1、心律失常科学版心律失常科学版哪些心源性猝死与遗传性有关心源性猝死（SCD）肥厚性心肥厚性心肌病肌病扩心病扩心病心肌病心肌病遗传性遗传性心律失常心律失常小于35岁1/3家族成员有离子通道病死后基因分析,1/3致心律失常性突变2心源性猝死的基因诊断临床意义A诊断有效率达诊断有效率达30%基因分析基因分析SCD患者患者CQT间期、间期、Brugada综合征综合征心电图监测心电图监测B不完全的外显率不完全的外显率对直系亲属的临床评价对直系亲属的临床评价3遗传性心律失常 遗传性心律失常综合征是一组有潜在恶性心律失常致晕厥或猝死风遗传性心律失常综合征是一组有潜在恶性心律失常致晕厥或猝死风险的遗传性疾病，大
2、部分由参与调控心脏动作电位的险的遗传性疾病，大部分由参与调控心脏动作电位的离子通道基因突变离子通道基因突变引起。这些患者的心脏结构大多正常，又具有猝死高风险，大大增加了引起。这些患者的心脏结构大多正常，又具有猝死高风险，大大增加了其诊治的难度其诊治的难度。4遗传性心律失常的分类长QT综合征Brugada综合征短QT综合征SQTS儿茶酚胺性室速-CPVT特发性心房颤动遗传性心律失常5遗传性心律失常的分类单基因遗传性单基因遗传性心律失常心律失常遗传性心脏病相关遗传性心脏病相关心律失常心律失常6离子通道电压门控性通道：钠通道、钙通道、钾通道电压门控性通道：钠通道、钙通道、钾通道配体门控性通道：配体门
3、控性通道：RyR受体通道、受体通道、IP3受体通道受体通道机械敏感性通道机械敏感性通道7钠离子通道与相关心律失常亚基是由4个同源结构域（到）组成的跨膜蛋白，其中每一个结构域包含6个跨膜片段，由SCN5A基因编码，位于3号染色体短臂。8离子通道病的机理：离子通道基因突变复极离子流（IK）和或除极离子流（Na+/Ca2+）复极延长EDA、DAD触发性心律失常TdP昏厥、SCD注释：注释：EDA，早期后除极；，早期后除极；DAD，晚期后除极；，晚期后除极；SCD，心源性猝死；，心源性猝死；9SCN5A基因突变对表型影响如果该基因突变会有什么表型？D1275N错义10携带SCN5A基因突变患者表型可变
4、性例子11 概念：指具有心电图上QT间期延长、室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征，可能伴有先天性耳聋。流行病学：发病率：1/20000 2005年，Napolitano等人从430例先征者里面检测出310人（72%）中有235种突 变(49%KCNQ1,39%KCNH2 and 10%SCN5A)。2008年，日本Shimizu等人 发现超过80%的LQTS患者检测出含上述3种基因的突变。1、长QT综合征（LQTS）诊断标准：12长QT综合征与尖端扭转性室速13研究历史1957Jervell 和 LangeNielsen 首先报道先天性神经性耳聋-常染色体隐性遗传QT间期延长、T波异常紧张或
5、应激状态下出现恶性室性心律失常-常染色体隐性遗传1963Romano-Ward QT间期延长、T波异常紧张或者应激状态下出现恶性室性心律失常常染色体显性遗传1966Moss发现第一个异常基因，开辟了LQTS研究的新时代14长QT综合征有关的基因与发病机理这些基因突变会造成什么影响？15基因异质性 34%（OMIM：607542）40%（OMIM：152427）11%（OMIM：600163）16http:/triad.fsm.it/cardmoc/基因异质性17同一个基因对应不同的表型182、Brugada综合征（BrS）概念：Brugada 综合征是由于编码心肌离子通道基因突变引起离子通道功
6、能异常所致的原发性心电疾病，病人的心脏结构多正常，临床常因室颤或多形性室速引起反复晕厥、甚至猝死。临床特征：1，右束支传导阻碍 2，V13导联ST段帐篷样抬高（Brugada波）3，心源性猝死 流行病学：发病率：约5/万 猝死的平均年龄：4115 猝死率：所有猝死病例的4%心脏结构正常者猝死病例的20%除交通事故以外，Brugada综合征是40岁 以下年轻人猝死的首要原因 东南亚发生率高，欧美发生率低19Brugada综合征的诊断20研究历史1992Brugada P 和 Brugada J 兄弟先报道右束支传导阻滞V1-V3胸前ST段抬高，QT期间正常室性心律失常1996BrS命名 1998
7、Chen发现3号染色体第一个致病基因SCN5A21Brugada综合征危险分层22Brugada综合征危险分层CACNA1C、CACNB2、GPD1L、SCN1B、KCNE3、SCN3B、HCN423CASE-某医院心内科患者男性患者，2月出现胸闷，无晕厥，心电图提示典型的Brugada综合征样全外显子结果显示：SCN5A基因突变12种在千人,ExAC,ESP6500等数据库中突变频率0.05/0.01或没有对应数据的共5种（1种是碱基缺失，其他4种是SNP）针对上述突变，查权威数据库HGMD,OMIN,ClinVar与文献等发现已知致病突变：发现已知致病突变：Gly1711Ser（rs199
8、473298）心电图表现为Brugada波http:/triad.fsm.it/cardmoc/网站验证242526儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）概念：一种具有遗传特征的原发性心电疾病，以运动 或激动后出现晕厥、猝死为主要临床表现，多无器质 性心脏病。临床特征：1，心律失常的发生与肾上腺素分泌增多（运动或情绪 激动）有关。2，心律失常发生时表现为典型的双向性室速，而在休 息时心电图无明显异常。3，心脏结构正常。流行病学：发病率：约1/万导致儿童和青少年心源性猝死的重要原因。在临床诊断的CPVT中，发现大概50%的患者有RyR2突变。存在RyR2基因缺陷的CPVT患者的发病年龄小，平均82
9、岁，并且男性患者在年轻时心脏事件的危险性很高（RR=4.2）。疾病相关基因：RyR2；CASQ2 27携带RYR2基因突变的CPVT患者运动诱导的室性心律失常28其他一些与遗传性心率失常病相关的基因疾病疾病相关基因相关基因预激综合征预激综合征PRKAG2短短 QT 综合征综合征KCNH2、KCNJ2、CACNA1C、CACNB2、KCNQ1致心律失常性右心室心肌致心律失常性右心室心肌病病DSC2、DSG2、TMEM43、PKP2、DSP、RYR2、JUP肥厚型心肌病肥厚型心肌病MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3、TPM1、ACTC1、MYL2、MYL3、MYH6、LAMP2、PRK
10、AG2、CSRP3、GLA、VCL、TNNC1、TTR扩张型心肌病伴传导疾病扩张型心肌病伴传导疾病SCN5A、LMNA心肌致密化不全心肌致密化不全LDB3、TAZ、MYH7、MYBPC3、ACTC1、TNNT2、SCN5A、LMNA、DMPK、DTNA、AMPD1、PMP22、LMX1B限制性心肌病限制性心肌病MYH7、TNNT2、TNNI3、ACTC1、DES、MYBPC3293、心脏传导性疾病（CCD）病态窦房结综合征（SSS）心传导系统：窦房结结间束房间束房室结 房间束（His束）左、右束支与其分支Purkinje 纤维网SSS流行病学：发病年龄：大多40岁以上出现症状，以老年 人居多（
11、60岁以上）。病 程：可持续5-10年，早期临床表现不典 型。随病程进展，可出现重要脏器供血不足的 表现。合并症：房室传导阻滞、房颤、血栓栓塞症。疾病相关基因：SCN5A,HCN430 概念：一类既有遗传又有非遗传原因造成的复合型 心肌病,以左室、右室或双心腔扩大和收缩功能障碍 等为特征,通常经二维超声心动图诊断。临床特征：1，以中年人居多，症状以充血性心力衰竭为主，以气短和水 肿 最为常见。2，体检见心率加速，心尖搏动向左下移位，可有抬举性搏动，心浊音界向左扩大，常可听得第三音或第四音，心率快时呈奔马律。3，右心衰竭时肝脏肿大，水肿的出现从下肢开始，晚期可有胸、腹腔积液，出现各种心律失常，高
12、度房室传导阻滞、心室颤动、窦房阻滞可导致阿-斯综合征，成为致死原因之一。4、扩张型心肌病（DCM）流行病学：发病率：36.5/10万。约30-50%的DCM患者与遗传有关，多数患者有基因-环境易感性特点，疾病发病机制方面存在单个蛋白的遗传缺陷。5年病死率为：15-50%。疾病相关基因：SCN5A、TNNT2、MYH7、CSRP3、PLN 等，共24个。早发现、早干预、提高生活质量早发现、早干预、提高生活质量扩张型心肌病治疗前后31基因多态性与心律失常某些基因的多态性常位于基因的非关键部位，正常情况下并不影响离子通道功能，但在药物诱发下，容易发生恶性心律失常事件！目前发现与药物诱发的TdP相关基
13、因多态性位点，有15个，分别位于4个编码钾通道和8个钠通道。32心律失常基因机制的复杂性遗传异质性遗传异质性由不同遗传缺陷造成同样表型的现象外显率外显率带有突变等位基因的个体中有相应疾病表型的个体百分比，可为10%-100%表现度表现度同样遗传缺陷患者中表型不同因此：单基因遗传病受累患者其实远远没有我们想象的那么简单！我们需要一个整合度更高的在体我们需要一个整合度更高的在体方案，模拟人的正常生理环境！方案，模拟人的正常生理环境！广义上而言，基因突变可以看为基因多态性的一种。33新一代测序技术对遗传性心律失常的影响GWAS优势：研究之前不需要构建然后假设；可以很全面找出发病的致病基因、相关位点、易感区域和SNP变异。缺点：确定与特定性状或复杂性疾病关联存在一定难度DNA测序费用不断下降，使得对个体进行全基因组测序成为可能RNA可以监测特定组织的某一功能状态下的基因表达水平的改变，动态反应功能变化。3435Q&A3637谢谢大家！
