1、心肌缺血预适应与磺脲类受体心肌缺血预适应与磺脲类受体心肌缺血预适应课件2022-11-131心肌缺血预适应心肌缺血预适应的概念的概念(Ischemic Preconditioning;IP)(Ischemic Preconditioning;IP)1986 Murry1986 Murry采用犬试验提出缺血预适应概念：采用犬试验提出缺血预适应概念：心肌在接受初次短暂的缺血刺激后，增强了心肌在接受初次短暂的缺血刺激后，增强了对其后缺血刺激的耐受性，以至于明显延长对其后缺血刺激的耐受性，以至于明显延长了产生不可逆损伤的时间了产生不可逆损伤的时间（早期保护）（早期保护）心肌缺血预适应课件2022-11
2、-132开创性的工作：开创性的工作：每隔每隔5min 5min 阻断阻断 LCX 5min LCX 5min 连续连续4 4次次 然后持续阻断然后持续阻断 40min40min，处死，处死 另一组每隔另一组每隔5min 5min 阻断阻断 LCX 5min LCX 5min 连续连续4 4次次 然后持续阻断然后持续阻断 3h3h后后 处死处死对照组不进行预处理对照组不进行预处理 （结果结果)心肌缺血预适应课件2022-11-133心肌缺血预适应心肌缺血预适应概念的发展概念的发展(Ischemic Preconditioning;IP)(Ischemic Preconditioning;IP)1
3、990 Deutsch1990 Deutsch报道报道冠心病患者的预适应现象：冠心病患者的预适应现象：LAD 90secLAD 90sec1992 Cribrier1992 Cribrier更细致的人体研究更细致的人体研究证实证实预适应现象：预适应现象：LAD 120LAD 120370sec 370sec*5time 5time1995 Yellon1995 Yellon和和BaxterBaxter提出预适应的提出预适应的延迟保护延迟保护作用（第二作用（第二窗）：窗）：当短暂反复缺血使心肌产生缺血预适应后，其早期当短暂反复缺血使心肌产生缺血预适应后，其早期对心肌的保护作用于对心肌的保护作用于
4、2 23h3h后消失；而后消失；而12h12h后这种对心肌的后这种对心肌的保护作用再度恢复，且不断增强，并可持续至保护作用再度恢复，且不断增强，并可持续至72h72h。心肌缺血预适应课件2022-11-134 早期心肌缺血预适应早期心肌缺血预适应的特点的特点初次缺血的刺激时间大都在初次缺血的刺激时间大都在2.52.510min10min，低于，低于2min2min的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用反复短暂的缺血刺激所产生的心肌保护作用可反复短暂的缺血刺激所产生的心肌保护作用可持续持续6060180min180min（早期保护）（早期保护），超过此时间心，超
5、过此时间心肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性缺血预适应作用的产生与侧支血流的作用无关缺血预适应作用的产生与侧支血流的作用无关心肌缺血预适应课件2022-11-135延迟预适应延迟预适应 DPC（第二保护窗）（第二保护窗）特点：特点：1.EPC的保护作用于的保护作用于23小时后消失；而小时后消失；而1224小时后，保护作用重新出现，且不小时后，保护作用重新出现，且不断增强，并可持续至断增强，并可持续至72小时，即小时，即DPC。2.72小时后小时后DPC的保护作用消失。的保护作用消失。3.DPC较长的保护作用时间窗，更具有临较长的保护作用时间窗，更具有临床应用价值。床应
6、用价值。心肌缺血预适应课件2022-11-136 心肌缺血预适应心肌缺血预适应含义扩大含义扩大延长不可逆心肌损伤产生的时间延长不可逆心肌损伤产生的时间减少恶性心律失常的发生率减少恶性心律失常的发生率促进心肌收缩功能的恢复促进心肌收缩功能的恢复预防心肌顿抑的发生预防心肌顿抑的发生减少冠脉微循环的损伤减少冠脉微循环的损伤保护血管内皮保护血管内皮保护心肌舒张功能保护心肌舒张功能心肌缺血预适应课件2022-11-137IPC新的概念IPC是一种多元性的细胞防御现象，即是一种多元性的细胞防御现象，即可以经过短暂的缺血刺激，使心脏对随可以经过短暂的缺血刺激，使心脏对随后类似的刺激产生保护作用。后类似的刺激
7、产生保护作用。心肌缺血预适应课件2022-11-138IPC的产生机制的产生机制尚未阐明，目前认为是缺血刺激导致内源尚未阐明，目前认为是缺血刺激导致内源性腺苷和一氧化氮（性腺苷和一氧化氮（NO）释放增加，激）释放增加，激活蛋白激酶活蛋白激酶C（PKC），），PKC再激活再激活ATP敏感敏感K通道（通道（KATP），使钾离子内流增加，），使钾离子内流增加，减轻细胞内钙离子超负荷，最终减少减轻细胞内钙离子超负荷，最终减少ATP消耗消耗，使心肌耐缺血能力增强。，使心肌耐缺血能力增强。心肌缺血预适应课件2022-11-139而而ATP敏感钾通道是预适应信号级联反应敏感钾通道是预适应信号级联反应中的一个
8、重要的效应因子中的一个重要的效应因子KATP通道在预适应早期和后期都起重要作通道在预适应早期和后期都起重要作用用它不仅起触发作用，还是终末效应器它不仅起触发作用，还是终末效应器 心肌缺血预适应课件2022-11-1310早期再灌注阶段早期再灌注阶段KATP的持续激活对心功能的持续激活对心功能持续完全恢复、心电的稳定起着至关重要持续完全恢复、心电的稳定起着至关重要的作用的作用KATP通道开放能增加钾外流，使动作电位通道开放能增加钾外流，使动作电位时程缩短，减少心律失常的发生时程缩短，减少心律失常的发生并能作用于并能作用于L-型钙通道减少钙内流，减轻型钙通道减少钙内流，减轻心肌细胞内钙超负荷，减轻
9、心肌缺血损伤心肌细胞内钙超负荷，减轻心肌缺血损伤 心肌缺血预适应课件2022-11-1311KATP通道通道的分子结构的分子结构KATP通道：由完全不同的两个亚单位按通道：由完全不同的两个亚单位按1:1组成四组成四聚体聚体其一是内向整流钾通道其一是内向整流钾通道Kir，位于分子中央形成，位于分子中央形成离子通道离子通道另一是另一是ATP结合蛋白（结合蛋白（ABP），位于外围决定），位于外围决定KATP的功能的功能ABP包括磺脲类受体（包括磺脲类受体（SUR）和纤维囊性跨膜调）和纤维囊性跨膜调节蛋白（节蛋白（CFTR）；）；SURSUR类型决定类型决定K KATPATP对对ATPATP、磺脲、磺
10、脲类药物、类药物、K KATPATP开放剂的敏感性。开放剂的敏感性。心肌缺血预适应课件2022-11-1312磺脲类受体（磺脲类受体（SUR）至少可分为至少可分为SUR1SUR1、SUR2ASUR2A、SUR2BSUR2B三个亚型三个亚型SUR1SUR1主要分布于胰腺主要分布于胰腺细胞、大脑，也存在于心肌、细胞、大脑，也存在于心肌、骨骼肌，骨骼肌，对磺脲类药物有高度亲和力。对磺脲类药物有高度亲和力。而而SUR2SUR2对磺脲类药物的亲和力较低对磺脲类药物的亲和力较低，其中，其中SUR2ASUR2A主要主要分布在心肌、大脑、骨骼肌，分布在心肌、大脑、骨骼肌，对冠心病的缺血心肌有对冠心病的缺血心肌
11、有重要临床意义；重要临床意义；SUR2BSUR2B主要分布在血管平滑肌和大脑。主要分布在血管平滑肌和大脑。心肌缺血预适应课件2022-11-1313KATP通道通道的生理作用的生理作用存在存在 KATP通道的通道的 刺激状态刺激状态 作用作用 部位部位 基础生理状态基础生理状态 胰岛胰岛 开放开放 血糖增加时关闭血糖增加时关闭 胰岛素分泌胰岛素分泌 细胞细胞心肌心肌 关闭关闭 缺血缺氧时开放缺血缺氧时开放 减少耗能减少耗能 细胞细胞 缺血预适应缺血预适应血管平血管平 关闭关闭 缺血缺氧时开放缺血缺氧时开放 血管扩张血管扩张 滑肌滑肌心肌缺血预适应课件2022-11-1314磺脲类药物（磺脲类药
12、物（SUSU）50S 甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（D860）60S 格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖）80S 格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）90S 格列美脲（亚莫利）格列美脲（亚莫利）心肌缺血预适应课件2022-11-1315磺脲类药物（磺脲类药物（SU）对不同类型对不同类型受体（受体（SURSUR）的亲和力（的亲和力（IC50）SU SUR1 SUR2A格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖）3 nM 27 nM格列美脲（亚莫利）格列美脲（亚莫利）3 nM 3 nM 格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）5
13、0 nM 无作用无作用格列吡嗪（美吡达）格列吡嗪（美吡达）98 nM 无作用无作用甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（D860）10 uM 无作用无作用心肌缺血预适应课件2022-11-1316临床意义其临床意义在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患其临床意义在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患者不宜使用优降糖及其制剂者不宜使用优降糖及其制剂因其抑制因其抑制KATP通道的开放，去除缺血预适应通道的开放，去除缺血预适应的心脏保护机制，从而加重心脏的损伤的心脏保护机制，从而加重心脏的损伤其它磺脲类药物对缺血预适应的影响也是当其它磺脲类药物对缺血预适应的影响也是当今临床关注的焦点之一今临床关注的焦点之一心肌缺血预适应课件2022
14、-11-1317临床意义环氧酶环氧酶-2（cox-2）在缺氧预适应后期也起着重要）在缺氧预适应后期也起着重要作用，它和作用，它和iNOS一起是一起是IPC后期不可缺少的复合后期不可缺少的复合调节因子调节因子以往认为以往认为cox-2对人体大部分系统是有害，如致对人体大部分系统是有害，如致炎、致癌等，对心血管系统也没有益处。新的研炎、致癌等，对心血管系统也没有益处。新的研究发现这一观点是错误的究发现这一观点是错误的IPC可引起心脏可引起心脏cox-2的表达上调、活性增强，从的表达上调、活性增强，从而调节而调节IPC后期抗心肌顿抑和抗心肌梗死后期抗心肌顿抑和抗心肌梗死 心肌缺血预适应课件2022-
15、11-1318临床意义对心肌缺血患者使用选择性和非选择性对心肌缺血患者使用选择性和非选择性cox抑制剂，抑制抑制剂，抑制cox-2活性，是否会削活性，是否会削弱心脏抗缺血或抗再灌注损伤的预适应弱心脏抗缺血或抗再灌注损伤的预适应机制，增加心脏的损伤和心肌细胞的坏机制，增加心脏的损伤和心肌细胞的坏死，这也是当今争论的焦点问题死，这也是当今争论的焦点问题心肌缺血预适应课件2022-11-1319心肌缺血预适应的评价：存在与限度心肌缺血预适应的评价：存在与限度心肌梗死面积大小主要心肌梗死面积大小主要取决于取决于阻塞血管阻塞血管（IRA）能否早期再通）能否早期再通梗死前心绞痛患者，梗死相关血管（梗死前心
16、绞痛患者，梗死相关血管（IRA）的远端有否侧支血管形成非常重要的远端有否侧支血管形成非常重要梗死前心绞痛患者，是否血管痉挛等动力学梗死前心绞痛患者，是否血管痉挛等动力学阻塞因素参与，阻塞因素参与，IRA再通几率再通几率心肌缺血预适应课件2022-11-1320心肌缺血预适应心肌缺血预适应和和 心肌缺血的叠加心肌缺血的叠加 心肌缺血预适应心肌缺血预适应:非缺血状态心肌对短时间的反复缺血刺激所非缺血状态心肌对短时间的反复缺血刺激所产生的一种心肌保护性反应（产生的一种心肌保护性反应（Murry 1986）；）；心肌缺血叠加心肌缺血叠加导致的心绞痛：导致的心绞痛：较长时间的反复缺血刺激或已处于缺血状态
17、较长时间的反复缺血刺激或已处于缺血状态的 心 肌 再 反 复 接 受 缺 血 刺 激 时 的 叠 加 效 应的 心 肌 再 反 复 接 受 缺 血 刺 激 时 的 叠 加 效 应（Madias 1979；Geft 1982）。）。心肌缺血预适应课件2022-11-1321开放开放KATP的的临床意义临床意义可启动缺血预适应，起心肌保护作用可启动缺血预适应，起心肌保护作用是保护是保护冠脉微循环冠脉微循环免受损伤，防止心脏发生免受损伤，防止心脏发生无复无复流现象流现象的主要机制的主要机制可减轻缺血可减轻缺血/再灌注对组织（心肌、大脑）的损伤再灌注对组织（心肌、大脑）的损伤程度程度使细胞早期复极化和
18、动作电位缩短，心肌收缩力使细胞早期复极化和动作电位缩短，心肌收缩力下降，耗氧量下降下降，耗氧量下降可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加心肌缺血预适应课件2022-11-1322临床意义临床意义当前对当前对IPC的研究已进入一个新的阶段，的研究已进入一个新的阶段，IPC的刺激方法也由单纯反复短暂缺血刺的刺激方法也由单纯反复短暂缺血刺激发展到药物诱发心肌缺血预适应激发展到药物诱发心肌缺血预适应就是说，临床上可直接应用某些药物，达就是说，临床上可直接应用某些药物，达到到IPC对心脏保护作用的目的，既省去反对心脏保护作用的目的，既省去反复短暂的缺血刺激步
19、骤，又能起到治疗的复短暂的缺血刺激步骤，又能起到治疗的作用作用 心肌缺血预适应课件2022-11-1323药物诱导药物诱导/关闭关闭KATP通道通道 开放剂开放剂 阻滞剂阻滞剂腺苷腺苷/前列腺素前列腺素/缓激肽缓激肽 格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖）尼可地尔尼可地尔（吡啶类）（吡啶类）5HD（mito）二氮嗪二氮嗪(mito)苯并吡喃类苯并吡喃类硫脲类硫脲类低氧灌注低氧灌注 高胆固醇血症高胆固醇血症NO/NO/乙酰胆碱乙酰胆碱阿片肽阿片肽/降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽心肌缺血预适应课件2022-11-1324药物开放药物开放KATP通道的临床意义接近通道的临床意义接近IPC的心脏保的心
20、脏保护作用护作用它可启动缺血预适应，起心肌保护作用它可启动缺血预适应，起心肌保护作用可保护冠脉微循环免受损伤，防止心脏发生无复可保护冠脉微循环免受损伤，防止心脏发生无复流现象流现象可减轻缺血可减轻缺血/再灌注对组织（心肌、大脑）的损伤再灌注对组织（心肌、大脑）的损伤程度；使细胞早期复极化和动作电位缩短，心肌程度；使细胞早期复极化和动作电位缩短，心肌收缩力下降，心肌耗氧量下降收缩力下降，心肌耗氧量下降可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加 心肌缺血预适应课件2022-11-1325NO 与与 KATPNO 扩张较大的小动脉扩张较大的小动脉KATP 扩
21、张较小的小动脉和微循环扩张较小的小动脉和微循环心肌缺血预适应课件2022-11-1326用药物诱导缺血预适应将成为改善冠脉微循环灌注，用药物诱导缺血预适应将成为改善冠脉微循环灌注，增强对冠心病心肌缺血耐受程度的新的治疗手段增强对冠心病心肌缺血耐受程度的新的治疗手段KATP通道开放剂的研发是心血管药理学面临的新任务通道开放剂的研发是心血管药理学面临的新任务这对于解决当前冠脉介入治疗的瓶颈问题，冠脉微循这对于解决当前冠脉介入治疗的瓶颈问题，冠脉微循环血流及心肌组织水平灌注、无复流现象等均可能带环血流及心肌组织水平灌注、无复流现象等均可能带来突破性的影响来突破性的影响在此之前，首先应当避免使用在此之
22、前，首先应当避免使用KA T P通道抑制剂通道抑制剂 心肌缺血预适应课件2022-11-1327KATP通道通道KATP通道可能是缺血预适应重要的通道可能是缺血预适应重要的“终终末效应因子末效应因子”之一之一KATP通道是心肌缺血损伤的关键因子通道是心肌缺血损伤的关键因子 KATP通道开放药物将是心血管药理学的通道开放药物将是心血管药理学的重要课题重要课题心肌缺血预适应课件2022-11-1328 临床实际应用价值临床实际应用价值轻型稳定型劳力型心绞痛轻型稳定型劳力型心绞痛慢性冠脉低血氧灌注慢性冠脉低血氧灌注心肌缺血预适应课件2022-11-1329临床实际应用价值临床实际应用价值心肌梗死前反复心绞痛心肌梗死前反复心绞痛冠脉冠脉PCIPCI手术中手术中心肌缺血预适应课件2022-11-1330临床实际应用价值临床实际应用价值冠脉旁路手术前冠脉旁路手术前心脏移植手术前心脏移植手术前心肌缺血预适应课件2022-11-1331总结总结缺血预适应存在、限度与临床意义缺血预适应存在、限度与临床意义临床实际价值（冠脉临床实际价值（冠脉PCI等）等）药物可诱导缺血预适应：新的治疗手段药物可诱导缺血预适应：新的治疗手段KATP通道开放剂：新的前景通道开放剂：新的前景避免使用避免使用KATP抑制剂抑制剂心肌缺血预适应课件2022-11-1332谢谢谢谢心肌缺血预适应课件2022-11-1333
