1、 中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 赫捷赫捷 教授国家国家“十一十一 .五五”科技支撑计划课科技支撑计划课题题 顺铂为基础的辅助化疗已经成为顺铂为基础的辅助化疗已经成为IB-IIIA NSCLC 的标准治的标准治疗疗试验名称试验名称分期分期样本量样本量化疗方案化疗方案5年生存率年生存率BMJ-MetaI-IIIA1484Cisplatin-Based+5%ALPII-IIIA1209Cisplatin-MV+1%IALTI-IIIA1867Cis+Etop/Vinca+4%BR.10IB-II482Cis+Vinorelbine+15%CALGBIB344Carbo+Tax+3%A
2、NITAIB-IIIA840Cis+Vinorelbine+9%LACE-MetaIB-IIIA4584Cisplatin-Based+4%NCCN:2007 NSCLC 治疗指引结论部分治疗指引结论部分请勿吸烟请勿吸烟-预防肺癌预防肺癌顺铂为基础的辅助化疗可降低手术完全切除患者顺铂为基础的辅助化疗可降低手术完全切除患者的死亡风险的死亡风险综合治疗是综合治疗是IIIA期患者的标准疗法，治愈是有可期患者的标准疗法，治愈是有可能的能的靶向药物前景广阔靶向药物前景广阔 基于肿瘤和病人的特异属性来选择疗法的个体基于肿瘤和病人的特异属性来选择疗法的个体化治疗有望使化治疗有望使NSCLC成为一种成为一种“
3、慢性疾病慢性疾病”只有术后5年生存的报告，没有术后辅助化疗 的大规模研究结果；拥有世界上最多的肺癌病例资源，而缺少与此 相应的III期临床研究；肺癌的临床研究已经落后于周边的日，韩等国，以及台湾、香港地区；需要我国肺癌术后辅助治疗的III期临床研究结果我国我国NSCLC术后辅助治疗的现状及问题术后辅助治疗的现状及问题我国非小细胞肺癌手术治疗效果我国非小细胞肺癌手术治疗效果报告人（年份）手术例数5年生存率黄孝迈等（1987）76533.6%廖美琳等（1988）263640.6%丁嘉安等（1988）204831.8%裴广廷等（1991）133633.4%李世业等（1992）356834.6%张汝刚
4、等（1993）202540.8%吴一龙等（1999）175739.8%方德康等（1999）147142.4%手术切除后手术切除后NSCLC病人生存率病人生存率孙燕等：内科肿瘤学，人民卫生出版社孙燕等：内科肿瘤学，人民卫生出版社2001，P658 肺癌的综合治疗已经列入我国“十一五”科研支撑计划重大疾病项目。国家明确提出要积极开展符合循证医学原理的多中心的临床研究，制定适合我国国情和人情的肺癌综合治疗规范，努力提高我国肺癌的5年生存率。LACE 研究显示含铂方案的术后辅助化疗只提高5年生存率约5%需要寻找新的治疗模式根据晚期肿瘤的治疗结果，化疗联合靶向治疗（抗血管生成治疗）可提高治疗效果且具有可
5、行性如E4599、恩度联合化疗、参一联合化疗等单纯辅助化疗有局限性单纯辅助化疗有局限性新生血管生成是由血管内皮生长因子（VEGF）及其受体介导的复杂过程抗血管生成药物应用于抗血管生成药物应用于NSCLC辅助治疗的原理辅助治疗的原理 针对新生血管生成的治疗可使血管下游的肿瘤细胞坏死；可能会逆转肿瘤细胞的耐药，影响已经存在的肿瘤微脉管系统并使其萎缩。化疗化疗与抗与抗血管血管生成生成药物药物联合联合 可提高化疗药物的细胞毒作用；化疗引起DNA修复的增加，从而需要氧和 营养的支持 在初期，有助于规整脉管系统，使化疗药物 能够到达肿瘤部位 在后期，引起内皮细胞的凋亡，从而影响 肿瘤细胞的生长。肺癌各期别
6、中的分子靶向治疗肺癌各期别中的分子靶向治疗Onn A,et al.Lancet.2005;366:1507-1508.Thatchera N,et al.Lancet.2005;366:1527-1537.癌前病变癌前病变(化学预防化学预防)局部肿瘤局部肿瘤(辅助治疗辅助治疗)局部进展期局部进展期肿瘤肿瘤晚期或转移晚期或转移阶段阶段S(RT)CTCT+RTCT分子靶向治疗分子靶向治疗AloneECOG1505（辅助化疗辅助化疗 Bevacizumab的的III期临床研究）期临床研究）化疗化疗 q 3 wk x 4 q 3 wk x 4 长春瑞滨长春瑞滨-顺铂顺铂 泰素帝泰素帝-顺铂顺铂 吉西他
7、滨吉西他滨-顺铂顺铂 入组入组=1,500 病人病人 主要终点指标：总体生存主要终点指标：总体生存（OS）；）；次要终点指标：无病生存（次要终点指标：无病生存（DFS）,安全性安全性随随机机化疗化疗 q 3 wk x 4+q 3 wk x 4+Bevacizumab q 3 wk x 1Bevacizumab q 3 wk x 1年年入组标准入组标准手术切除手术切除B(4cm)AB(4cm)A肺叶切除术肺叶切除术过去无化疗过去无化疗无计划无计划XRTXRT无无CVA/TIACVA/TIA1212个月内无个月内无ATEATE 方案的选择：NVB/DDP方案 非小细胞肺癌术后辅助化疗中应用最多的方
8、案：IALT，BR.10,ANITA 涵盖的受益期别最多：IIA-IIIA 性价比好：符合治疗经济学 恩 度恩度是重组人内皮抑素，研究提示其有抑制肿瘤血管内皮生成的作用。在一项对于晚期NSCLC，NP方案联合恩度与安慰剂的对照III 期临床研究表 明：恩度组在治疗的有效率、中位无疾病进展时间、患者的临床获益率均高于安慰剂组。(Sun Y,Wang JW,Liu Y et al,Results of phase III trial of rh-endostatin(YH-16)in advanced non-small lung cancer(NSCLC)patients.Proc ASCO 2
9、005;23:7138a)。正是因为恩度在晚期NSCLC 治疗中有前景的结果，我们设计了早、中期NSCLC 术后辅助化疗NP方案联合恩度与单纯NP方案的III 期临床研究。主要目的主要目的比较诺维本顺铂（NP）恩度与单纯诺维本 顺铂（NP组）术后辅助 治疗早期非小细胞肺癌 患者的OS 次要目的次要目的 比较两组（加与不加恩度)无复发生存时间（RFS）安全性生活质量分析通过对组织和血液标本的 分析建立非小细胞肺癌的 预后预测因素研究分析吸烟与预后的关系研究目的研究目的研究设计研究设计IB-IIIA NSCLC 术后患者术后患者 随随机机长春瑞滨顺铂重组人血管内皮抑素长春瑞滨顺铂重组人血管内皮抑素
10、 长春瑞滨 25mg/m2 IV d1.8 顺 铂 80mg/m2 IV d1，或分为d 1-3 重组人血管内皮抑素7.5mg/m2 IV d1-14，21天为一周期，用4周期长春瑞滨顺铂长春瑞滨顺铂 长春瑞滨 25mg/m2 IV d1.8 顺 铂 80 mg/m2 IV d1，或分为d1-3 21天为一周期，用4周期主要参考：ANITA 研究和ECOG1505研究NP方案的术后中位生存时间定为55.8个月（ANITA 65.8月）联合重组人血管内皮抑素后预计提高27%的中位生存时间（ECOG1505为26.5%)，即由55.8个月提高至70.9个月显著性水平0.05（双侧），把握度80%，
11、入组时间为2年，每组样本量为503例，10%的失随率，总样本数1107例。样本量样本量 1.经病理学证实为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌、混合型*的NSCLC患者；*混合型意为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌的混合类型混合型意为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌的混合类型2.临床分期为IB-IIIA期，肿瘤被完全切除（左全肺 切除、肺叶切除、袖状切除）；清扫范围包括同 侧肺门以及纵隔淋巴结区（包括隆突下）；切缘干净；3.患者手术日期至辅助治疗在8周之内；4.辅助治疗前检查无肿瘤复发征象；5.年龄1870岁，身体状况评分ECOG 01；6.受试者无主要器官的功能障碍，血常规、肝、肾功能 及心脏功能正常，实验
12、室化验指标必须符合下列要求：血液学血液学：白细胞4.0109/L、中性粒细胞2.0109/L 血小板计数100109/L、血红蛋白95g/L。肝功肝功：血清胆红素低于最大正常值的1.5倍；ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。7.患者既往未接受过化放疗；8.患者对接受的治疗和随访有良好的依从性，能理解 本研究的情况并签署知情同意书。入组标准入组标准1.属不符合入组标准的病理类型；排除标准排除标准2.右肺全切及不完全切除的患者；3.入组时距手术日已经超过8周；4.患者合并任何急性或慢性疾病或精神障碍或实验室检查异常，这些合并疾病可能会增加参与研究或研究用药的风险，或对 研究结果造成影响，经研究
13、者判断认为患者不适合加入研究。这些情况包括：不能控制的高血压、不稳定心绞痛、心肌梗塞史或在过去12个 月内出现过有症状的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常；心电图提示有缺血改变或有临床明确诊断的心瓣膜疾病；细菌，真菌或病毒感染的疾病活动期；5.妊娠、哺乳期患者；6.入组前除非小细胞肺癌外有其他活动性恶性肿瘤 病史的患者，非黑色素瘤的皮肤癌、原位宫颈癌、治愈的早期前列腺癌除外；7.有过敏体质和已知或怀疑对任何研究药物 过敏的患者；8.依从性差的患者；9.研究者认为不宜参加本试验者。评估时间2年内3个月3-53-5年年半年半年肿瘤肿瘤复发复发后后3 3个个月月胸部胸部CTCT或或X X片片腹部腹部
14、B B超超肺系统肿瘤标志物肺系统肿瘤标志物头颅头颅MRIMRI及骨扫描及骨扫描课题进展情况课题进展情况0101中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院0202卫生部北京医院卫生部北京医院0303首都医科大学附属首都医科大学附属北京朝阳医院北京朝阳医院0404中国医学科学院中国医学科学院北京协和医院北京协和医院0505山东省肿瘤医院山东省肿瘤医院0606上海交通大学附属胸科医院上海交通大学附属胸科医院0707哈尔滨医科大学附属哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤医院0808北京肿瘤医院北京肿瘤医院0909山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院1010复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院1111吉林省
15、肿瘤医院吉林省肿瘤医院1212苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院1313北京胸科医院北京胸科医院1414南昌大学第一附属医院南昌大学第一附属医院1515上海中医药大学附属曙光医院上海中医药大学附属曙光医院1616福建医科大福建医科大附属附属学学第一医院第一医院1717广州医学院附属肿瘤医院广州医学院附属肿瘤医院1818浙江省肿瘤医院浙江省肿瘤医院1919山东省胸科医院山东省胸科医院2020四川省肿瘤医院四川省肿瘤医院2121云南省第一人民医院云南省第一人民医院2222江西省肿瘤医院江西省肿瘤医院2323福建医科大学附属协和医院福建医科大学附属协和医院2424辽宁省肿瘤医院辽宁省肿瘤医院2
16、525温州医学院附属第一医院温州医学院附属第一医院2626新疆医科大学附属肿瘤医院新疆医科大学附属肿瘤医院2727天津医科大学附属肿瘤医院天津医科大学附属肿瘤医院2828青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院2929云南省肿瘤医院云南省肿瘤医院3030上海市第一人民医院上海市第一人民医院3131四川大学华西医院四川大学华西医院3232天津医科大学总医院天津医科大学总医院3333浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院3434上海华东医院上海华东医院3535哈尔滨医科大学附属第二医院哈尔滨医科大学附属第二医院3636上海市第十人民医院上海市第十人民医院3737上海市长海医院
17、上海市长海医院3838上海交通大学附属新华医院上海交通大学附属新华医院3939中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院4040华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院附属同济医院附属同济医院4141大连医科大学附属第一医院大连医科大学附属第一医院4242浙江大学第一附属医院浙江大学第一附属医院4343唐都医院唐都医院总计43个中心2007年4月项目通过伦理委员会最终审批2605551433531312925252423232120191818171514121111111010 9 86 6 6 6 5 4 3 3 2 2 1 1 1 105010015020025030001医肿
18、24辽肿10上海中山28青医07黑肿13北京胸科26新疆肿瘤08北肿15上海曙光21云南人民32天津总院11吉肿30上海第一42浙一29云南省肿瘤04协和医院43唐都医院17广州肿瘤35哈二院37上海长海16福建医大附一36上海第十术后辅助化疗联合恩度课题，截止到术后辅助化疗联合恩度课题，截止到20102010年年4 4月月2 2日，总共入组日，总共入组926926例例试验名称试验名称试验日期试验日期例数例数入组时间入组时间月入组数月入组数JBR101994.7-2001.44826年年9月月81个月个月6例例ANITA1994.11-2000.118406年年72个月个月11.7例例101个
19、中心个中心CALGB96331996.9-2003.113447年年2月月86个月个月4例例CN11(5)2007.6-2010.39262年年9月月33个月个月28例例入组速度与国际大型多中心临床试验的对比入组速度与国际大型多中心临床试验的对比入组患者基线情况入组患者基线情况因素因素A A组组B B组组A+BA+B组组分期IB161161322（34.8%）IIA262652（5.6%）IIB107108215（23.2%）IIIA169168337(36.4%)病理类型腺癌267267534(57.7%)鳞癌162163325(35.1%)大细胞癌5611(1.2%)其它292756(6.
20、0%)性别男性320321641(69.2%)女性143142285(30.8%)合计463463926A A组（组（NP+NP+恩度）恩度）SAESAE发生情况发生情况序号序号SAESAE发生日期发生日期中心编号中心编号主要内容主要内容与试验药物关系与试验药物关系1 12007/12/52007/12/500830083IVIV度骨髓抑制度骨髓抑制很可能很可能2 22007/12/192007/12/1900460046惠尔血过敏反应惠尔血过敏反应很可能很可能3 32008/1/12008/1/100460046乳糜胸导致住院乳糜胸导致住院可能有关可能有关4 42007/12/312007/
21、12/3100590059左下肢深静脉血栓左下肢深静脉血栓可能有关可能有关5 52007/11/12007/11/100300030症状性癫痫症状性癫痫无法判断无法判断6 62008/7/212008/7/2103260326气胸气胸可能有关可能有关7 72008/5/192008/5/1902460246慢性腹泻，低钾血症慢性腹泻，低钾血症肯定有关肯定有关8 82008/5/132008/5/1302300230右肺感染右肺感染可能有关可能有关9 92008/6/202008/6/2002950295急性阑尾炎急性阑尾炎可能有关可能有关10102008/7/92008/7/902520252
22、深静脉血栓性静脉炎深静脉血栓性静脉炎/菌血症菌血症无法判断无法判断11112008/8/302008/8/30036503651 1、肺内感染、肺内感染 2 2、左心功能不全、左心功能不全无法判断无法判断12122008/8/112008/8/1103490349气促、心悸、尿少、四肢浮肿导致上呼吸机气促、心悸、尿少、四肢浮肿导致上呼吸机可能有关可能有关13132008/10/62008/10/604230423重度骨髓抑制，粒细胞缺乏重度骨髓抑制，粒细胞缺乏可能有关可能有关14142008/10/312008/10/3104480448脑血管意外死亡脑血管意外死亡无法判断无法判断151520
23、08/11/192008/11/1903910391蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血可能有关可能有关16162009/2/42009/2/404490449右肺感染右肺感染可能有关可能有关17172009/2/252009/2/2505450545呕血，死亡呕血，死亡可能有关可能有关18182009/3/92009/3/905660566肺动脉栓塞肺动脉栓塞无法判断无法判断19192009/4/102009/4/1005910591肺栓塞肺栓塞可能有关可能有关20202009/3/232009/3/2305960596肠梗阻肠梗阻肯定有关肯定有关21212009/1/192009/1/190522
24、0522IVIV度骨髓抑制度骨髓抑制可能有关可能有关22222009/12/292009/12/2908090809IIIIII度消化道反应，度消化道反应，IIIIII度骨髓抑制度骨髓抑制肯定有关肯定有关B B组（组（NPNP）SAESAE发生情况发生情况序号序号SAE发生日期发生日期中心编号中心编号主要内容主要内容与试验药物关系与试验药物关系1 12007/7/22007/7/200020002急性阑尾炎急性阑尾炎无关无关2 22007/11/152007/11/1500720072不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛可能有关可能有关3 32007/12/62007/12/600700070支气管胸
25、膜瘘支气管胸膜瘘无关无关4 42008/1/122008/1/1200630063肺栓塞肺栓塞肯定有关肯定有关5 52008/1/112008/1/1101470147麻痹性肠梗阻麻痹性肠梗阻肯定有关肯定有关6 62008/1/172008/1/1701520152肠梗阻肠梗阻肯定有关肯定有关7 72008/4/142008/4/1401540154急性心肌梗塞急性心肌梗塞肯定有关肯定有关8 82008/6/302008/6/3003140314支气管胸膜瘘支气管胸膜瘘可能有关可能有关9 92007/9/22007/9/200290029慢性肺栓塞慢性肺栓塞无法判断无法判断10102008/1
26、1/52008/11/504520452中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症可能有关可能有关11112008/10/242008/10/2404450445脑梗赛脑梗赛可能无关可能无关12122009/7/242009/7/2406570657右侧腮腺腺泡细胞癌右侧腮腺腺泡细胞癌肯定无关肯定无关13132009/9/242009/9/2407250725菌血症菌血症/肺炎肺炎无法判断无法判断14142009/11/292009/11/2908020802肠梗阻肠梗阻可能有关可能有关15152009/12/32009/12/308070807脑梗塞脑梗塞可能无关可能无关16162010/1/1920
27、10/1/1908290829死亡死亡可能无关可能无关17172010/2/72010/2/708750875急性肺水肿，左肺急性炎性渗出急性肺水肿，左肺急性炎性渗出肯定有关肯定有关最先最先588588例患者入组资料例患者入组资料阶段小结阶段小结 共有共有4343例随机后没有用药的病例，不参与分析，占例随机后没有用药的病例，不参与分析，占7.3%7.3%。参与分析。参与分析545545例。例。A A组共有组共有78.63%78.63%、B B组共有组共有76.33%76.33%的患者完成的患者完成4 4周期化疗周期化疗 。A A组累计复发组累计复发7373例，例，B B组累计复发组累计复发64
28、64例。例。基线情况基线情况 (545(545例例)变量变量A组组B组组统计量统计量 P值值年龄年龄N2742710.550.5825均数均数标准差标准差568.5568.1中位中位(最小最小最大最大)57(3270)57(3371)性别性别N2742711.0000 女性女性8585男性男性189186基线情况基线情况 (545(545例例)变量变量A A组组B B组组统计量统计量P P值值天数天数（手术（手术 随机入组）随机入组）N2742711.5538 0.1202均数均数标准差标准差348.8359.0中位中位(最小最小最大）最大）34(867)35(863)手术方案手术方案肺部分切
29、除术肺部分切除术20140.2967肺叶切除术肺叶切除术240236袖状肺叶切除术袖状肺叶切除术1421分期（术后）分期（术后）IB 89960.44810.6541IIA 1610IIB 5757IIIA 112108变量变量A组组B组组统计量统计量P值值淋巴结淋巴结N0971141.44821.44820.14760.1476N17365N210492病理类型病理类型N2742710.78腺癌腺癌153162鳞癌鳞癌8987肺泡癌肺泡癌84大细胞癌大细胞癌42腺鳞癌腺鳞癌1410混合型混合型45其它其它21ECOG PS评分评分N2742680.15530931071181161基线情况基
30、线情况 (545(545例例)治疗周期治疗周期(545(545例例)组别组别N N周期周期(均数均数 标准差标准差)统计量统计量P值值A A2742743.323.32 1.271.270.270.270.78990.7899B B2712713.293.29 1.271.27结果结果(545(545例例)指标指标A组组B组组MST(月)-中位RFS(月)21.918 (p=0.3257)因为大部分患者随访时间未达到因为大部分患者随访时间未达到5年，多数病人存活，所以尚不能年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的中位生存时间比较二组的中位生存时间安全性情况安全性情况(545(545例例)不良反应
31、不良反应A组组(N=262)B组组(N=283)P值值例数例数发生率发生率()例数例数发生率发生率()白细胞减少白细胞减少 23489.3123783.750.0614粒细胞减少粒细胞减少 23489.3123583.040.0361血红蛋白减少血红蛋白减少 21381.320973.850.0406血小板减少血小板减少 7026.727024.730.6244发热性粒细胞减少发热性粒细胞减少 10.38000.4807感染感染 72.6751.770.5651恶心恶心 21381.322077.740.3400呕吐呕吐 16161.4516257.240.3378腹泻腹泻 249.16258.831.0000便秘便秘 5119.476221.910.5262食欲不振食欲不振 12045.812443.820.6669乏力乏力 11242.7511640.990.7282周围神经毒性周围神经毒性 83.05155.30.2082脱发脱发 103.82103.531.0000心脏毒性心脏毒性7428.244917.310.0029
