1、儿童哮喘的管理策略儿童哮喘的管理策略内内 容容p儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功能障儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功能障碍并存的疾病碍并存的疾病p以达到以达到“哮喘控制哮喘控制”为治疗目标，为治疗目标，GINA指南推指南推荐的哮喘常用控制药物荐的哮喘常用控制药物 ICS 白三烯调节剂白三烯调节剂 LABAp舒利迭舒利迭能使能使80%的患儿达到哮喘控制的患儿达到哮喘控制 支气管高反应性 平滑肌增生/体积增大 炎症介质释放增多 炎症细胞数增加 黏膜水肿 支气管高反应性 气道分泌物增加 上皮损伤 细胞增生（平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加 基膜增厚 血管新生平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑
2、哮喘的病理生理机制哮喘的病理生理机制Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2011.GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；ET-1：内皮素-1；TGF-：转化生长因子；HT：组胺；LT：白三烯；PG：前列腺素；APC：抗原呈递细胞；MBP：主要碱基蛋白；ECP嗜酸性粒细胞阳离子蛋白变应原已受损的上皮通过高亲和IgE受体激活肥大细胞平滑肌短暂收缩血管舒张血浆渗出粘膜分泌早相反应LT、HT、PGGM-CSF树突状细胞捕获抗原、成熟并分化成APC气道重塑
3、Th2免疫IL-4IL-13IL-3，IL-5GM-CSF移行至淋巴结骨髓嗜酸性粒细胞生成增多移行至肺支气管上皮内白细胞激活Th2细胞和B细胞移行至肺IL-4，IL-5，IL-13MBP,ECP,LT延迟平滑肌收缩血管扩张血浆渗出粘膜分泌延迟反应TGF-ET-1林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 多种炎症细胞、免疫细胞、组织细胞、超过100种的炎症介质参与哮喘的病理生理过程哮喘的发病机理多种炎症细胞及炎症介质哮喘的发病机理多种炎症细胞及炎症介质参与哮喘的发生与发展参与哮喘的发生与发展 支气管高反应性 平滑肌增生/体积增大 炎症介质释放增多 炎症细胞数增加 黏膜水肿 支气管高反应
4、气道分泌物增加 上皮损伤 细胞增生（平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加 基膜增厚 血管新生平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑哮喘的病理生理机制哮喘的病理生理机制Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2011.哮喘患者的气道哮喘患者的气道痉挛、水肿、渗出痉挛、水肿、渗出正常人正常人哮喘患者哮喘患者气道平滑肌：气道平滑肌：支气管平滑肌收缩，导致气道狭窄；气道水肿：气道水肿：炎症介质提高微血管渗漏，导致水肿；粘液分泌物增加：粘液分泌物增加：粘液分泌增加和炎症渗出
5、物可导致管腔阻塞Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2011.支气管高反应性 平滑肌增生/体积增大 炎症介质释放增多 炎症细胞数增加 黏膜水肿 支气管高反应 气道分泌物增加 上皮损伤 细胞增生（平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加 基膜增厚 血管新生平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑哮喘的病理生理机制哮喘的病理生理机制Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and
6、 prevention.Updated 2011.Barbato A,et al.Am J Respir Crit Care Med.2006;174:975981.儿童哮喘亦存在气道重塑，儿童哮喘亦存在气道重塑，提示疾病存在不完全可逆的病变提示疾病存在不完全可逆的病变网状基底膜厚度网状基底膜厚度(m)哮喘组哮喘组（n=17）过敏组过敏组（n=12）6 5 4 3 2 1 0 P=0.0057研究入选了17例轻/中度哮喘患儿(年龄2-15岁)、12例有过敏但无哮喘的患儿(年龄1-11岁)和15名对照儿童(年龄1-14岁)，运用组织学、免疫组织学方法对基底膜厚度进行定量检测。对照组对照组（n=1
7、5）P=0.0002P=0.053年龄6岁S：接受吸入激素治疗的哮喘患儿Kim ES,et al.Allergy.2007 Jun;62(6):635-40.轻度的儿童哮喘也可发生气道重塑轻度的儿童哮喘也可发生气道重塑网状基底膜厚度网状基底膜厚度(m)哮喘哮喘（n=18）对照组对照组（n=24）10 9 8 7 6 5 4 P=0.00081112 8.3 M6.8 M研究入选了18例哮喘患儿(年龄13 1岁)和24例对照儿童(年龄12 3岁)，行支气管镜下支气管内膜活检，评估哮喘患儿是否存在基底膜增厚。内内 容容p儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功能障儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功能
8、障碍并存的疾病碍并存的疾病p以达到以达到“哮喘控制哮喘控制”为治疗目标，为治疗目标，GINA指南推指南推荐的哮喘常用控制药物荐的哮喘常用控制药物 ICS 白三烯调节剂白三烯调节剂 LABAp舒利迭舒利迭能使能使80%的患儿达到哮喘控制的患儿达到哮喘控制中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南：中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南：主要的哮喘控制药物主要的哮喘控制药物p哮喘控制药物：通过抗炎作用达到控制哮喘的哮喘控制药物：通过抗炎作用达到控制哮喘的目的，需要每日用药并长期使用，主要包括：目的，需要每日用药并长期使用，主要包括：中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-53以
9、达到以达到“哮喘控制哮喘控制”为治疗目标，为治疗目标，GINA指南指南推荐的哮喘常用控制药物推荐的哮喘常用控制药物ICS白三烯调白三烯调节剂节剂LABA糖皮质激素抗炎作用机制糖皮质激素抗炎作用机制p糖皮质激素通过调节靶基因的转录，增加抗炎蛋白合成，减少致炎糖皮质激素通过调节靶基因的转录，增加抗炎蛋白合成，减少致炎蛋白质的合成，产生强大的抗炎作用蛋白质的合成，产生强大的抗炎作用Barnes PJ.Am Rev Respir Dis.1990 Feb;141(2 Pt 2):S70-6.ICS多环节阻断炎症反应，发挥高效抗炎作用多环节阻断炎症反应，发挥高效抗炎作用谢灿茂.吸人性糖皮质激素治 疗哮喘
10、的概况.国外医学内科学分册1997年第24卷第5期林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 第1版.P133过敏原过敏原肥大细胞树突状细胞骨髓嗜酸性粒细胞T-淋巴细胞支气管上内皮白细胞B-淋巴细胞组胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、碱基蛋白、缓激肽、细胞因子速发相症状：喘息、气急、咳嗽、胸闷等迟发相症状：气道高反应、气道重塑炎症细胞炎症介质(细胞因子)临床症状表现已受损上皮:ICS糖皮质激素抑制炎症过程中的多个环节，产生强烈的抗炎作用糖皮质激素抑制炎症过程中的多个环节，产生强烈的抗炎作用1，增加抗炎蛋白的表达，抑制炎症介质如前列腺素和白三烯的合成2，减少致炎蛋白的合成，使细胞因子、趋
11、化因子、黏附因子和炎性介质合成酶等致炎蛋白减少Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2011.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-53吸入糖皮质激素是目前最有效的控制药物，吸入糖皮质激素是目前最有效的控制药物，是所有年龄儿童哮喘治疗的首选药物是所有年龄儿童哮喘治疗的首选药物 由于由于ICS在哮喘治疗中应用，哮喘死亡率和在哮喘治疗中应用，哮喘死亡率和住院率均显著下降住院率均显著下降p虽然哮喘发病率逐年上升，但是由于虽
12、然哮喘发病率逐年上升，但是由于ICS的规律使用，使得哮喘死亡率和的规律使用，使得哮喘死亡率和住院率显著下降住院率显著下降Haahtela T et al.Thorax 2001;56:806814哮喘患者人口比例数哮喘患者因哮喘死亡率哮喘患者因哮喘住院天数（指数，（指数，1981=100）年份以达到以达到“哮喘控制哮喘控制”为治疗目标，为治疗目标，GINA指南指南推荐的哮喘常用控制药物推荐的哮喘常用控制药物ICS白三烯调白三烯调节剂节剂白三烯受体拮抗剂（白三烯受体拮抗剂（LTRA）作用于）作用于单一炎症介质单一炎症介质白三烯白三烯谢灿茂.吸人性糖皮质激素治 疗哮喘的概况.国外医学内科学分册19
13、97年第24卷第5期林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 第1版.P133过敏原过敏原肥大细胞树突状细胞骨髓嗜酸性粒细胞T-淋巴细胞支气管上内皮白细胞B-淋巴细胞组胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、碱基蛋白、缓激肽、细胞因子速发相症状：喘息、气急、咳嗽、胸闷等迟发相症状：气道高反应、气道重塑炎症细胞炎症介质(细胞因子)临床症状表现已受损上皮:LTRA林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 LTRA孟鲁司特阻断白三烯和CysLT1受体的结合，阻断部分白三烯产生的炎症反应ICS内皮细胞白细胞LTC4LTB4LTC4LTD4LTE4转运子转运子转运子转运子半胱氨酰白三烯半胱氨
14、酰白三烯CysLT2CysLT1BLT2BLT1生物学反应激活激酶Ca2+cAMPGGiLTA4LTB4FLAP5脂氧合酶抑制剂细胞液细胞液细胞核细胞核磷脂花生四烯酸PLA25-L0刺激刺激抗原抗原免疫复合物免疫复合物交联的交联的IgE微生物微生物不提不提细胞因子细胞因子渗透压变化渗透压变化污染物污染物:ICS18项研究的荟萃分析项研究的荟萃分析：需要使用泼尼松龙的急性加重的风险需要使用泼尼松龙的急性加重的风险Jose A Castro-Rodriguez and Gustavo J Rodrigo.Arch Dis Child 2010;95:365370.荟萃分析：荟萃分析：ICS疗效优于
15、孟鲁司特疗效优于孟鲁司特ICSICS优于孟鲁司特：优于孟鲁司特：急性加重 肺功能 清晨PEF 停药(药效不佳)需要使用缓解药物 无哮喘的天数 症状评分ICS比孟鲁司特疗效更显著以达到以达到“哮喘控制哮喘控制”为治疗目标，为治疗目标，GINA指南指南推荐的哮喘常用控制药物推荐的哮喘常用控制药物Vs.LABA有效扩张支气管，改善肺功能有效扩张支气管，改善肺功能Am Rev Respir Dis.1993;147:1436-1411.沙美特罗沙美特罗 50g福莫特罗福莫特罗 12g安慰剂安慰剂07:45 08:30 12:30 16:30 20:30 00:30 04:30 08:304.5 4.4
16、 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 FEV1(L/min)*吸入吸入*#*P0.0024P0.016P0.05比较沙美特罗比较沙美特罗 50g和福莫特罗和福莫特罗 12g安慰剂对哮喘患者在安慰剂对哮喘患者在24小时期间的效应。小时期间的效应。入选了入选了12例哮喘患例哮喘患者，在清晨者，在清晨7:45时吸时吸入，然后分别间隔入，然后分别间隔0.5、4、8、12、16、24小时检测患者的小时检测患者的肺功能肺功能除了舒张气道，除了舒张气道，LABA对哮喘还有多重作用对哮喘还有多重作用Barnes PJ.Eur Respir J 2002;19
17、:182191LABA肥大细胞肥大细胞支气管收缩支气管收缩血浆渗漏血浆渗漏感觉神经激活感觉神经激活氟替卡松和沙美特罗二者互补，同时治疗哮氟替卡松和沙美特罗二者互补，同时治疗哮喘的两大基础病因喘的两大基础病因Barnes PJ.Eur Respir J 2002;19:182191Barnes PJ.Eur Respir J 2002;19:182191沙美特罗和氟替卡松具有协同作用，两药联沙美特罗和氟替卡松具有协同作用，两药联用比任何一种成分单独使用都更有效用比任何一种成分单独使用都更有效p沙美特罗：增强氟替卡松的抗炎作用，从而减少糖皮质激素使用量沙美特罗：增强氟替卡松的抗炎作用，从而减少糖皮
18、质激素使用量p氟替卡松：增加氟替卡松：增加2受体的表达，从而减少和降低受体的表达，从而减少和降低2受体的脱敏和耐受体的脱敏和耐受受GINA 2011指出指出p“在在ICS基础上添加吸入性基础上添加吸入性LABA的每日治疗方案，与的每日治疗方案，与单用单用ICS相比，能更好改善症状评分，减少夜间哮喘发相比，能更好改善症状评分，减少夜间哮喘发作，改善肺功能，减少吸入性作，改善肺功能，减少吸入性SABA的使用，减少急性的使用，减少急性加重次数，使更多患者，更快，以更低激素剂量达到哮加重次数，使更多患者，更快，以更低激素剂量达到哮喘控制喘控制”p作为单用，白三烯调节剂总体疗效低于低剂量作为单用，白三烯
19、调节剂总体疗效低于低剂量ICS。Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2011ICS/LABAICS/LABA单用单用ICSICS白三烯调节剂白三烯调节剂中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-535岁儿童的长期治疗方案岁儿童的长期治疗方案推荐阶梯式治疗方案推荐阶梯式治疗方案控制部分控制未控制维持治疗并明确最低治疗级别考虑升级治疗，以达到控制升级治疗直至达到控制升级治疗级别降级降级升级升级第第1级级第第2级级第第3级级
20、第第4级级第第5级级降级5岁儿童的长期治疗方案岁儿童的长期治疗方案推荐阶梯式治疗方案推荐阶梯式治疗方案治疗级别治疗级别哮喘教育哮喘教育环境因素控制环境因素控制按需使用速按需使用速效效2 2 激动剂激动剂 按需使用速效按需使用速效2 2激动剂激动剂 控制控制治疗方案治疗方案选择选择1 1种种选择选择1 1种种增加增加1 1种种 或或1 1种以上种以上增加增加1 1种种 或或1 1种以上种以上低剂量低剂量ICSICS低剂量低剂量ICSICS长效长效2 2激动剂激动剂中高剂量中高剂量ICSICS长效长效2 2激动剂激动剂口服糖皮质激素口服糖皮质激素（最低剂量）（最低剂量）白三烯调节白三烯调节剂剂中高
21、剂量中高剂量ICSICS白三烯调节剂白三烯调节剂抗抗IgEIgE治疗治疗低剂量低剂量ICSICS白三烯调节剂白三烯调节剂缓释茶碱缓释茶碱低剂量低剂量ICSICS缓释茶碱缓释茶碱初始治疗：对于从未经治疗的哮喘患者，从第初始治疗：对于从未经治疗的哮喘患者，从第2 2级开始治疗；如症状明级开始治疗；如症状明显，属哮喘未控制，从第显，属哮喘未控制，从第3 3级开始治疗，首选使用级开始治疗，首选使用ICS/LABAICS/LABA治疗治疗中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(10):745-53内内 容容p儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功能障儿童哮喘是一种慢性气道炎症和平滑肌功
22、能障碍并存的疾病碍并存的疾病p以达到以达到“哮喘控制哮喘控制”为治疗目标，为治疗目标，GINA指南推指南推荐的哮喘常用控制药物荐的哮喘常用控制药物 ICS 白三烯调节剂白三烯调节剂 LABAp舒利迭舒利迭能使能使80%的患儿达到哮喘控制的患儿达到哮喘控制舒利迭舒利迭可使可使80%的哮喘患儿达到哮喘控制的哮喘患儿达到哮喘控制-PEACE studypPEACE研究是一项随机、双盲、双模拟、平行分组研究，入组的研究是一项随机、双盲、双模拟、平行分组研究，入组的584例例6-14岁的持岁的持续性哮喘患儿续性哮喘患儿(FEV155%-80%预计值，可逆性预计值，可逆性12%)随机接受舒利迭随机接受舒利
23、迭50/100 g BID(n=281)或或5 mg孟鲁司特孟鲁司特 QD(n=267)治疗治疗12周。周。Maspero J et al.Clinical Therapeutics.2008;30(8):1492-504孟鲁司特哮喘未控制的风险是舒利迭孟鲁司特哮喘未控制的风险是舒利迭的的3倍倍-PEACE studyPedersen S,et al.Pediatr Pulmonol.2011 Jul 12.doi:10.1002/ppul.21499.P0.001(n=281)(n=267)OR:2.94P0.001总体控制：治疗最后总体控制：治疗最后8周中有周中有7周达到周达到GOAL研究
24、中定义的良好控制研究中定义的良好控制使用孟鲁司特的哮喘急性发作风险使用孟鲁司特的哮喘急性发作风险较舒利迭较舒利迭显著增加显著增加-PEACE studyP0.001(n=281)(n=267)Pedersen S,et al.Pediatr Pulmonol.2011 Jul 12.doi:10.1002/ppul.21499.舒利迭舒利迭治疗比单用治疗比单用ICSICS，使患者更快达到哮，使患者更快达到哮喘控制喘控制对对4项多中心、随机、双盲、平行组研究进行分析，共入选了项多中心、随机、双盲、平行组研究进行分析，共入选了1099 例例12岁岁的支气管哮喘患者，分别给予的支气管哮喘患者，分别给
25、予SFC 50/100g和和FP100g治疗。治疗。2项哮喘项哮喘指标未控制指标未控制3项哮喘项哮喘指标未控制指标未控制达到首个哮喘良好控制周的中位时间达到首个哮喘良好控制周的中位时间(天天)*与丙酸氟替卡松相比，与丙酸氟替卡松相比，P=0.004*与丙酸氟替卡松相比，与丙酸氟替卡松相比，P0.001根据基线时哮喘表现区分的患者亚群根据基线时哮喘表现区分的患者亚群舒利迭舒利迭 50/100 g丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 100 g169723001020304050607080NC Barns.Respiratory Medicine 2007;101:2358-2365入选标准入选标准 4-1
26、1岁儿童岁儿童 6月哮喘病史月哮喘病史FEV1/PEF可逆性可逆性 15%BDP 400g/天天FP 100 g bd导入期导入期4 周周SFC 100/50 g bd(n=160)FP 200 g bd(n=161)治疗期治疗期12 周周随机化随机化2周内哮喘未周内哮喘未达到良好控制达到良好控制的患儿的患儿FP：丙酸氟替卡松：丙酸氟替卡松SFC：沙美特罗：沙美特罗/丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松主要终点：治疗12周，清晨PEF与基线相比的平均改变舒利迭舒利迭优于单用双倍剂量优于单用双倍剂量ICSDe Blic 12周研究周研究De Blic J,et al,Pediatric Allergy Im
27、munolol 2009;103(9):1383-91SFC 100FP 200调整后的平均改变调整后的平均改变 p=0.012051015202530SFCFPL/minDe Blic J,et al,Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-91舒利迭舒利迭使用更少的使用更少的ICS更好地改善肺功能更好地改善肺功能:清晨清晨PEF清晨清晨PEF较基线的平均变化较基线的平均变化(L/min)时间（周）时间（周）舒利迭舒利迭使用更少的使用更少的ICS更好地改善肺功能更好地改善肺功能:MEF50MEF50：50%肺活量时的最大呼气流量，是反映小气道
28、病变的较好指标。肺活量时的最大呼气流量，是反映小气道病变的较好指标。SFC-FP差异差异=0.17L,P=0.011De Blic J,et al,Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-91舒利迭舒利迭较双倍剂量较双倍剂量ICS耐受性良好：药物相关不良事件更低耐受性良好：药物相关不良事件更低De Blic J,et al,Allergy 2007.62(Suppl.83):397入选标准入选标准6-17岁儿童岁儿童轻轻-中度哮喘中度哮喘FEV1 60%(扩张剂使用前扩张剂使用前)且且可逆性可逆性 12%或导致或导致FEV1下降下降20%的乙酰
29、甲胆的乙酰甲胆碱激发浓度碱激发浓度12.5mg/mLFP 100 g bd（n=182）导入期导入期2至至8 周周SFC 100/50 g bdFP 250 g bd 治疗期治疗期48周周随机化随机化哮喘未达到良好哮喘未达到良好控制的患儿控制的患儿Lemanske RF,et al,N Engl J Med.2010;18;362(11):975-85FP：丙酸氟替卡松：丙酸氟替卡松SFC：沙美特罗：沙美特罗/丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松LTRA：孟鲁司特：孟鲁司特终点：采用了三重交叉法，并通过观察包含三个结果的复合指标（急性加重，哮喘控制终点：采用了三重交叉法，并通过观察包含三个结果的复合指标（
30、急性加重，哮喘控制天数，第一秒用力呼气量）来判断对不同升级治疗的差异反应的频率是否高于天数，第一秒用力呼气量）来判断对不同升级治疗的差异反应的频率是否高于25%25%。BADGER研究：对低剂量研究：对低剂量ICS未能达到哮喘未能达到哮喘控制的控制的6-17岁患者进行升级治疗岁患者进行升级治疗ICS 100/g bd+LTRA 5或或10mg qd每治疗每治疗1616周后交叉治疗周后交叉治疗BADGER研究：研究：ICS/LABA联合治疗优于联合治疗优于ICSMON ICS+LABA双倍剂量ICSICS+孟鲁司特P0.002P0.004NSLemanske RF,et al,N Engl J Med.2010;18;362(11):975-85ICS/LABA联合治疗与ICSMON相比，产生最佳效应的可能性大60%总总 结结儿童哮喘是由多种炎症细胞和100多种炎症介质参与的复杂的炎症过程氟替卡松多环节阻断气道炎症，沙美特罗多重作用于平滑肌功能障碍，舒利迭针对哮喘两大病因双效协同，有效控制哮喘对于哮喘未控制的患儿，指南推荐首选使用ICS/LABA（如舒利迭50/100)治疗
