1、抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素v抗肿瘤抗生素是由抗肿瘤抗生素是由微生物产生微生物产生的具有的具有 抗肿瘤活性的化学物质抗肿瘤活性的化学物质v现已发现多种抗肿瘤抗生素现已发现多种抗肿瘤抗生素v大多是大多是直接作用于直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA干干扰模板扰模板v细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 概述概述2抗肿瘤抗生素 v多肽类抗生素多肽类抗生素 放线菌素放线菌素D 博莱霉素博莱霉素v蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌米托蒽醌分类分类3抗肿瘤抗生素Dactinomycin Dv更新霉素更新霉素L-MevalOL-ThrD-ValL-ProS
2、arONOOONH2L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSar多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D4抗肿瘤抗生素1、结构特点结构特点 v两个两个多肽酯环多肽酯环 由由L-苏氨酸（苏氨酸（L-Thr）、）、D-缬氨酸（缬氨酸（D-Val）、）、L-脯氨酸（脯氨酸（L-Pro）、）、N-甲基甘氨酸（甲基甘氨酸（Sar）、）、L-N-甲基缬氨酸（甲基缬氨酸（L-Meval）组成）组成v与母核通过羧基与多肽侧链相连与母核通过羧基与多肽侧链相连 3-氨基氨基-1，8-二甲基二甲基-2-吩恶嗪酮吩恶嗪酮-4，5-二甲酸二甲酸L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSarONOOONH
3、2L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSar多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D5抗肿瘤抗生素2、来源来源 v从放线菌从放线菌S.Parvullus和和179号菌株培养号菌株培养 液中提取出液中提取出v属于放线菌素族的一种抗生素属于放线菌素族的一种抗生素多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D6抗肿瘤抗生素3、性状性状 v本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结 晶性粉末；无臭；有引湿性晶性粉末；无臭；有引湿性v遇光极不稳定遇光极不稳定v在乙醇溶液中显在乙醇溶液中显左旋性左旋性多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D7抗肿瘤抗生素4、作用机制、作
4、用机制 vDactinomycin D与与DNA结合能力较强结合能力较强，结，结 合的合的方式可逆方式可逆 抑制抑制以以DNA为模板的为模板的RNA多聚酶，多聚酶，从而从而抑制抑制 RNA的的合成合成v结合结合的的方式可能方式可能是是 通过通过其母核吩噁嗪酮其母核吩噁嗪酮嵌入嵌入DNA的碱基对的碱基对之间之间，和碱基对和碱基对形成氢键形成氢键 肽链侧肽链侧位于位于DNA双双螺旋螺旋的小沟内的小沟内多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D8抗肿瘤抗生素5、嵌入、嵌入DNA中的作用机制中的作用机制 vA：正常的：正常的DNA结构结构vB：药物（浅色部分）嵌入：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，
5、引起后的情况，引起DNA的形状和长度改变的形状和长度改变vC：Dactinomycin D嵌入嵌入DNA中的情况，中的情况，AC为为母核嵌入母核嵌入DNA的碱基对之间，的碱基对之间，、分别为二个环分别为二个环肽结构，伸入肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内双螺旋的小沟内ABC多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D9抗肿瘤抗生素二、蒽醌类抗生素二、蒽醌类抗生素 v七十年代发展起来七十年代发展起来的抗的抗肿瘤肿瘤抗生素抗生素v主要代表主要代表是阿霉素（是阿霉素（Doxorubicin）和柔）和柔 红霉素红霉素（Daunorubicin）蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素11抗肿瘤抗生素盐酸多柔比星（盐酸阿霉
6、素）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）vDoxorubicin HydrochlorideOOOOOHOHHOOHNH2OHOOH蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素12抗肿瘤抗生素1、来源、来源 v多柔比星是多柔比星是Streptomyces peucetium var.caesius产生的产生的蒽环蒽环糖苷抗生素糖苷抗生素OOOOOHOHHOOHNH2OHOOH蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素13抗肿瘤抗生素2、结构特点、结构特点 脂溶性蒽脂溶性蒽环配基环配基OOOOOHOHHOOHNH2OHOOHv易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性水溶性柔水
7、溶性柔红糖胺红糖胺碱性氨基碱性氨基酸性酚羟基酸性酚羟基蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素14抗肿瘤抗生素3、作用机制、作用机制 v主要作用于主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用，产生抗肿瘤作用 结构中的蒽醌嵌合到结构中的蒽醌嵌合到DNA中中 每每6个碱基对嵌入个碱基对嵌入2个蒽醌环个蒽醌环 蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向 氨基糖位于氨基糖位于DNA的小沟处的小沟处 D环插到大沟部位环插到大沟部位 嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的 0.34nm增至增至0.68nm，因而引起因而引起DNA的裂解的裂解蒽醌类抗生素蒽醌类抗生
8、素阿霉素阿霉素15抗肿瘤抗生素4、临床应用、临床应用 v广谱的抗肿瘤药物广谱的抗肿瘤药物v主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺 癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素16抗肿瘤抗生素5、结构改造、结构改造 v以蒽醌为母核，用有以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的氨基（或烃胺基）的 侧链代替氨基糖侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小，有可能保持活性而减小心脏毒性心脏毒性v氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物 易于嵌入易于嵌入DNA的平面结构的平面结构蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素1
9、7抗肿瘤抗生素米托蒽醌米托蒽醌 v（Mitoxantrone，Novantrone）OOOHOHHNHNNHOHHNOH蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素米托蒽醌米托蒽醌 18抗肿瘤抗生素临床应用临床应用 v米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑 制制DNA和和RNA合成合成v抗肿瘤作用是阿霉素的抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性较小倍，心脏毒性较小v用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴 瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素米托蒽醌米托蒽醌 19抗肿瘤抗生素丝裂菌素丝裂菌素C自力霉素
10、自力霉素来源来源放线菌培养液放线菌培养液作用机制作用机制经体内代谢生成具有经体内代谢生成具有双双功能的烷化剂功能的烷化剂，抑制，抑制DNA的合成。的合成。蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素自力霉素自力霉素 OOH2NH3CNOH2NOHOCH3HNHH20抗肿瘤抗生素丝裂菌素丝裂菌素Cv理化性质理化性质遇酸碱日光均不稳定遇酸碱日光均不稳定水溶液不稳定水溶液不稳定v临床应用临床应用对各种腺癌有效，治疗胃腺对各种腺癌有效，治疗胃腺癌症癌症毒性大毒性大蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素自力霉素自力霉素 OOH2NH3CNOH2NOHOCH3HNHH21抗肿瘤抗生素三、金属顺铂配合物抗肿瘤药三、金属顺铂配合物抗肿瘤药19
11、69年发现，具有抗肿瘤活性。年发现，具有抗肿瘤活性。1971年，临床证实顺铂具有强烈的抗年，临床证实顺铂具有强烈的抗肿瘤活性，并合成系列化合物。肿瘤活性，并合成系列化合物。金属抗肿瘤药物金属抗肿瘤药物22抗肿瘤抗生素顺铂顺铂v公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。v对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。v副作用严重副作用严重损伤肾脏和抑制骨髓损伤肾脏和抑制骨髓v研究趋势研究趋势寻找高效低毒的药物、构效关系和抗肿瘤作用机制。寻找高效低毒的药物、构效关系和抗肿瘤作用机制。PtH3NH3NClCl顺 式 二 氯 二 氨 合 铂金属抗肿瘤药物金属抗肿瘤药物顺铂顺铂23抗肿瘤抗生素碳铂碳铂v治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。v与顺铂没有交叉抗药性与顺铂没有交叉抗药性v毒性毒性毒性较低，主要是骨髓抑制毒性较低，主要是骨髓抑制PtH3NH3NOOCCOO碳 铂金属抗肿瘤药物金属抗肿瘤药物碳铂碳铂24抗肿瘤抗生素
