1、LOGO口服固体制剂生产技术口服固体制剂生产技术片剂、颗粒剂片剂、颗粒剂概述 片剂是在较大的压力下压制成型的，压片过程的三大要素是流动性、压缩成型性和润滑性。流动性好：使流动、填充等粉体操作顺利进行，可减少片重差异；压缩成型性好：不出现裂片、松片等不良现象；润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。片剂的处方筛选和制备工艺的选择首先考虑能否压出片。片剂的制备方法按制备工艺分类：1.制粒压片法：湿法制粒压片法、干法制粒压片法2.直接压片法：直接粉末（结晶）压片法3.半干式颗粒（空白颗粒）压片法（一）制粒压片法（一）制粒压片法 制粒压片法是将药物和辅料先制成颗粒后再经压片而成的方法，其中，制粒
2、又因方法不同分为湿法制粒和干法制粒两种：1.湿法制粒：湿法制粒压片的制备过程主要包括原辅料的准备、药物的混合、制备颗粒、压片前处理、压片、分装、质量检验等工序。其中制颗粒是将药物和辅料的粉末均匀混合后加入湿润剂或液体粘合剂来制粒的方法。该方法靠液体辅料的粘合作用使粉末粒子间产生结合力，制得的颗粒具有外形美观，流动性好、耐磨性较强、压缩成型性好等优点，是制药工业中应用最为广泛的方法，但对于热敏性、湿敏性、极易溶性等物料不宜。2.干法制粒：是将药物和辅料的粉末混合均匀、先压成大片或板状后，再粉碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力使粉末粒子间产生结合力，其制备方法又分为压片法和滚压法。压片法系利用重
3、型压片机将物料粉末压制成直径约为2025mm的胚片，然后破碎成一定大小颗粒的方法。滚压法系利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将物料粉末滚压成板状物，然后破碎成一定大小颗粒的方法。干法制粒常用于对湿、热敏感药物的制粒，且简单、省工省时，但应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。（二）粉末直接压片法（二）粉末直接压片法直接粉末压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。粉末直接压片法避开了制粒过程，因而具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定药物、产品的崩解或溶出较快等突出优点，但也存在粉末流动性差、片重差异大以及压缩成型性差、易松片裂片等弱点，致使该工艺的应用
4、受到了一定限制。随着GMP规范化管理的实施，简化工艺也成了制剂生产关注的热点之一。近二十年来随着科技的迅猛发展，可用于粉末直接压片的优良药用辅料与高效旋转压片机的研制获得成功，促进了粉末直接压片的发展。目前，各国的直接压片品种不断上升，有些国家高达40%以上。可用于粉末直接压片的优良辅料有：各种型号的微晶纤维素、可压性淀粉、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、微粉硅胶等。这些辅料的特点是流动性、压缩成型性好。（三）半干式颗粒压片法（三）半干式颗粒压片法 半干式颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合进行压片的方法。该法适合于对湿热敏感不宜制粒，而且压缩成型性差的药物，也可用于小剂
5、量药物片剂的制备。这些药物可借助空白颗粒的优良压缩性顺利压片。以上各种制备方法中，最广泛的是湿法制粒压片法，其工艺流程图如下：制软材制湿颗粒干 燥润滑剂辅 料粘合剂制备整 粒总 混外崩解剂颗 粒素 片包糖衣或薄膜衣包衣材料待包装片内包装外包装外包材料检验成品压 片原 料粉碎、过筛、混合包衣液配制内包材料片剂制备工艺流程图（虚线框内代表30万级或以上洁净生产区域）粉碎与筛分粉碎与筛分 粉碎是借助于机械力将在块固体物料破碎成适宜程度的碎块或细粉的操作过程。其目的如下：（1）降低固体药物的粒径，增大表面积。增加与液体分散媒体的接触面，可以加快药物的溶出速度，提高药物生物利用度。（2）原、辅料经粉碎后
6、，单位重量微粒数增多，便于混合均匀，并能够提高主药在颗粒中的分散均匀性，提高着色剂或其他辅料成分的分散性。为了便于区别固体粒度的大小，中国药典规定把固体粉末分为最粗碎、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉分六级。粉碎与筛分粉碎与筛分 固体物料的粉碎效果常以粉碎细度来表示。粉碎细度定义为：粉碎前后固体药物的平均直径之比值。n=d/d1 式中 d粉碎前固体药物的平均直径；d1粉碎后固体药物的平均直径；粉末粒度分级表粉末粒度分级表等级分 等 标 准最粗粉能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20的粉末粗粉能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40的粉末中粉能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超
7、过60的粉末细粉能全部通过五号筛，并含有能通过六号筛不少于95的粉末最细粉能全部通过六号筛，并含有能通过七号筛不少于95的粉末极细粉能全部通过八号筛，并含有能通过九号筛不少于95的粉末粉碎与筛分粉碎与筛分 筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。筛分用的药筛按其制作方法分两种，一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆形筛孔而成；另一种为编织筛，是用一定机械强度的金属丝（如不锈钢、钢丝、铁丝等）或其它非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。药筛的孔径大小用筛号表示。我国有药典标和工业标准。药典标准筛规
8、格分为一号筛、二号筛、三号筛、四号筛、五号筛、六号筛、七号筛、八号筛和九号筛。我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示。主要粉碎设备主要粉碎设备常用的粉碎设备包括万能粉碎机、球磨机、气流粉碎机等。现分别介绍其主要特点：（1）万能粉碎机 由机座、电机、粉碎室、转动齿盘、固定齿盘、加料斗、出料口、筛板组成。并配有粉料收集及捕尘设施。其工作原理是物料由加料斗进入粉碎室，固定齿盘与转动齿盘交错排列，转动齿盘高速旋转产生离心力使物料甩向外围，齿盘的撞击使物料粉碎成一定粒度穿过筛板。是以冲击粉碎为主的粉碎设备。结构简单，操作维护方便。主要粉碎设备主要粉碎设备（
9、2）球磨机 由机座、电机、减速器、球磨缸和研磨球构成。其工作原理是电机动力经蜗轮减速箱传动，使球磨缸作回转运动，物料经研磨球的冲击和研磨，被粉碎、磨细。（3）气流粉碎机 气流粉碎机由加料装置、粉碎室、叶轮分级器、旋风分离器、除尘器、排风机、电控系统组成。其工作原理是压缩空气经过喷嘴产生超音速气流带动物料，使物料与物料之间产生强烈的碰撞、剪切、研磨等作用，从而达到粉碎目的。被粉碎的物料经过叶轮分级和旋流离心器分级，从而得到多级不同粒度产品，最后经除尘器和排风机净化空气。制粒制粒 制粒是将粉状物料加工成颗粒并加以干燥的操作。常作为压片和胶囊填充前的物料处理步骤，以改善粉末的流动性，防止物料分层和粉
10、尘飞扬。制粒的目的：1.使粒子具有良好的流动性，在药物的输送、包装、填充等方面容易实现自动化、连续化、定量化；2.防止由于粒度、密度的差异而引起的分离现象，有利于各种成分的均匀混合；3.防止操作过程的粉尘飞扬及在器壁上粘着，避免环境污染和原料的损失；4.调整堆密度，改善溶解性能；5.使压片过程中压力的传递均匀；6.配方和操作适当时，可提高药效和药物的稳定性。制粒操作的主要设备制粒操作的主要设备制粒操作包括干法制粒、湿法制粒和一步沸腾制粒等方法。常用的制粒设备主要包括摇摆式颗粒机、快速混合制粒机和沸腾干燥器。现分别介绍其主要特点：1摇摆式颗粒机 由制粒部分和传动两部分组成，主要由机座、电机、皮带
11、轮、蜗杆、蜗轮、齿条、滚筒、筛网、管夹（棘轮机构）构成。该设备为挤压式的过筛装置，它利用装在机转轴上棱柱的往复转动作用，将药物软材从筛网中挤压成颗粒，可用于制颗粒和整粒。此设备为连续操作。摇摆式制粒机生产能力低，对筛网的摩擦力大，筛网易破损，常应用于整粒中，但本设备结构简单、操作容易，目前国内药厂中应用仍较广泛。制粒操作的主要设备制粒操作的主要设备2快速混合制粒机 主要由机座、调速电机、混合缸、水平搅拌桨、垂直制粒刀、气动出料阀和控制系统构成。其工作原理是由气动系统关闭出料阀，加入物料后，在封闭的容器内，依靠水平的搅拌桨的旋转、推进和抛散作用，使容器内的物迅速翻转达到充分混合，粘合剂或润湿剂从
12、上盖顶部加料口加入，同时，利用垂直且高速旋转前缘锋利的制粒刀，将其迅速切割成均匀的颗粒。制得的颗粒由出料口放出。此设备为间歇操作。制粒操作的主要设备制粒操作的主要设备3一步制粒机 主要由鼓风机、空气过滤器、加热器、进风口、物料容器、流化室、出风口、旋风分离器、空压机、粘合剂供液泵、粘合剂喷嘴等组成。可将混合、制粒、干燥工序并在一套设备中完成，其工作原理为：物料粉末置于流化室下方的原料容器中，空气经过滤加热后，从原料容器下方进入，将物料吹拂至流化状态，粘合剂经供液泵送至流化室顶部，与压缩空气混合经喷头喷出，物料与粘合剂接触聚结成颗粒。热空气对颗粒加热干燥即形成均匀的多微孔球状颗粒回落原料容器中。
13、此设备为间歇操作。制粒操作的主要设备制粒操作的主要设备4沸腾干燥机 主要由空气净化过滤器、电加热器、进风调节阀、沸腾器、搅拌器、干燥室、密封圈、物料阻隔布袋、进风排风温度计、旋风分离器和风机组成。工作原理是将制备好的湿颗粒置于沸腾器内，沸腾器与干燥器连接好密闭后，空气经净化加热后从干燥室下方进入，通过分布器进入干燥室，使物料“沸腾”起来并进行干燥，干燥后废气中的细粉由旋风分离器回收。5热风循环烘箱 该设备是一种常用的干燥设备，按其加热方法分为电加热和蒸汽加热两种。使用时将待干燥物料放在带隔板的架上，开启加热器和鼓风机，空气经加热后在干燥室内流动，带走各层水分，最后自出口处将湿热空气排出。整粒与
14、总混整粒与总混 颗粒在干燥过程中，部分颗粒可能互相粘结成块，干燥后需经过整粒使结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒。一般采用过筛的方法进行整粒，未能通过筛网的块或粗粒，可加以研碎，使成适宜的颗粒并过筛。由于湿粒干燥后体积缩小，所以筛目孔径一般比制湿粒要小，但同时也要根据片剂的大小和颗粒的松紧情况来选用。整粒器械小量的可用筛网，大量的用整粒机，筛网一般选用10-20目，中药颗粒要求细些，一般用14-24 目筛。整粒完成后，向颗粒中加入润滑剂（外加法中的崩解剂亦在此时加入），进行“总混”。润滑剂通常是在整粒后用细筛（100目）筛入干颗粒中混均便可。需加崩解剂时，先将其干燥过筛（100 目）
15、，然后徐徐加入干粒中，搅匀，移入容器内密闭，防止吸潮，备压片用。某些处方中有挥发油（如薄荷油）的片剂，最好加入润滑剂与颗粒混合后筛出的部分细粉混匀，再与全部干粒混合，以避免混合不均产生花斑。亦可用80 目筛从干粒中筛出细粉适量，用以吸收挥发油，再加入干燥颗粒中混匀。若需加入的挥发性药物为固体（如薄荷脑），可先用乙醇溶解或与其它成分混合研磨使共熔后，再喷射在颗粒上混匀。如果处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可先用辅料制成不含药的空白干颗粒，然后在“总混”时加入主药（为了保证混合均匀常将主药溶于乙醇喷洒在空白颗粒上，密封贮放数小时后压片）。整粒与总混整粒与总混 自动提升料斗式混合机：自动完
16、成夹持、提升、混合、下降、松夹等全部动作，适用于多品种，产量大的生产场合。一台混合机与多个不同规格的料斗，就能满意大批量多品种混合要求，以节省面积、节约投资和转料工序。压片压片（一）、片重的计算1、按主药含量计算片重：由于药物在压片前经历了一系列的操作，其含量有所变化，所以应对颗粒中主药的实际含量进行测定，然后按照公式 计算片重。片重=每片含主药量（标示量）/颗粒中主药的百分含量（实测值）例：某片剂中含主药量为0.2g，测得颗粒中主药的百分含量为50%，则每片所需颗粒的重量应为：0.2/0.5=0.4g，若片重的重量差异限度为5%，本品的片重上下限为0.380.42g。2、按干颗粒总重计算片重
17、：在中药的片剂生产中成分复杂，没有准确的含量测定方法时，根据实际投料量与预定压片数按公式 计算：片重=（干颗粒重+压片前加入的辅料量）/预定的应压片数 压片压片（二）、压片机 常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转压片机；按压制片形分为圆形片压片机和异形片压片机；按压缩次数分为一次压制压片机和二次压制压片机；按片层分为双层压片机、有芯片压片机等。压片压片 旋转压片机：是目前常用的压片机，主要由动力部分、传动部分和工作部分组成。旋转压片机的工作部分有绕轴而旋转的机台，机台分为三层，机台的上层装着若干上冲，在中层与上冲对应的位置装着模圈，下层的对应位置装下冲；另有固定位置的上、下压轮、片重调节器、
18、压力调节器、饲粉器、刮粉器、推片调节器、以及附属的吸尘器和防护装置。机台装于机器的中轴上并绕轴而转动，机台上层的上冲随机台而转动并沿着固定的上冲轨道有规律地上、下运动；下冲也随机台并沿下冲轨道做上、下运动；在上冲之上及下冲之下的固定位置分别装着上压轮和下压轮，在机台转动时，上、下冲经过上、下压轮时，被压轮推动使上冲向下、下冲向上运动，并对模孔中的颗粒加压；机台中层有一固定位置的刮粉器，颗粒由固定位置的饲粉器中不断地流入刮粉器中并由此流入模孔；压力调节器用于调节下压轮的高度，从而调节压缩时下冲升起的高度，下冲升起越高则两冲间距离越近，压力越大；片重调节器装于下冲轨道的刮粉器所对应的位置，用于调节
19、下冲经过刮粉器时高度以调节模孔的容积。压片压片 旋转式压片机是目前生产中应用较广泛的多冲压片机。旋转式压片机通常按转盘上的模孔数分为5冲、7冲、8冲、19冲、21冲、27冲、33冲、35冲、41冲、45冲等；按转盘旋转一周填充、压缩、出片等操作的次数，可分为单压、双压等。单压指转盘旋转一周只填充、压缩、出片一次；双压指转盘旋转一周时填充、压缩、出片各进行两次，所以生产效率是单压的两倍，故目前药品生产中多应用双压压片机。双压片机有两套压轮，为使机器减少振动及噪音，两套压轮交替加压可使动力的消耗大大减少，因此压片机的充数皆为奇数。压片压片 高速压片机：是一种先进的旋转式压片设备，通常每台压片机有两
20、个旋转盘和两个给料器，为适应高速压片的需要，采用自动给料装置，而且药片重量、压轮的压力和转盘的转速均可预先调节。压力过载时能自动卸压。片重误差控制在2以内，不合格药片自动剔出，生产中药片的产量由计数器显示，可以预先设计，达到预定产量即自动停机。该机采用微电脑装置检测冲头损坏的位置，还有过载报警和故障报警装置等。其突出优点是产量高、片剂的质量优。压片压片旋转式压片机高速压片机压片压片 （三）、压片质量控制1外观 应完整光洁、色泽均匀2片重差异片重差异不合格导致每片中主药含量不一，对治疗可能产生不利影响。中国药典规定的片重差异限度应符合以下规定。片剂重量差异限度平均重量重量差异限度0.30g以下7
21、.5%0.30g或0.30g以上5.0%压片压片 生产企业工序应建立高于国家标准的内控标准。3硬度和脆碎度：根据各生产单位的内控标准进行检查。4崩解度测定一般采用升降式崩解仪，除另有规定外，一般压制片应在15分钟内全部崩解；药材原料粉末片应在30分钟内全部崩解；浸膏（半浸膏）片、糖衣片、薄膜衣片应在1小时内全部崩解；肠溶衣片应在人工胃液中2小时不得有裂缝、崩解和软化等现象，在人工肠液中1小时内全部崩解；泡腾片应在5分钟内全部崩解。5片剂的溶出度测定应根据中国药典2005版规定进行测定。压片压片（四）、压片常见问题及处理方法1裂片 片剂发生裂开的现象叫做裂片，如果裂开的位置发生在药片的上部或中部
22、，称为“顶裂”。产生的主要原因有选择粘合剂不当，细粉过多，压力过大和冲头与模圈不符等，故应及早发现，及时处理解决。2松片 片剂硬度不够，受振动即散碎的现象称为松片。主要原因是粘合力差，压力不足等，一般需调整压力或添加粘合剂等方法来解决。压片压片3粘冲 片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的现象称为粘冲；若片剂的边缘粗糙或有缺痕，则可相应称为粘壁。造成粘冲或粘壁的主要原因有：颗粒不够干燥，物料较易吸湿，润滑剂选用不当或用量不足，冲头表面锈蚀、粗糙不光滑或刻字等，应根据实际情况查找原因予以解决。4片重差异超限 系指片重差异超过药典规定的要求。其原因主要有颗粒大小不匀、下冲
23、升降不灵活、加料斗装量时多时少等，需及时处理解决。压片压片5崩解迟缓 一般的口服片剂都应在胃肠道内迅速崩解。若片剂超过了规定的崩解时限称为崩解超限或崩解迟缓。产生的主要原因有崩解剂用量不足、润滑剂用量过多、粘合剂的粘性太强、压力过大和片剂的硬度过大等，需针对原因处理。6溶出超限 片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物，称为溶出超限。影响药物溶出度的主要原因有：片剂不崩解、药物的溶解度差、崩解剂用量不足、润滑剂用量过多、粘合剂的粘性太强、压力过大和片剂的硬度过大等，应根据情况予以解决。压片压片7片剂中的药物含量不均匀 所有造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量不均匀。对于小剂量的药物来
24、说，除了混合不均匀以外，可溶性成分在颗粒之间的迁移是其均匀度不合格的一个重要原因，在干燥的过程应尽可能防止可溶性成分的迁移。8变色和色斑 系指片剂表面的颜色变化或出现色泽不一的斑点，导致外观不合格。产生原因有颗粒过硬、混料不匀、接触金属离子、润滑油污染压片机等，需针对原因逐个处理解决。压片压片9迭片 系指两个片剂迭在一起的现象。其原因主要有出片调节器调节不当、上冲粘片、加料斗故障等，应立即停止生产检修，针对原因分别处理。10卷边 系指冲头与模圈碰撞，使冲头卷边，造成片剂表面出现半圆形的刻痕，需立即停车，更换冲头和重新调节机器。11引湿和受潮 中药片剂，尤其是浸膏片剂在制备过程及压成片剂后，由于
25、生产环境湿度大或包装不严容易引湿或粘结，甚至会霉坏变质。片剂的包衣片剂的包衣包衣是指在片剂(片心)表面包上用适宜材料构成的衣层，包衣技术在制药工业中越来越占有重要的地位。包衣的目的有以下几方面：避光、防潮，以提高药物的稳定性；掩盖药物的不良气味，增加患者的顺应性；隔离配伍禁忌成分，可将其分别置于片心和衣层；采用不同颜色包衣，便于识别，提高了用药的安全性；包衣后表面光洁，提高流动性；提高美观度；改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。包衣的基本类型分为包糖衣和包薄膜衣。过去以包糖衣为主，但包糖衣具有包衣时间长，所需辅料多，防吸潮性差，片面上不能刻字，受操作熟练程度的影响较大等缺点，逐步
26、被包薄膜衣所代替。包衣过程的影响因素较多，操作人员之间的差异、批与批之间的差异经常发生，包衣技术与其说是技术不如说是一种艺术，包衣产品可谓是一种工艺品。目前随着包衣装置的不断改善和发展，包衣操作由人工控制发展到自动化控制，使包衣过程更可靠、重现性更好。片剂的包衣片剂的包衣一、包糖衣工艺与材料 包糖衣的生产工艺主要有以下几个步骤：片心包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光1、隔离层 是指在片心外包的一层起隔离作用的衣层，其作用是防止包衣溶液中的水分透入片心等，隔离层对糖衣片的吸潮性有重要作用。可用于包隔离层的材料有10%的玉米朊乙醇溶液、15%20%的虫胶乙醇溶液、10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素
27、（CAP）乙醇溶液以及10%15%的明胶浆。其中最常用的是玉米朊包制的隔离层。CAP为肠溶性高分子材料，使用时注意包衣厚度以防止在胃中不溶解。操作时将一定量的片心置于包衣锅内，使锅转动，加入包衣液，用手（戴橡皮手套）帮助搅拌，使其均匀分布于片面，然后加适量滑石粉防止粘连，继续搅匀，然后干燥，如此反复包35层。因为包隔离层使用有机溶剂，所以应注意防火防爆，采用低温干燥（4050），每层干燥时间约30min，且待充分干燥后再包下一层。片剂的包衣片剂的包衣2、粉衣层 为消除片剂的棱角，在隔离层的外表面上包上一层较厚的粉衣层，主要材料是滑石粉和糖浆。常用糖浆浓度为65%（g/g）或85%（g/ml），
28、滑石粉为过100目筛的粉。操作时洒一次浆、撒一次粉，然后热风干燥2030min（40550C），重复以上操作1518次，直到片心棱角消失。为了增加糖浆的粘度，也可在糖浆中加入10%的明胶或阿拉伯胶。操作时应注意：滑石粉与糖浆的用量开始时是逐层增加，基本包平后，应尽量少加滑石粉，而糖浆的量基本保持不变；在开始包粉衣层的前两层时，加糖浆后应立即加入滑石粉，以防止水分渗入片心，难以干燥，而随包衣层数的增加，滑石粉加入时间可适当放慢；一定要层层干燥。3、糖衣层 粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，因此再包糖衣层使其表面光滑、平整、细腻坚实。操作要点是加入稍稀的糖浆，逐次减少用量(湿润片面即可)，在低温（4
29、0）下缓缓吹风层层干燥，一般约包制1015层。片剂的包衣片剂的包衣4、有色糖衣层 包有色糖衣层与上述包糖衣层的工艺完全相同，只是糖浆中添加了食用色素，主要目的是为了便于识别与美观，一般约需包制815层。因可溶性色素易在片面产生色斑，最好选用不溶性色素，例如“色淀”。色淀(Lake)又称铝色淀，是由吸附剂吸附色素制成的不溶性着色剂。国外有若干型号(色泽)，并可配合调色，并不产生色斑。也可用不溶性有色的化合物，如某些铁的化合物等。5、打光 其目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。一般用四川产的川蜡；用前需精制，即加热至80100 熔化后过100目筛，去除杂质，并掺入2%的硅油混匀，冷却，粉碎，取
30、过80目的细粉待用。操作时转动包衣锅，撒入适量蜡粉，使糖衣片相互摩擦而产生光泽，再慢慢撒入余下蜡粉，直至片面极其光亮。如打光有困难，片面不光亮，可将糖衣片移至帆布打光机中打光。打光后的糖衣片，取出移至石灰干燥橱或硅胶干燥器内干燥。片剂的包衣片剂的包衣二、包薄膜衣工艺与材料 薄膜衣是指在片心之外包一层薄的高分子聚合物衣，形成薄膜，与包糖衣比较，薄膜衣有以下优点：操作简便，节约材料、劳力等，成本较低；片重仅增加 2 4，节约包装材料等；对崩解及药物溶出的不良影响较包糖衣小；压在片心上的标志，例如片剂名称、剂量等在包薄膜衣后仍清晰可见。（一）包衣工艺 包薄膜衣的生产工艺主要如下：片心喷包衣液缓慢干燥
31、固化缓慢干燥 具体操作过程如下：1、在包衣锅内装入适当形状的挡板，以利于片心的转动与翻转。2、将片心放入锅内，转动，喷入一定量的薄膜衣材料的溶液，使片心表面均匀润湿。3、吹入缓和的热风使溶剂蒸发（温度最好不超过40 ，以免干燥过快，出现“皱皮”或“起泡”现象；也不能干燥过慢，否则会出现“粘连”或“剥落”现象）。如此重复上述操作若干次，直至达到一定的厚度为止。4、大多数的薄膜衣需要一个固化期，一般是在室温或略高于室温下自然放置68h使之固化完全。5 5、为使残余的有机溶剂完全除尽，一般还要在50 下干燥1224h。片剂的包衣片剂的包衣 常用薄膜包衣工艺有有机溶剂包衣法和水分散体乳胶包衣法。采用有
32、机溶剂包衣时包衣材料的用量较少，表面光滑、均匀，但必须严格控制有机溶剂的残留量。现代的薄膜衣采用不溶性聚合物的水分散体作为包衣材料，并已经日趋普遍，目前在发达国家中已几乎取代了有机溶剂包衣。（二）薄膜衣的材料 薄膜包衣材料通常由高分子成膜材料、增塑剂、速度调节剂、增光剂、固体物料、色料和溶剂等组成。1 高分子成膜材料 按衣层的作用分为普通型、缓释型和肠溶型三大类，其共同要求是应有良好的成膜性，有良好的机械强度，防潮性好而透气性差等。(1)普通型薄膜包衣材料：主要用于改善吸潮和防止粉尘污染等，如羟丙甲纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙基纤维素等（HPC）等。(2
33、)缓释型包衣材料：常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纤维素，在整个生理PH范围内不溶。甲基丙烯酸酯共聚物具有溶胀性，对水及水溶性物质有通透性，因此可作为调节释放速度的包衣材料。乙基纤维素通常与HPMC或 PEG 合用，产生致孔作用，使药物溶液容易扩散。片剂的包衣片剂的包衣(3)肠溶包衣材料：肠溶聚合物有耐酸性，而在肠液中溶解，常用醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯（PVAP）、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯（CAT）、羟丙基纤维素酞酸酯（HPMCP）、丙烯酸树脂EuS100，EuL100等。2 增塑剂 是指能改变高分子成膜材料的物理机械性质，使其更具柔顺性的材料。聚合物与增塑剂之
34、间要具有化学相似性，例如甘油、丙二醇、PEG等带有OH，可作某些纤维素衣材的增塑剂；精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液状石蜡、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基葵二酸酯和邻苯二甲酸二丁酯（二乙酯）等可作脂肪族非极性聚合物的增塑剂。增塑剂的用量根据成膜材料的刚性而定，刚性大，增塑剂用量应多，反之则少。3.释放速度调节剂 又称释放速度促进剂或致孔剂。在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化钠、表面活性剂、PEG等水溶性物质时，一旦遇到水，水溶性材料迅速溶解，留下一个多孔膜作为扩散屏障。薄膜的材料不同，调节剂的选择也不同，如吐温、司盘、HPMC作为乙基纤维素薄膜衣的致孔剂；黄原胶作为甲基丙烯酸酯薄膜衣的致孔剂。片剂
35、的包衣片剂的包衣4 固体物料及色料 在包衣过程中有些聚合物粘性过大时，适当加入固体粉末以防止片剂或颗粒的粘连。如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸镁；乙基纤维素中加入胶态二氧化硅等。色淀的应用主要是为了便于鉴别、防止假冒，并且满足产品美观的要求，也有遮光作用，但色淀的加入有时也存在降低薄膜的拉伸强度，增加弹性模量和减弱薄膜柔性的作用。5、溶剂 溶剂的作用是将成膜材料均匀分布到片剂的表面，溶剂挥发，在片剂上成膜。溶剂应能溶解成膜材料及增塑剂；溶液的粘度应适宜，太大不易在片面均匀地分布；溶剂的蒸发速度对衣层的质量有影响，干燥太快也不利于成膜材料在片面上均匀分布，并不利于形成完整衣层或片面粗糙；干燥太慢
36、可能使已包上的衣层再度溶解;溶剂与成膜材料间的亲和力大，不利于溶剂挥发除净等。常用的溶剂有乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮等；对肠溶性材料可以考虑用蒸馏水为溶剂并用氨水调 pH，使成膜材料溶解；水溶性成膜材料可用水为溶剂。片剂的包衣片剂的包衣6 水分散体 一些成膜材料不溶于水，一般需用有机溶剂溶解。有机溶剂多有显著的药理作用，并多为易燃物，且成本高，为了回收溶剂，加强劳动保护，需增加相应的回收设备。人们力求用水作为成膜材料的分散介质，将成膜材料极小粒子(1um)分散于水中，制成水分散体，并添加其它材料如增塑剂、色料、遮光材料等，用于薄膜包衣。国内已有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit
37、E30D)的水分散体；国外将多种水不溶性成膜材料制成水分散体应用，例如乙基纤维素中混入增塑剂如椰油、油酸等制成前体水分散体，用前加蒸馏水分散后即可应用。三、包衣常用设备 片剂包衣一般所用的设备有：滚转包衣法包衣设备、悬浮包衣法包衣设备、压制包衣法包衣设备。以下介绍目前国内企业常用设备的主要特点。片剂的包衣片剂的包衣1普通包衣机 一般由荸荠型或球型（莲蓬型）包衣锅、动力部分、加热器和鼓风装置等组成。材料一般使用紫铜或不锈钢等金属。包衣锅轴与水平成3045角，使药片在包衣锅转动时呈弧线运动，在锅口附近形成旋涡。包衣时，包衣材料直接从锅口喷到片剂上，用可调节温度的加热器对包衣锅加热，并用鼓风装置通入
38、热风或冷风，使包衣液快速挥发。在锅口上方装有排风装置。另外可在包衣锅内安装埋管，将包衣材料通过插入片床内埋管，从喷头直接喷在片剂上，同时干热空气从埋管吹出穿透整个片床，干燥速度快。片剂的包衣片剂的包衣2网孔式高效包衣机 片芯在包衣机有网孔的旋转滚筒内，作复杂的运动。包衣介质由蠕动泵（或糖浆泵）泵至喷枪，从喷枪喷到片芯，在排风和负压作用下，热风穿过片芯、底部筛孔，再从风门排出。使包衣介质在片芯表面快速干燥。荸荠型包衣机片剂的包衣片剂的包衣 网孔式高效包衣机主机网孔式高效包衣机工作原理喷枪控制图糖浆泵片剂的包衣片剂的包衣包衣成套设备工艺流程配置图片剂的包衣片剂的包衣3无孔式高效包衣机 片芯在包衣机
39、无孔的旋转滚筒内，作复杂的运动，包衣介质从喷枪喷到片芯，热风由滚筒中心的气道分配器导入，经扇形风桨穿过片芯，在排风和负压作用下，从气道分配器另一侧风门抽走，使包衣介质在片芯表面快速干燥。无孔式高效包衣机主机无孔式包衣机工作示意图片剂的包衣片剂的包衣4流化包衣机 利用高速空气流使药片悬浮于空气中，上下翻滚，呈流化态。将包衣液喷入流化态的片床中，使片心表面附着一层包衣材料，通入热空气使其干燥。如法数次，至符合要求。多用途流化床片剂的包衣片剂的包衣四、常见问题及处理方法四、常见问题及处理方法1薄膜衣片常见问题原 因解决办法1起泡固化条件不当，干燥速度过快掌握成膜条件，控制干燥温度和速度2皱皮选择衣料
40、不当，干燥条件不当更换衣料，改善成膜温度3剥落选择衣料不当，两次包衣间的加料间隔过短更换衣料，调节间隔时间，调节干燥温度和适当降低包衣液的浓度4花斑增塑剂，色素等选择不当。干燥时，溶剂可溶性成分带到衣膜表面改变包衣处方、调节空气温度和流量，减慢干燥速度片剂的包衣片剂的包衣2糖衣片 常见问题原 因解决办法1糖浆不沾锅锅壁上蜡未除尽洗净锅壁，或再涂一层热糖浆，撒一层滑石粉2色泽不均片面粗糙，有色糖浆用量过少且未搅匀；温度太高，干燥过快，糖浆在片面上析出过快，衣层未干就加蜡打光。针对原因予以解决，如可用浅色糖浆，增加所包层数，“勤加少上”控制温度，情况严重时，可洗去衣层，重新包衣片剂的包衣片剂的包衣3片面不平撒粉太多，温度过高衣层未干就包第二层改进操作方法，做到低温干燥，勤加料，多搅拌4龟裂或爆裂糖浆与滑石粉用量不当，芯片太松温度太高，干燥过快，析出粗糖晶使片面留有裂缝控制糖浆和滑石粉用量，注意干燥时的温度与速度，更换片芯5露边与麻面衣料用量不当，温度过高或吹风过早注意糖浆和粉料的用量，糖浆以均匀润湿片心为度，粉料以能在片面均匀粘附一层为宜，片面不见水分和产生光亮时，再吹风6粘锅加糖浆过多，粘性大，搅拌不匀糖浆的含量应恒定，一次用量不宜过多，锅温不宜过低7膨胀磨片或剥落片芯或糖衣层未充分干燥，崩解剂用量过多注意干燥，控制胶浆或糖浆的用量
