1、神经内分泌癌和类癌10/28/20221神经内分泌癌和类癌10/28/20222神经内分泌癌和类癌10/28/20223神经内分泌癌和类癌10/28/20224 神经内分泌癌和类癌10/28/20225 神经内分泌癌和类癌10/28/20226 123 l使血管扩张l支气管平滑肌痉挛,l胃肠道蠕动增加 l小动脉、毛细血管舒张l血压下降、心率增快l皮肤潮红l皮肤潮红l喘息l胃酸增加而发生消化道溃疡 神经内分泌癌和类癌10/28/20227 神经内分泌癌和类癌10/28/20228 病理分析分型 前肠型 中肠型 后肠型组织学细胞呈索状、结节状假腺管状排列细胞排列呈实质性巢状混杂排列，倾向于索状排列
2、发生部位支气管、胃、胰 十二指肠至横结肠 降结肠至直肠 嗜银性 +-肿瘤细胞内含5-HT 低 高 无组织胺 存在 无 无分泌颗粒 存在 存在 存在类癌综合征 多见 常有 无尿中5-HIAA 高 高 无5-HTP分泌 常有 罕有 无骨和皮肤转移 常有 罕有 常见神经内分泌癌和类癌10/28/20229 分类与分型神经内分泌癌和类癌10/28/202210 v 神经内分泌癌和类癌10/28/202211 NET G1（类癌）（类癌）梁状梁状 NET G1（类癌）条索状或脑回状（类癌）条索状或脑回状NET G1（类癌）（类癌）巢状巢状神经内分泌癌和类癌10/28/202212 NET G1（类癌）（
3、类癌）腺样腺样 NET G1（类癌）（类癌）菊形团样菊形团样NET G1（类癌）（类癌）实性片状实性片状神经内分泌癌和类癌10/28/202213阑尾NET G1(类癌)岛屿型类癌岛屿型类癌 管状型腺类癌管状型腺类癌 杯状细胞型腺类癌杯状细胞型腺类癌神经内分泌癌和类癌10/28/202214 神经内分泌癌和类癌10/28/202215神经内分泌癌和类癌10/28/202216：神经内分泌癌和类癌10/28/202217 特点类癌小细胞癌肿瘤部位中央或周围中央多见核染色质颗粒状，有时粗糙细致、均匀血管薄壁厚壁、肾小球样核分裂像10/10HPF10/10HPFCgA，Syn阳性强阳性弱Ki67低（
4、典型的50%）TTF-1常阴性阳性（90%）神经内分泌癌和类癌10/28/202218副瘤综合征副瘤综合征伴癌综合征伴癌综合征类癌综合征类癌综合征神经内分泌癌和类癌10/28/202219神经内分泌癌和类癌10/28/202220I.提示NENs的临床表现 潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻，气喘，溃疡，低血糖，皮肤病(风疹，糙皮病，咖啡牛奶斑)II.生化检查 尿5-羟吲哚乙酸（5H1AA），5-羟色胺（5HTP），分离的间甲肾上腺素，血液血清素，降血钙素，胰抑素，CgA，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,类胰蛋白酶，组胺，NTx,骨碱性磷酸酶III.基
5、因检测 原癌基因(RET)，希佩尔-林道综合症(VHL)，MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D)IV.肿瘤定位 小肠摄影，超声内镜(EUS)，计算机断层扫描(CT)，磁共振成象，111铟-DTPA0 奥曲肽扫描，正电子成像术(PET)V.组织诊断 CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素Vinik AI,Woltering EA,Warner RR,et al.Pancreas.2010 Aug;39(6):713-34.神经内分泌癌和类癌10/28/202221通过活检或手术切除获得肿瘤组织病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检
6、测TNM分期 ENETS 的 TNM分期系统 AJCC/UICC的TNM分期系统提示NENs的临床表现基因检测预后分层 TNM分期分级肿瘤类型生化检查组织学诊断影像学Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.Vinik AI,Woltering EA,Warner RR,et al.Pancreas.2010 Aug;39(6):713-34.NANETSENETS神经内分泌癌和类癌10/28/202222 神经内分泌标志物的免疫染色突触素和嗜铬粒蛋白A 增殖标志物的免疫染色Ki67/MIB1
7、I.必选项目 诸如胰岛素、胃泌素、5-羟色胺和其它等激素的免疫染色激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色诊断性/治疗性的肿瘤处理 血管标志物的免疫染色血管侵犯II.可选项目Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.神经内分泌癌和类癌10/28/202223ENETS必 检 项目突触素嗜铬粒蛋白 A神经内分泌标志物的免疫染色 一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现 在NEN中广
8、泛表达 一种位于基质中的大分泌颗粒（80 nm）中的蛋白 与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量 直肠NENs中常缺乏表达 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳性Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.神经内分泌癌和类癌10/28/202224必 检 项目Ki67/MIB1增殖标志物的免疫染色 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NE
9、Ns 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性Oberg K,Akerstrm G,Rindi G,et al.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7.Bosman FT,Carneiro F,Hruban RH,et al.IARC Press:Lyon,2010有丝分裂计数，10HPF120分级G1G2G3Ki67指数，%223-20201.2.10HPF，1 个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野MIBI 抗体，在核标记最高区域中，500-2000个肿瘤细胞的比例神经内分泌癌和类癌10/28/202225Figure ad
10、apted from:Kulke MH.Endocr Relat Cancer.2007;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrine tumors,V.2.2010,http:/www.nccn.org.局限性疾病手术切除肝为主导的病变手术切除非分泌性NEN系统化疗消融治疗考虑临床试验或其他研究药物类癌诊断类癌诊断 如果有症状可以考虑切除原发灶 内分泌性NEN靶向治疗，如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰腺NET*转移性疾病生长抑素类似物肝外病变神经内分泌癌和类癌10/28/202226 类癌类癌手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）WHO 1Ki 67 20%化疗 顺铂+足
11、叶乙甙 替莫唑胺+卡培他滨+贝伐单抗 SMS控制症状靶向放疗Lu277 DOTA-奥曲肽，Y90DOTATOC试验方案Oberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7SMS：生长抑素类似物神经内分泌癌和类癌10/28/202227 手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切除患者的5 5年生存期达到80-100%80-100%。分化良好的NET分化差的NECOberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7Yao JC,J Clin Oncol.2008 Jun 20;26(18):3063-72.神经内分泌
12、癌和类癌10/28/202228 同广泛期疾病 常用药物生长抑素类似物质子泵抑制剂 目前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获益 应当定期随访Kulke MH,Pancreas.2010 Aug;39(6):735-52Anthony LB,Pancreas.2010 Aug;39(6):767-74Boudreaux,Pancreas.2010 Aug;39(6):753-66神经内分泌癌和类癌10/28/202229 治疗 药物举例 理由/注释 生长抑素类似物 (Category 2B)奥曲肽 兰瑞肽主要用于控制症状;对控制疾病进展作用有限 化疗药物 链脲酶素 多柔
13、比星 达卡巴嗪 5-FU 替莫唑胺 舒尼替尼(cat 2B)依维莫司(cat 2B)细胞毒性化疗药物疗效有限 联合化疗 链脲酶素+多柔比星 链脲酶素+多柔比星+5-FU 针对肝脏的治疗 (Category 2B)动脉栓塞 栓塞化疗(射频消融,冷冻疗法,微波)可能是肝转移病灶为主患者的姑息性治疗的一种选择*除特殊说明外，所有证据级别为2A级NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Neuroendocrine tumors.V.1.2010.神经内分泌癌和类癌10/28/202230 细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限
14、目前常用的化疗药物有下列药物：链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短。1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA 批准用于神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。Oberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7神经内分泌癌和类癌10/28/202231神经内分泌癌和类癌10/28/202232神经内分泌癌和类癌10/28/202233 神经内分泌癌和类癌10/28/202234 神经内分泌癌和类癌10/28/202235神经内分泌癌和类癌10/28/202236
