1、溶出度、释放度测定法溶出度、释放度测定法主要内容：一、溶出度的基本概念二、溶出度测定法在中国药典中的沿革三、Chp2010溶出度的变化四、溶出度测定法五、影响溶出度测定的因素六、溶出仪的校准七、方法的建立与验证八、结果判定一、溶出度的基本概念何为溶出度？何为释放度？崩解时限与溶出度的区别？溶出度与溶出曲线？溶出度的适用范围及实质一、溶出度的基本概念 何为溶出度？溶出度-系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。溶出度试验-是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基础，以溶解为理论，并用数学分析手段处理溶出度试验数据，是研究制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、
2、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的方法。溶出度测定法-是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮（或溶出杯）中，在370.5的恒温下，在规定的转速、溶出介质中依法操作，在规定的时间内取样并测定其溶出量。一、溶出度的基本概念 何为释放度？释放度-系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。一、溶出度的基本概念 崩解时限与溶出度的区别？崩解-系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网。崩解和溶解的意义不一样，药物崩解的快慢并不能反映其被人体吸收的快慢，崩解仅是溶解的前奏，崩解时限只能表示溶解过
3、程的最初阶段，而溶解才是机体吸收的先决条件，溶出度检查与体内吸收情况更密切些。一、溶出度的基本概念 溶出度与溶出曲线？溶出曲线-系把在不同时间点测得的溶出量按次序依次连接起来，成为一条连续的曲线。（点动成线，平面上的曲线可以看作是由具有某种规律的点组成的集合。是动点按某种规律运动而成的轨迹。）溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不同时间溶出量组成的集合。溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方同一生产工艺的产品，其溶出曲线应该是相近的。一、溶出度的基本概念 溶出度与溶出曲线？溶出度-系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。规定条件中的时间如果是一点，测得的溶出
4、量就是单点溶出度；时间如果是连续的多个点，测得的溶出量按次序连起来就是溶出曲线。-溶出曲线是溶出度的表达形式之一，它可以更直观的反映溶出过程的规律。一、溶出度的基本概念 溶出度的适用范围及用途适用范围-水中难溶药物的制剂 水中虽易溶，但处方与工艺造成阻溶的制剂 治疗剂量与中毒剂量接近的制剂 缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等 易溶的药物，也应考察溶出度如果全部样品（n6）均在15分钟内溶出85%以上，则可以不将溶出度列入标准国家药品标准中已列出溶出项；不要轻易删除溶出度项一、溶出度的基本概念 溶出度的适用范围及用途用途-新制剂的研发：研究筛选处方 仿制药体外溶出曲线一致性考察 处方、工艺
5、、原辅料、设备、设施变更后的质量一致性考察控制产品质量 评价产品批间均一性 评价产品批内均一性评价产品质量 评价不同企业产品的一致性溶出度的实质是最大程度最大限度的模拟药物的体内过程，通过建立体内外相关性来达到用体外释放数据来预测体内的目的。其中，最大限度地模拟体内主要体现在以下三个方面：（1）溶出介质尽可能的模拟胃肠液环境。如，药品品质再评价中通过不同pH的溶出介质来多方位的模拟。（2）搅拌速度尽可能的模拟胃肠蠕动。（3）漏槽条件尽可能的模拟胃肠中药物的吸收。一、溶出度的基本概念 溶出度的实质二、溶出度测定法在中国药典中的发展 漏槽条件漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理
6、学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的37倍。漏槽条件即做溶出的最佳条件，一般情况下我们选择溶出介质的体积为500ml、1000ml和900ml。二、溶出度测定法在中国药典中的发展1、方法发展1985年版 篮法、桨法1995年版 篮法、桨法、小杯法2、品种发展1985年版 7个1990年版 44个1995年版 128个2000年版 205个2005年版 275个2010年版 418个3、仪器发展：第一代：常规溶出度试验仪；第二代：自动取样溶出度试验仪；第三代
7、：光纤原位实时在线溶出度试验仪NoImageNoImage三、Chp2010溶出度的变化（与2005版比较）3.1 扩大了篮、轴和桨的材料范围 不锈钢不锈钢或其他惰性材料3.2 溶出杯：高：1688mm 18525mm 3.3 篮的尺寸 篮网丝径：0.25mm 0.280.03mm 网径：0.44mm 0.40.04mm 篮内径：0.2mm 20.21mm 通气孔：2.0mm 2.00.5mm3.4篮法：先开启转动，再降入杯中 先降入杯中，再开启转动3.5桨法：先开启转动，再投药 先投药，再开启转动3.6取样点：篮（桨）上部至液面中间据杯壁10mm处 不小于10mm处四、溶出度测定法1.中、美
8、、英、日四国药典收录情况药典药典测定方法测定方法中国中国篮法、桨法、小杯法篮法、桨法、小杯法美国美国篮法、桨法、流池法、往复筒法、篮法、桨法、流池法、往复筒法、圆筒法、桨碟阀、往复架法圆筒法、桨碟阀、往复架法英国英国欧洲欧洲篮法、桨法、桨碟阀、流池法篮法、桨法、桨碟阀、流池法日本日本篮法、桨法、流池法篮法、桨法、流池法四、溶出度测定法2.篮法（第一法）适用范围：适用于：胶囊、丸剂、片剂、漂浮的制剂不适用于：崩解型片崩解后颗粒 下沉的片剂，或粘性 易堵塞筛网的制剂装置 篮与转轴：不锈钢或其他惰 性材料 溶出杯：硬质玻璃或其他惰 性材料操作时，应先降篮，再开电机四、溶出度测定法2.篮法优点：应用广
9、泛 装置简单、成熟缺点：制剂在篮中的位置对测定有影响 篮下流体力学死区 崩解性片崩解后颗粒下沉的片剂，底部易形成“锥型堆积”-可用桨法或桨法加沉降篮试验确定 逸出气体对测定有影响 粘性物质易堵塞网孔 自动化比较困难四、溶出度测定法3、桨法（第二法）推荐方法 先降桨，再投药，后开电机适用范围 片剂、胶囊、丸剂 崩解型片崩解后颗粒下沉的片剂，底部易形成“锥形堆积”可用篮法或桨法加沉降篮试验来确定 四、溶出度测定法3、桨法优点 广泛应用，适用性强 易于自动化缺点 流体动力学复杂，制剂在杯中的位置影响药物溶出 漂浮制剂不适用 对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精密度要求较高，搅拌轴方向的微小改变会引起溶出结果
10、的明显偏离一般要求：介质温370.5 介质体积符合各论要求1%标准体积为900ml）必须脱气 不得有明显晃动转速按各论中规定4%（标准转速为50转/分）轴：直径9.410.1mm中心调整，任意一点的偏离不得过 2mm晃动度：不得有明显晃动取样位置溶出杯底部为半球形的杯状容器高160210mm，内径98106mm，玻璃或塑料材料制成浆位置252mm可以采用惰性材料缠绕上浮的制剂四、溶出度测定法4、小杯法-缩小版桨法（第三法）适用范围-小剂量的片剂、胶囊、丸剂 一般仅供UV-VIS测定 如用HPLC测定，一般应用 篮法或桨法 用篮法或桨法以HPLC测定时，灵敏度仍达不到要求时，也可考虑小杯法四、溶
11、出度测定法操作注意事项：1.转速要求：在各品种项下规定的转速4%范围内 2.温度要求：37 0.5 3.取样时间：实际取样时间与规定时间的差异不得过2%，取样至滤过30秒完成 4.介质的脱气：溶解的气体在试验的过程中可能形成气泡，从而影响试验结果 5.pH值:规定值的0.5 6.体积：实际量取的体积与规定体积的偏差不超过1%7.取样量：所取体积之和应在介质的1%之内，超过总量的1%，应及时相同体积的温度为37 0.5的介质 五、影响溶出度测定的因素1、仪器因素1.1仪器的工作环境 环境温度、气流、强光 处理方法：置无强光照射、气流稳定的位置 振动 振动的能量使样品溶出速率增加 振动频率5010
12、0Hz时，影响较大 当仪器振动位移为0.025mm时，溶出量增加510%处理方法：远离振动源、底脚加减海绵或橡胶隔垫五、影响溶出度测定的因素1、仪器因素 转轴的晃动 篮法：晃动在2.05.0mm时，水杨酸和泼尼松标准片溶出比晃动在2.0mm时增加5%桨法：晃动在1.02.0mm时，水杨酸和泼尼松标准片溶出比晃动在0.5mm时增加8%和5%处理方法：设计时考虑：转轴杆越短越好 转轴杆实行双点固定，两个固定点距离越大越好，下固定点至杆底的距离越小越好 检测转轴杆的垂直度 转轴杆应垂直挂放，不得横放，防止变形五、影响溶出度测定的因素1、仪器因素 仪器的水平度、转杆的垂直度 杯边高1mm，溶出量增加约
13、3%转杆倾斜25，溶出量增大2 25%处理方法：用水平尺调节杯板水平；用直角尺验证转杆与杯板垂直度 转杆与溶出杯中心度 中心偏离1mm，溶出量约增加3%偏离2mm，约增加8%处理方法：用中心盘调正转杆与溶出杯的中心 五、影响溶出度测定的因素1、仪器因素 搅拌速度 速度快-溶出快 允差4%（50 2rpm）转杆、桨叶、网篮的溶出干扰 桨杆、叶、篮在介质中溶出，带来低波长（200-230nm）处的吸收干扰 处理方法：镀钛，316L不锈钢，涂聚四氟乙烯膜或其他惰性膜 五、影响溶出度测定的因素1、仪器因素 篮轴盘排气孔无法排气，使溶出量大幅下降 特别是用水作介质，表面张力大，排气相对困难 处理方法：确
14、保篮轴盘小孔通畅；篮旋转着进入溶出介质；清洗篮轴盘：用10%稀硝酸煮沸或超声10分钟左右，再改用水或乙醇煮沸（应在水浴中）1015分钟左右 篮干湿的影响 湿的篮体会使供试品提前接触到溶出介质，可能使溶出增加 处理方法：中国药典专门增加规定：用干燥的篮，这在连续测定多批样品时应引起注意 五、影响溶出度测定的因素2、介质的影响 介质的pH值 影响药物的溶出度 影响药物的吸收系数 影响药物的稳定性 水的pH值不确定性 泼尼松标准片（FDA 10mg片）以pH为6.0、6.6和7.4的水作介质，溶出结果有210%的变化 介质的温度 影响药物的溶出度，温度高-溶出快 一般温度变化1，溶出速率变化约5%规
15、定370.5 五、影响溶出度测定的因素2、介质的影响 介质的体积 介质体积：指2025室温下的体积 量筒应标定，倒入杯时应控停15秒 多次取样介质体积变化的影响 多次取样，累计取样量超出介质体积1%时，会引起结果的系统性偏差 处理方法：补液：取样前介质体积不变，修正取样体积中的药物量 不补液：取样前介质体积递减，修正介质体积+取样体积中的药物量 介质蒸发的影响 缓释、控释制剂试验时间长，介质蒸发引起系统性偏差 32 37的环境中，不加盖3小时，900ml介质蒸发达10 25ml，造成溶出度1 3%的偏差 处理方法：溶出试验一定要加杯盖五、影响溶出度测定的因素2、介质的影响 脱气程度 气泡对药物
16、溶出的影响复杂，因药物品种而异，使结果重现性不好 气泡的影响 影响流体力学效应 影响制剂与介质的接触面积 影响筛网的通透性 聚集崩解的颗粒 吸附在杯壁的气泡提供了崩解颗粒的聚集场所 泼尼松标准片在脱气的水中，溶出比未脱气的高约30%五、影响溶出度测定的因素3、流体力学的影响 溶出杯一致性(尺寸配套）不同溶出杯，因内径偏差、半球底深度不一、内径面不圆、内壁不光滑等因素造成流体力学效应不同，结果RSD偏大，重现性也差 处理方法：更换不良的溶出杯，换成成套的溶出杯 取样探头、温度探头、光纤探头 探头直径超过7mm，溶出速率显著改变 探头直径小于1.5mm，溶出速率变化很小 不检测、不取样时探头取出
17、五、影响溶出度测定的因素4、取样与过滤的影响 取样点高度 不同高度取样有明显差异 处理方法：使用取样针管定位装置 滤膜吸附 滤膜选择不当，会引起高达50%的吸附差异 处理方法：进行验证，确定所用滤膜对样品是否有吸附；更换过滤材料；将滤膜在水中煮沸1小时以上，加大取样量，取续滤液 过滤效果 超细颗粒，用0.8um滤膜过滤，可能过滤不净（UV)处理方法：选用0.45um、0.2um的滤膜或其他滤材(HPLC)五、影响溶出度测定的因素5 5、样品的影响、样品的影响 胶囊壳胶囊壳 胶囊壳质量差，会引起胶囊壳质量差，会引起5 530%30%的结果偏差的结果偏差 处理方法：进行干扰试验，确定空胶囊引起处理
18、方法：进行干扰试验，确定空胶囊引起的吸光值作为校正值。如该值不大于标示量的的吸光值作为校正值。如该值不大于标示量的25%25%，试，试验有效。如该值不大于标示量的验有效。如该值不大于标示量的2%2%，可忽略不计。，可忽略不计。用胶囊壳作空白校正。用胶囊壳作空白校正。囊壳交联囊壳交联 处理方法：囊壳交联加处理方法：囊壳交联加1%1%胃蛋白酶胃蛋白酶 五、影响溶出度测定的因素6 6、其他因素、其他因素 未排除胶囊壳与辅料的干扰未排除胶囊壳与辅料的干扰 空胶囊校正空胶囊校正 用专属更好的测定方法用专属更好的测定方法 取样至过滤时间超过取样至过滤时间超过3030秒钟秒钟 使溶出结果偏高，颗粒中药物取样
19、后继续溶出使溶出结果偏高，颗粒中药物取样后继续溶出 测定方法测定方法 测定方法的准确性、重复性等也会影响溶出度数据测定方法的准确性、重复性等也会影响溶出度数据 六、溶出仪的校准1 1、校准目的、校准目的 减小溶出测定的变异，与不同溶出度测定仪的减小溶出测定的变异，与不同溶出度测定仪的差异差异 减小溶出测定中流体力学的影响减小溶出测定中流体力学的影响 确保溶出测定结果的重复性确保溶出测定结果的重复性 确保溶出测定方法的重现性确保溶出测定方法的重现性 2 2、校准的时机、校准的时机 新溶出仪投入使用前新溶出仪投入使用前 搬动或重大维修后搬动或重大维修后 已到校准周期（每年已到校准周期（每年1 12
20、 2次）次）六、溶出仪的校准3 3、校准的器具、校准的器具 水平仪（垂直仪）水平仪（垂直仪）-数显，灵敏度数显，灵敏度0.50.5以上，测定水平度与垂直度以上，测定水平度与垂直度 转速计转速计-灵敏度灵敏度0.5rpm0.5rpm以上，机械以上，机械或光学均可，测定转速或光学均可，测定转速 振动仪振动仪-可进行三维方法测定，测定可进行三维方法测定，测定振动的位移、加速特性与频率振动的位移、加速特性与频率 中心盘中心盘-测定转杆在杯中的中心，中测定转杆在杯中的中心，中心盘用卡尺校准心盘用卡尺校准 六、溶出仪的校准3 3、校准的器具、校准的器具 抖晃测定仪抖晃测定仪-测定旋转表面偏心度，非测定旋转
21、表面偏心度，非接触式或接触式，用卡尺校准接触式或接触式，用卡尺校准 搅拌单元高度尺搅拌单元高度尺-测定篮底或桨底到测定篮底或桨底到杯的距离，用卡尺校准杯的距离，用卡尺校准 pHpH计计 温度计温度计 薄厚尺薄厚尺 数字角度计数字角度计-测定表面垂直测定表面垂直或水平相关的角度或水平相关的角度 卡尺卡尺 六、溶出仪的校准4、参数指标 六、溶出仪的校准5、校准方法 仅适用于物理参数校准后仪器性能的核对 不能仅适用标准片校准溶出仪 水杨酸校正片-非崩解型 对介质的pH非常敏感 泼尼松标准片-崩解型 存在的问题 存在争议，未被广泛接受 校准片自身的均一性 七、方法的建立与验证 学学“三规三规”一规：难
22、溶药物的制剂应当做溶出度一规：难溶药物的制剂应当做溶出度二规：溶出条件应当参考吸收部位环境制定二规：溶出条件应当参考吸收部位环境制定三规：溶出速率应当根据药物的生物特性确定三规：溶出速率应当根据药物的生物特性确定 七、方法的建立与验证七、方法的建立与验证七、方法的建立与验证七、方法的建立与验证七、方法的建立与验证七、方法的建立与验证七、方法的建立与验证NoImage七、方法的建立与验证NoImage七、方法的建立与验证NoImage七、方法的建立与验证NoImage七、方法的建立与验证NoImage八、结果判定溶出度 符合下列条件之一的，可判为符合规定（1）6片（袋、粒）中，每片（袋、粒）的溶
23、出量按标示量计算，均不低于规定限度（Q）（2）6片（袋、粒）中，如有1-2片（袋、粒）低于Q，但不低于Q-10%，其平均溶出量不低于Q（2）6片（袋、粒）中，有1-2片（袋、粒）低于Q，其中仅有1片（袋、粒）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q时，应另取6片（袋、粒）复试；初复试的12片（袋、粒）中有1-3片（袋、粒）低于Q，其中仅有1片（袋、粒）低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q以上结果判断中的所示的10%、20%是指相对于标识量的百分率(%)八、结果判定释放度（第一法：用于缓释制剂、控释制剂）符合下列条件之一的，可判为符合规定（1）6片（粒）中
24、，每片（粒）在每个时间点测得的释放量按标识量计算，均未超出规定范围（2）6片（粒）中，在每个时间点测得的释放量，如有12片（粒）超出规定范围，但未超出规定范围的10%，且在每个时间点测得的平均释放量未超出规定范围。（3）6片（粒）中，在每个时间点测得的释放量，如有12片（粒）超出规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范围的10%，但未超出规定范围的20%，且其平均释放量未超出规定范围，应另取6片（粒）复试；初复试的12片（粒）中，在每个时间点测得的平均释放量，如有13片（粒）超出规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范围的10%，但未超出规定范围的20%，且其平均释放量未超出规定范围以上结果判断中
25、的所示超出规定范围的10%、20%是指相对于标识量的百分率(%)八、结果判定释放度（第二法：用于肠溶制剂）符合下列条件之一的，可判为符合规定酸中释放量 （1）6片（粒）中，每片（粒）的释放量均不大于标示量的10%（2）6片（粒）中，有1-2片（粒）大于10%，但其平均释放量不大于10%缓冲液中释放量（1）6片（粒）中，每片（粒）的释放量按标示量计算均不低于规定限度（Q);除另有规定外，Q应为标示量的70%（2）6片（粒）中，仅有1-2片低于Q，但不低于Q10%，且其平均释放量不低于Q （3）6片（粒）中，如有1-2片低于Q，其中仅有1-2片（粒）低于Q10%，但不低于Q20%，且其平均释放量不低于Q时，应另取6片（粒）复试；初复试的12片（粒）中，如有13片（粒）低于Q10%，但不低于Q20%，且其平均释放量不低于Q
