1、心力衰竭讲座之三心力衰竭讲座之三 心力衰竭研究中的热点问题心力衰竭研究中的热点问题 心力衰竭热点问题课件l1628 William Harvey描述了循环描述了循环l1785 William Withering发表了洋地黄药用的论述发表了洋地黄药用的论述l1819 Renc Lacnnce 发明了听诊器发明了听诊器l1895 Whiheln Rontgen发现了发现了X线线l1920 首次使用有机汞利尿剂首次使用有机汞利尿剂l1954 Inge Edler和和Hellmuth Hertz运用超声波显示心脏结构运用超声波显示心脏结构l1958 噻嗪类利尿剂进入临床噻嗪类利尿剂进入临床l1967
2、Christian Bamard施行了第一例人类心脏移植施行了第一例人类心脏移植l1987 CONSENSUS-1研究显示研究显示ACE抑制剂对重度心衰有明确的生抑制剂对重度心衰有明确的生存率效益存率效益l1995 欧洲心脏病学会发布了有关心衰诊断的指南欧洲心脏病学会发布了有关心衰诊断的指南心力衰竭热点问题课件促进了心衰发病机理和治疗概念的更新促进了心衰发病机理和治疗概念的更新 心力衰竭热点问题课件l交感神经兴奋和儿茶酚胺类物质释交感神经兴奋和儿茶酚胺类物质释放增加放增加l肾素血管紧张素醛固酮系统活动增肾素血管紧张素醛固酮系统活动增加加 l内皮素水平增加内皮素水平增加 l血管加压素浓度增高血管
3、加压素浓度增高 心力衰竭热点问题课件心衰时：心衰时：血压降低颈动脉窦压力感受器发放抑血压降低颈动脉窦压力感受器发放抑制性冲动减少制性冲动减少氧饱和度降低，氧饱和度降低，CO2浓度增高，颈动浓度增高，颈动脉窦化学感受器兴奋性增加脉窦化学感受器兴奋性增加肾素血管紧张素系统激活，加强交感肾素血管紧张素系统激活，加强交感神经受儿茶酚胺类物质外周效应神经受儿茶酚胺类物质外周效应 兴奋中枢兴奋中枢抑制中枢抑制中枢交感神经兴奋儿茶酚胺类物质释放增加交感神经兴奋儿茶酚胺类物质释放增加心力衰竭热点问题课件儿茶酚胺类物质增多的正负效应心肌收缩力增加动脉收缩维持血压静脉收缩维持心室充盈肾血管收缩减少水钠排出激活肾素
4、血管紧张素系统血管加压素分泌增加CA导致心肌坏死（细胞内Ca+超载）血管收缩,后负荷增加心肌重塑受体信号传递减敏心肌耗氧增加心律失常 部分代偿CHF 心功能 CHF失代偿心力衰竭热点问题课件 心衰时：肾血流量减少交感神经兴奋肾血管收缩肾缺血肾素分泌增加血管紧张素II生成增加醛固酮心力衰竭热点问题课件l水钠潴留，容量负荷增加。水钠潴留，容量负荷增加。l血管收缩，阻力负荷增加。血管收缩，阻力负荷增加。l促进促进NE活性，刺激血管加压素释放。活性，刺激血管加压素释放。l排钾增加，心肌细胞失钾。排钾增加，心肌细胞失钾。l促进心脏间质细胞及其它组织纤维细胞合成胶促进心脏间质细胞及其它组织纤维细胞合成胶原
5、蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进病理性左原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进病理性左室肥厚，心脏舒张功能下降。室肥厚，心脏舒张功能下降。l促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低。促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低。l心脏舒张功能受损。心脏舒张功能受损。心力衰竭热点问题课件 心力衰竭时心脏局部血管紧张素转心力衰竭时心脏局部血管紧张素转换酶活性增加换酶活性增加,心脏局部血管紧张素心脏局部血管紧张素II增增加加,加强加强AC作用作用,促使冠状动脉阻力增加促使冠状动脉阻力增加,心肌缺血加重心肌缺血加重;促进心肌重塑促进心肌重塑,心功能下降心功能下降,加重心力衰竭加重心力衰竭.心力衰竭热点问题课件l血管内皮受
6、损血管内皮受损 促进血管加压素分泌促进血管加压素分泌 l血小板聚集激活血小板聚集激活l去甲肾上腺素去甲肾上腺素 内皮素水平内皮素水平 l血管加压素血管加压素l白介素白介素2 促进醛固酮分泌增加促进醛固酮分泌增加 心力衰竭热点问题课件l心钠素心钠素 l血管内皮舒张因子（血管内皮舒张因子（EDRF）l前列腺素如：前列腺素如：PGE2 PGI2l缓激肽缓激肽 心力衰竭热点问题课件（1）NE浓度持续增高，浓度持续增高，1受体密度下调、功能受损，心受体密度下调、功能受损，心功能功能（2）NE、AG-II、AVP冠脉收缩，加重心肌缺血心冠脉收缩，加重心肌缺血心肌收缩力肌收缩力（3）NE、AG-II促使冠脉
7、血管壁血小板聚集，心肌收促使冠脉血管壁血小板聚集，心肌收缩力缩力（4）醛固酮醛固酮潴钠排钾增加血容量，引起低血钾促进心潴钠排钾增加血容量，引起低血钾促进心电不稳，心律失常，加重心衰。心肌细胞间质纤维化，电不稳，心律失常，加重心衰。心肌细胞间质纤维化，舒张功能舒张功能，促发和促进心肌重塑过程，心力衰竭进行，促发和促进心肌重塑过程，心力衰竭进行性加重性加重。心力衰竭热点问题课件l 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（Turomor Necrosis Factor TNF-）是由激活的单核细胞分泌的一种是由激活的单核细胞分泌的一种具有多种生物学效应的细胞因子。具有多种生物学效应的细胞因子。l TNF-的产生
8、的产生 心衰病人血流动力学负荷可导致心肌TNF-的产生。的产生。TNF-的表达受压力或容量负荷的的表达受压力或容量负荷的调控。调控。心力衰竭热点问题课件1、心脏收缩功能减低、心脏收缩功能减低 在体内在体内TNF-可介导心肌收缩功能不可介导心肌收缩功能不全，其机制可能是能过影响心肌细胞收全，其机制可能是能过影响心肌细胞收缩过程中细胞内钙浓度，或是通过调节缩过程中细胞内钙浓度，或是通过调节NO的代谢而间接减弱心肌收缩力。的代谢而间接减弱心肌收缩力。2、TNF-可能是作为一种已知的细胞程可能是作为一种已知的细胞程序性死亡的激活物，可能是心肌凋亡主序性死亡的激活物，可能是心肌凋亡主要媒介之一。要媒介之
9、一。心力衰竭热点问题课件 细胞凋亡（细胞凋亡（Apoptosis）原词义原词义指指“从树上飘落的叶子从树上飘落的叶子”，用来描，用来描述细胞死亡的一种独特形式，亦称述细胞死亡的一种独特形式，亦称程序性细胞死亡，是在基因控制下程序性细胞死亡，是在基因控制下的主动进行、精密调节的需能过程。的主动进行、精密调节的需能过程。心力衰竭热点问题课件 细胞体积快速减小，密度增加，细细胞体积快速减小，密度增加，细胞表面皱缩并起泡，胞浆细胞器紧贴，胞表面皱缩并起泡，胞浆细胞器紧贴，内质网扩张，染色质很快在核模下凝缩，内质网扩张，染色质很快在核模下凝缩，很快波及细胞核大部分区域，随后细胞很快波及细胞核大部分区域，
10、随后细胞表面发生改变，由邻近的吞噬细胞识别，表面发生改变，由邻近的吞噬细胞识别，结合到吞噬细胞，细胞凋亡发生快速，结合到吞噬细胞，细胞凋亡发生快速，细胞在数小时内消失，不伴发炎症反应。细胞在数小时内消失，不伴发炎症反应。心力衰竭热点问题课件l去甲肾上腺素、去甲肾上腺素、l血管紧张素、血管紧张素、l炎性细胞因子、炎性细胞因子、l氧自由基、氧自由基、l一氧化氮、一氧化氮、l缺氧、缺氧、l再灌注损伤，再灌注损伤，l生长因子、生长因子、l机械牵拉、机械牵拉、l细胞内钙离子浓度超细胞内钙离子浓度超载载 心力衰竭热点问题课件阻滞剂治疗的基础阻滞剂治疗的基础心力衰竭热点问题课件 心力衰竭病人心脏中肾上腺素能
11、活心力衰竭病人心脏中肾上腺素能活性增加是心力衰竭的代偿机制，但这种性增加是心力衰竭的代偿机制，但这种肾上腺素能活性的慢性持续增加可产生肾上腺素能活性的慢性持续增加可产生2 种不利效应：既受体信号传递敏感性降种不利效应：既受体信号传递敏感性降低和心肌细胞的生物学副效应。低和心肌细胞的生物学副效应。心力衰竭热点问题课件心脏心脏NE增增加加 受体信号受体信号传递功能降传递功能降低低 心力储备降低、心力储备降低、最大运动耐力最大运动耐力降低降低心力衰竭心力衰竭加重加重心肌细胞生心肌细胞生物学副效应物学副效应 心功能恶化心功能恶化 肾肾 上上 腺腺 素素 能能 假假 说说 示示 意意 图图心力衰竭热点问
12、题课件受体下调与信号传递减敏受体下调与信号传递减敏心力衰竭热点问题课件l细胞外123l细胞内 ATP AMP Gs Gi C心力衰竭热点问题课件 IDC ISCDC PPH（右室）右室）1受体下调受体下调 +2受体失耦联受体失耦联 +1受体失耦联受体失耦联 -+-肾上腺素能肾上腺素能受体激酶受体激酶 +Gi蛋白活性增加蛋白活性增加 +-腺苷环酶活性减弱腺苷环酶活性减弱 +-+异常表现异常表现心力衰竭热点问题课件l通过改变基因表达导致心脏功能损害通过改变基因表达导致心脏功能损害l细胞死亡和凋亡细胞死亡和凋亡l心肌细胞和心室重塑心肌细胞和心室重塑心力衰竭热点问题课件l 心脏损害心脏损害l 心功能下
13、降心功能下降l l 负负 荷荷 增增 加加l 系统灌注不足系统灌注不足l 改变基因表达改变基因表达 肾上腺素能系统激活肾上腺素能系统激活 心脏毒性、心肌缺心脏毒性、心肌缺血血l 能量耗竭能量耗竭 凋亡凋亡 坏死坏死 死亡死亡 The American Journal of Cardiolog Vol.80(11A)，Decomber 1997 心力衰竭热点问题课件 心肌重塑是由于一系列复杂的分子心肌重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：心肌细胞肥型的变化。这些变化包括：心肌细胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达、大
14、、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达、心肌细胞外基质量和组成的变化。临床心肌细胞外基质量和组成的变化。临床表现为心肌肌重量、心室容量的增加和表现为心肌肌重量、心室容量的增加和心室形状的改变。心室形状的改变。心力衰竭热点问题课件心力衰竭热点问题课件 初初 始始 的的 心心 肌肌 损损 伤伤 血流动力学负荷过重血流动力学负荷过重 心肌梗死心肌梗死 炎症炎症 介介 导导 因因 素素 血管紧张素血管紧张素 内皮素内皮素 肽类生长因子肽类生长因子 炎性细胞因子炎性细胞因子 氧化应激氧化应激 一氧化氮一氧化氮 粘附分子粘附分子 疾疾 病病 进进 展展 心肌结构改变心肌结构改变 心肌功能降低心肌功能降低 死亡死亡
15、 重重 塑塑 过过 程程 心肌细胞肥大心肌细胞肥大 心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质改变心肌细胞外基质改变 胚胎基因表达表型胚胎基因表达表型 心力衰竭热点问题课件l肾素血管紧张素系统（肾素血管紧张素系统（RAS）l肾上腺素能系统肾上腺素能系统 l内皮素（内皮素（ET）l醛固酮（醛固酮（ALD）l炎症性细胞因子炎症性细胞因子 l氧化应激氧化应激 心力衰竭热点问题课件RASANS细胞内细胞内基质变化、机械压基质变化、机械压力力 心功能降低心功能降低 心肌重塑心肌重塑 生物能量降低生物能量降低 心力衰竭热点问题课件思考题：思考题：根据以上讨论你认为心力衰竭发生根据以上讨论你认为心力衰竭发生发展中最本质的东西是什么？发展中最本质的东西是什么？心力衰竭热点问题课件
