1、ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.现有现有“生物信息学生物信息学”的限制：的限制：“有眼不识泰山有眼不识泰山”第一外显子第一外显子 识别能力识别能力 外显子内含子外显子内含子 识别能力识别能力2.一个基因：不同剪切体一个基因：不同剪切体 Splicing form (Isoform)3.一个基因一个基因 蛋白质蛋白质 切割：切割：蛋白质蛋白质 1 肽段肽段人基因组计划已经给了我们多少？人基因组计划已经给了我们多少？10万万 3万？万？1ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。4.同
2、一个蛋白质同一个蛋白质 细胞内的不同细胞内的不同 “定位定位”不同功能！不同功能！5.98 DNA序列：序列：功能不明功能不明!（95）细胞核细胞核细胞质细胞质线粒体线粒体细胞膜细胞膜蛋白质移位蛋白质移位 Translocation2ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。E1 b b E1 a a Exon 2 Exon 3 p16 Ink 4a P14 ARF (human)P19 ARF (mouse)Oncogenic SignalsRas,c-myc,E2F p16 Ink 4a RbonCell cyclearrestP14 AR
3、F (Block MDM-2/p53 binding)p53 onDNADamage一个基因可编编码两种完全不同的蛋白质一个基因可编编码两种完全不同的蛋白质3ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。功能基因组学功能基因组学 Functional Genomics阐明基因（蛋白质）之间的相互作用阐明基因（蛋白质）之间的相互作用 与生命活动的关系与生命活动的关系 与疾病的关系与疾病的关系 与环境、药物的关系与环境、药物的关系基因组测序只是基因组研究的起点基因组测序只是基因组研究的起点“功能基因组学功能基因组学”的含义被的含义被“局限地局限地”误解
4、误解“基因表达谱基因表达谱”的误解或局限性的误解或局限性 cDNA芯片：芯片：mRNA表达表达蛋白质表达蛋白质表达 蛋白质芯片：只知道蛋白质的表达与存在蛋白质芯片：只知道蛋白质的表达与存在 并不知道蛋白质的功能状态并不知道蛋白质的功能状态4ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.1.糖基化糖基化 (1)(1)膜表面蛋白：影响细胞识别，细胞细胞相互关系膜表面蛋白：影响细胞识别，细胞细胞相互关系 (2)(2)细胞表面抗原：细胞表面抗原：(3)(3)细胞内蛋白：细胞内蛋白：特定糖基化与蛋白质叠成为高级结构有关特定糖基化与蛋白质叠成为高级结构有关
5、 成熟蛋白质不成熟蛋白质的成熟蛋白质不成熟蛋白质的“质控质控”表志表志2.2.乙酰化：乙酰化：组蛋白：与组蛋白：与DNADNA结合能力、复制、转录结合能力、复制、转录 其它蛋白质其它蛋白质 （如（如p53p53）3.3.磷酸化：磷酸化：4.4.蛋白质切割成片段：蛋白质切割成片段：一个蛋白质多种功能。一个蛋白质多种功能。5ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。细胞分子细胞生物学重要问题细胞分子细胞生物学重要问题过度增殖：过度增殖：恶性肿瘤恶性肿瘤 高血压（内皮细胞、平滑肌细胞）高血压（内皮细胞、平滑肌细胞）细胞凋亡：细胞凋亡：神经退行行病变神
6、经退行行病变 早老性痴呆早老性痴呆 帕金森氏病帕金森氏病 “To be or not to be,thats a question”HamletShakespear细胞细胞增殖增殖细胞细胞凋亡凋亡生生 死死6ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。细胞细胞凋亡基因凋亡基因Apoptotic gene 原癌原癌 基因基因Proto-oncogene 抑癌抑癌 基因基因 CancerSuppressor（抗凋亡）（抗凋亡）Antiapoptotic（促进凋亡）（促进凋亡）MCheck Points of Cell Cycle G1 S check
7、 point G2 M check point M:Mitotic Spindle checkpoint7ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。分子分子 细胞细胞 组织组织 机体机体误误 区：区：相互分离。每种疾病均集中于反映出疾病的细胞相互分离。每种疾病均集中于反映出疾病的细胞肿肿 瘤：瘤：集中在癌细胞集中在癌细胞 误误 区：区：忽视癌细胞以外的细胞忽视癌细胞以外的细胞心血管疾病：心血管疾病：心脏病心脏病 心肌细胞心肌细胞 心肌间质血管内皮细胞心肌间质血管内皮细胞 高血压高血压 内皮细胞内皮细胞 内皮细胞间质细胞炎症细胞内皮细胞间质细胞炎
8、症细胞 平滑肌细胞平滑肌细胞 神经性疾病：神经性疾病：神经原细胞神经原细胞 神经原神经原 胶质细胞胶质细胞 间质间质 内皮细胞（高血压脑病）内皮细胞（高血压脑病）8ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。间质细胞间质细胞血管内皮细胞血管内皮细胞淋巴管内皮细胞淋巴管内皮细胞淋巴细胞淋巴细胞巨噬细胞巨噬细胞触突状细胞触突状细胞 Dendritic cellCytokine(细胞因子细胞因子)Cytokine Receptor 细胞因子受体细胞因子受体Chemokine(趋化因子趋化因子)Chemokine Receptor趋化因子受体趋化因子受体
9、恶性肿瘤恶性肿瘤除肿瘤细胞外，还有重要的细胞：除肿瘤细胞外，还有重要的细胞：9ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Multiple Cross-talk among Cancer,stromal and endothelial CellsStromal cellsEndothelialcellsIntercellular Cross talk?CancercellsMatrix(ECM)Endothelial cellsPericytesStromal cells10ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请
10、联系网站或本人删除。1.Fibroblasts in tumor:“Activated fibroblast”GF GF R activated 2.Genetic alteration:Juvenile polyposis syndrome(JPS),Cowen syndrome etc Dominant hereditary Stromal cells abnormality,Hamartoma High risk for colon cancer PTEN and others“Landscaper”“Stroma abnormal microenviroment”“Microenvir
11、oment of tumor-host interface”11ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Two Processes Endothelial Cells(EC)growth migrationVessel formation Tube formation extensionOther cells:Fibroblasts etc12ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EC Growth control&Vessel formationHypoxia Activating hy
12、poxia responses genes(p53)Acidosis VEGF-A13ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Protease/matrix/Cancer cell invasion/Angiogenesis Proteases:Degradation of ECM and Cell Associated Proteins MMPs (Marix metallo proteinases),membrane-anchored MMP 2,MMP 9,(Cancer Cell)Soluble MMP (fibro,EC)Adama
13、lysin related membrane proteinases BMP 1 metalloproteinases Tissue serine proteinases tPA UK Thrombin Plasmin uPA (EC,fibro.)uPAR (Cancer)Inhibitors PAI TIMPs (Tissue inhibitor of MMPs)PEX (Degradation product of ECM by MMP 2)14ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Proteases further create P
14、lasminogen Angiostatin(38KD)EC ATP synthase(I)Procollagen XXIII Endostatin(20KD)Prolaction 16KD prolactinECM PEX EC integrin a a b3 b3(I)RGD fragment Cancer FAK (S)Troponin Tn-1 EC ATP Synthase(I)(Human cartilage)(I)15ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EC Receptors:(EC and Cancer Cell)VEG
15、F R 1(Flt-1)VEGF R 2(Flk-1,KDR)VEGF A-D PLGF VEGF R 3(Flt-4)VEGF C,D TIE 1?TIE 2 Ang 1,2 3?4?*Integrin a a b3 b3 *ECM PEX a a b5 b5 (Laminin,tenasin)CD 36 Thrombospondin (ECM Glycoprotein)cell adhesion,motility&growth metallospondin VascularTubuleformation*Eph B1 Recognizing some ligands or partners
16、 NHE 3?ARNT?EPA-1?16ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。VEGF RsVEGF R1 VEGF R2 VEGF R3 Neurophilin 1 Neurophilin 2 (flt-1)(flk-1 KDR)(flt 4)Ligands:17ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EC Growth Factors:Specific GFs:VEGF A-D VEGF R2(KDR.Flk-1)PLGF VEGF R1(flt-1)Non-specific GFs
17、(Local):Some of them:autocrine(EC,Cancer Fibro,)TGFa a EGF R TGFb b(fibro)TGFb b R (Cancer)TGF b b/ECM TGF b b released aFGF bFGF FGF R PDGF PDGF R HGF MetProtease18ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ChemokinesCXC chemokines Recruit monocytes (Tumor cell origin)leukocytes or othersCXC L12
18、 CXC L-12 enriched tissueCCR4 metastasisPseudopodia,migration,penetration of ECM,homingInduce TNFaCytokines related to EC or Capillary formationIFN a a Downregulate VEGF production bFGFIFNg g Inhibit angiogenesisIL-12 Upregulate IFN-g g&IP-10,inhibiting angiogenesis19ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当
19、之处，请联系网站或本人删除。Interaction between cancer cells&ECHypoxiaProteases Degradation of ECMVEGFsAngsTGEa ab bFGF PDGF?ChemokinesMetastasis20ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Enigmas1.Tumor/endothelial cells 2.Tumor cells endothelia like cells.Morphological evidence:yes Biochemical:?3.Stromal ce
20、lls/tumor cells Stromal cells/endothelial cells4.Genetic alteration of tumor vascular endothelial cells?Yes or not?5.Genetic alteration of tumor stromal cells 21ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.Death signals:TNFa a family2.Death Receptors:TNF Receptor family,Decoy Receptor3.Adaptor mo
21、lecules:Interact with receptor Caspase(Protocaspase)4.Proto caspases:Activated Caspases5.Effector molecules:Other Proteases,DNA degradation enzymes6.Inhibitors:For Caspases Adaptors OthersMolecules inside mitochondria release into cytoplasm (Procaspases,cytochrome C ctc.)Nuclear/Cytoplamic molecules
22、 translocate to MT membrane22ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Mitochondrion/CytoplasmCaspases Other SignalsIn intermembrane spaceProtocaspase 2 9 3Latent AIFCytochrcme CSmac/DIABLOOther targestMitochondrionProtocaspase-2Protocaspase-3Protocaspase-9Apaf 1Cytochrome cAIFOthers?(Smac/DIABL
23、O)Alteration of MolecularCompartmentation(Mitochondrion versus Cytoplasm)Other TargetsIntermembrane SpaceAIF(Apoptosis inducing factor)Science,397:3879 1999Smac(Second MT-derived activator of caspase)Or DIABLO(Direct IAP-binding protein at Low pI)Death23ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
24、C.Bremer&G.Koemer(Science.Aug.18.289:1150,2000)Translocate to mitochondrinStimulation/inductionInhibition/block translocation (Keep in cytosol)PTPC:Permeability Transition Pore Complex(Bax etc.)Bcl2/Bax/Bid permeabilize the outer MT membrane upon interaction with PTPC Bid may be independentJNK:(SAPK
25、,stress activating protein kinase)-inactivate Bcl XL p53:Translocated to MT&interacted with hsp 70 PKC:Ttranslocated to MT24ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Enigmas in ApoptosisPhosphorylation /dephosphorylationTranslocator Protein/protein bindingconformational changeBinding to mitochon
26、dria surface membane proteinPermeability transit pore complex Voltage depedent anion channel(VDAC)Growth factor/receptorsProtooncogenes:Ras,c-myc etc.25ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。20%of 32,000 human coding gene:Signal transductionProtein Kinase 520Protein Phosphatase 130Dominant On
27、cogenes 100 PKTumor Suppressor 30 PKKnown PTKPTK 90(May,2001)RPTK 58 (20 families)Non-receptor,PTK 32 (10 families)Cytoplasmic26ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。27ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Truncated mutation of C to Tyr 530 autophosphorylation related to STAT-3 in co
28、lon cancer CS 9 (9:22)abl/BCR in ph1 CS DNA damage induced apoptosis.ATM c-abl bind Rb at G0/G1(released after RB phosph.of abl prevent DNA-damage induced abl phosph.PDGF Induce cell motility&adhesion(c-abl involved in)BCR/abl Cyteplasm X nucleus 28ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.Cla
29、ss I p110(catalytic)Adaptor/regulator IA:RPTK activated IB:hetero-trimeric G protein coupled Receptor activated.Class II p1(3)k2.Substrate:ptd Ins(4.5)P2 ptd Ins (3.4.5)p3 Some P1(3k)(I&III):+Ser/thr K 3.Isoform a,b,a,b,of p110.Subunit p85a a,p85b b,p55g g of adaptor4.Binding of protein to lipid IA
30、FVVE domain ptd Ins(3)P PH(pleckstrin homology)domain PH(+)protein:3-phospho-inositide dependent K(PDK 1)(ser/thr PK)Akt(PKB)IAptd Ins(3,4)P2 ptd Ins(3,4,5)P329ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。v-Akt homolog PKB a,b,ga,b,g isoforms N PH domain Central kinase domain activation loop:Thr.30
31、8 C Regulatory site:Ser 473 Thr 308 Akt kinase C PH domain 10 fold binding affinity to lipid membrane (constitutively binding)30ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。31ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。(this motif:also for MAPKAPK-1&p7056K)32ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系
32、网站或本人删除。RPTK activation P1(3)k Ptd Ins(3,4,5)P3 Ptd Ins(3,4)P2 Interact with AKT Akt/PDK1 Akt translocatin to membrane Thr 308 (loop)Ser 473 (Reg.Site)(PDK2?)Akt translocate to nucleiAKTPDK1 also PKC isoforms,serum and glucoorticoid induced K(GSK)PKC related K(PRK)p7056k p21 activated PK(PAK)33ZYY制作
33、制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。LOF of PTEN Akt also p27Cancer&Pl(3)K IA/Akt :/(3-phosphoinositide phosphatase,TS)ptd Ins(3,4,5)P3 ptd(3,4)P234ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.Conserved family:Yeast:TOR1,TOR2,MEC1,TEL1,Rad 3 Drosophila:MEC41 Mammal:mTOR,ATM,ATR(ATM related)TR
34、APP(transformation/transcriptional domain-associated P)2.mTOR=FK506 binding P(FKBP)(human)Rapamycin associated P(FRAP human)Rapamycin and FKBP12 target-1(rat)3.mTOR C terminal K domain(homologous to kinase domain of Pl(3)K and Pl(4)K ser/the K activity only mTOR c-myc (inhibited by mTOR inhibitor ra
35、pamycin)stat 3 (ser 727)PKC a a;PKC 4E-BP dissociation&release of elf-4E cap dependent initiation translation of 5-UTR35ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。P1(3)K dependent cyelin D3 Phosphorylation of Rb and p107 E2FInvolved in P1(3)K and Akt tumorigenesisDependent on Phosphorylation&acti
36、vation of p70S6KRegulator of cell growth&protein translationp70S6K short isoform of S6K 1 Cytoplasic in large part Activation is blocked by rapamycin Mediate mTOR effect on protein-translation Phosphorylation of S6 subunit(40s rs protein)S6 translation of 5 ter.Pyr-rich tract(5-TOP mRNA)36ZYY制作制作文档仅
37、供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Wnt Wnt 1=(int-1,mouse MMTV integration activated gene)Porcupine:A gene for wnt secretion Polytopic membrane protein Related to acyl transferaseFrizzled(Fz)Wnt Receptor Dally:Co-receptor of Wnt Glypican-type heparan sulfate proteoglycan Glycosyl-Ptd Ins moiety mem
38、brane b b-catenin:in absence of Wnt Destabilized by a protein complex Dishevelled(Dsh)activated by Wnt-Fz binding Axin APC GSK-3b b(Glycogen synthase kinase)GSK-3b-b b-catenin -b b catenin degradation Wnt Fz binding Dsh GSK-3b b b b-catenin stabilized enter nucleusNuclear transcription factor:Tcf/LE
39、F:activated by b b-catenin 37ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DshAPCGSK 3b bb b-cateninAxinTCF/LEFAPCGSK 3b bDshAxinTCF/LEFb b-cateninb b-cateninWntLRPFz38ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Hedgehog:Embryonic development inducer Hh,hh:Humna Shh(Sonic hh)Ihh (Indian hh)Dhh(Des
40、ert hh)19KD protein C Cholesterol ester N Palmitoylation (after cholesterol addition,enhancing signaling)Secretion of hh:2 genes:Dispatched related to hh R Patched hh release Toutvelu:enzyme,heparin-SO4 synthesis for transport and response of hhRececeptor of hh Patched(Ptc):Ts,12 Span-transmembrane
41、Proton-driven lipid transportor Smoothened(Smo):Onc,7-transmembrane p (Fz like)39ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.hh(-):(in a complex)hh(+):2.Smo activated:coupled with a complex3.hh(-):(1)Ci N ter.transcription repressor(Ci 75)(2)Ci in cytoplasm(Cos2/Fu/Su/Ci complex anchored on micr
42、otubule)4.hh(+):Costa/Fu/Su/Ci dissociated from microtubule Ci(Full length):enters nucleus Transcription of genes(ptc,Hip and growth genes)Ptc Smohh Ptc Smo*hh-PtcSmo*Smo*Fu:Fused,S/T PKSu:Suppressor of FuCosta 2(Cos.2):Kinase likeCi:Cubitus interuptus,ZF TA Gli in mammalPKA40ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SuFused(Fu)Costa 2Smoothened(Smo)Patched(Prc)C iC iGrowthgeneproductPtcHipMiTmicrotubuleMitSu Fused(Fu)Costa 2C i(Ci 75)Mit41ZYY制作制作文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。42
