学第一附
20、属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科HARRT（高效抗病毒联合疗法）药物的作用机理（高效抗病毒联合疗法）药物的作用机理n核苷类核苷类阻断病毒阻断病毒RNA基因的逆转录基因的逆转录药物进入感染细胞内，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生长药物进入感染细胞内，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生长的的DNA链，导致未成熟的链，导致未成熟的DNA链终止。链终止。n非核苷类非核苷类 通过和逆转录酶活性点附近的通过和逆转录酶活性点附近的p66疏水区结合抑制逆转录酶。疏水区结合抑制逆转录酶。它只抑制它只抑制HIV-1n蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 竞争抑制蛋白酶的活性竞争抑制蛋白酶的活性n细胞融合抑制剂
21、细胞融合抑制剂 通过与通过与gp41结合阻止其折叠干预病毒与细胞融合结合阻止其折叠干预病毒与细胞融合南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科通用名通用名中文名中文名Saquinavir(SGC)沙奎那韦（软胶囊）沙奎那韦（软胶囊）(HGC)沙奎那韦沙奎那韦(硬胶囊硬胶囊)Indinavie（IDV）茚地那韦茚地那韦 Ritonavir（RTV）利托那韦利托那韦Nelfinavir（NFV）奈非那韦奈非那韦Amprenavir(APV)安普那韦安普那韦Lopinavir/Ritonavir洛匹那韦洛匹那韦/利托那韦利托那韦蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂(PIs)南昌大学第一附属医院感染科南
22、昌大学第一附属医院感染科n减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好时间越长越好n免疫学目标：获得免疫功能重建和免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免或维持免疫功能疫功能n减缓疾病的进程减缓疾病的进程n减少药物的毒副作用减少药物的毒副作用n防止耐药的发生防止耐药的发生n终极目标：延长生命并提高生活质量终极目标：延长生命并提高生活质量HAART的目的的目的南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科治治 疗疗 时时 机机CD4+T细胞数细胞数血浆血浆HIV RNA是影响艾滋病进展的主要因素是影响艾滋病进展的主要因素南昌大学第一附属医院感染科
23、南昌大学第一附属医院感染科延迟治疗的危险和益处延迟治疗的危险和益处延迟治疗的益处延迟治疗的益处o避免影响生活质量避免影响生活质量(如，不方便如，不方便)o避免药物不良反应避免药物不良反应o延缓耐药的产生延缓耐药的产生o当当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地延迟治疗的危险延迟治疗的危险o可导致免疫系统的损害不可逆转可导致免疫系统的损害不可逆转o抑制病毒的复制可能更困难抑制病毒的复制可能更困难o可能增加可能增加HIV传播的危险性传播的危险性南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科临床分期临床分期CD4+T细胞数细胞数血浆血浆HIV
24、 RNA建议建议症状期（AIDS，严重症状）任何值任何值治疗无症状期，AIDSCD4+T细胞200/mm3任何值治疗无症状期CD4+T细胞200/mm3但350/mm3任何值多建议治疗，但存在争议无症状期CD4+T细胞350/mm3100，000一些专家建议开始治疗，未经治疗者3年内发展至AIDS30%。血浆HIV RNA不是很高时，一些专家建议延迟治疗，每3个月检测CD4+T细胞计数和血浆HIV RNA水平，开始治疗的临床数据尚缺乏。无症状期CD4+T细胞350/mm3100，000许多专家建议延迟治疗，观察。未经治疗者3年发展至AIDS15%。HIV-1感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征感染
25、者开始抗逆转录病毒治疗的指征南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科早期治疗的危险和益处早期治疗的危险和益处早期治疗的益处早期治疗的益处o较早控制并维持病毒的低复制较早控制并维持病毒的低复制o延缓或防止免疫系统的破坏延缓或防止免疫系统的破坏o降低病毒完全耐药的危险性降低病毒完全耐药的危险性o可能会减少可能会减少HIV传播的危险传播的危险早期治疗的危险早期治疗的危险o因药物治疗导致的生活质量下降因药物治疗导致的生活质量下降o药物副反应的累积药物副反应的累积o如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药o未来抗病毒治疗的选择余地有限未来抗病毒治疗的选择余地有限
26、南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科 血浆中血浆中HIV-RNA的水平的水平4周内应下降周内应下降1个个 log以上以上,4-6个月内病毒降至血浆中检测不个月内病毒降至血浆中检测不到的水平（到的水平（HIV-RNA50拷贝拷贝/ml CD4+T淋巴细胞计数应逐渐上升。淋巴细胞计数应逐渐上升。而治疗后病毒载量的最低值（而治疗后病毒载量的最低值（set point）能最好的预测抗病毒疗效的持续时间。能最好的预测抗病毒疗效的持续时间。疗效的判断疗效的判断南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科我国目前所有的药物的组合我国目前所有的药物的组合n双汰芝双汰芝+施多宁施多宁n双
27、汰芝双汰芝+佳息患佳息患n双汰芝双汰芝+NVPn惠妥滋惠妥滋+赛瑞特赛瑞特+施多宁施多宁n惠妥滋惠妥滋+赛瑞特赛瑞特+佳息患佳息患nddI+d4T+NVPn施多宁施多宁+佳息患佳息患nAZT+3TC+ABC南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科一、两种药物组合：一、两种药物组合：齐多夫定齐多夫定zidovuding(AZT)+拉米夫定拉米夫定lamivudine(3TC)司他夫定司他夫定stavudine(d4T)+拉米夫定拉米夫定lamivudine(3TC)司他夫定司他夫定stavudine(d4T)+去羟肌苷去羟肌苷didanosine(ddI)二、三种药物组合：二、三种药
28、物组合：两种核苷类药物（上表）两种核苷类药物（上表）+茚地那韦，奈非那韦，依非那韦，阿茚地那韦，奈非那韦，依非那韦，阿巴卡韦，利托那韦，沙奎那韦软胶囊，安普那韦，地拉韦定，利托巴卡韦，利托那韦，沙奎那韦软胶囊，安普那韦，地拉韦定，利托那韦那韦 决定预防治疗需要综合评估，如：要根据暴露源的状况，抗病毒决定预防治疗需要综合评估，如：要根据暴露源的状况，抗病毒治疗情况，治疗反应，病毒载量，参考所有耐药实验的数据。最初治疗情况，治疗反应，病毒载量，参考所有耐药实验的数据。最初的暴露预防治疗不要延迟，开始治疗后可以根据情况调整适当的治的暴露预防治疗不要延迟，开始治疗后可以根据情况调整适当的治疗方案。疗方案。推荐的预防治疗方案推荐的预防治疗方案南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科抗病毒药物开发的展望抗病毒药物开发的展望南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科道高一尺道高一尺魔高一丈魔高一丈南昌大学第一附属医院感染科南昌大学第一附属医院感染科
