1、染色体染色体6q136q13拷贝数多态与拷贝数多态与胰腺癌发病相关胰腺癌发病相关胰腺癌临床及流行病学特点胰腺癌临床及流行病学特点 临床特点：1、病程短，进展快，预后差；2、目前最有效的治疗方法就是早期根治性切除；3、起病隐匿，根治性切除率仅20%。流行病学特点：流行病学特点：1、发病水平与社会经济经济状况 有一定关系；2、我国胰腺癌的发病率和死 亡率均呈上升趋势呈上升趋势。Wang L,et al.2005胰腺癌发病的危险因素胰腺癌发病的危险因素 确定的危险因素确定的危险因素 可能的危险因素可能的危险因素 年龄 糖尿病 吸烟 不良饮食习惯 慢性胰腺炎 某些职业性暴露 遗传性胰腺炎 胆囊炎或胆囊
2、切除史胰腺癌发病的遗传因素胰腺癌发病的遗传因素研究人群研究人群 病例数量病例数量 对照数量对照数量 基因基因 基因功能基因功能高加索及美国人 309 964 GSTT1 香烟致癌物代谢 高加索及德国人 52 235 UGT1A7 香烟致癌物代谢 高加索、西班牙、365 379 NAT1 香烟致癌物代谢 非洲及北美人群 高加索及美国人 309 964 XRCC1 碱基切除修复 多人群GWAS 3851 3934 ABO 血型抗原中国人 163 337 MTHFR/TS 叶酸代谢中国人 397 907 FasL/CASP8 死亡受体通路 中国人 393 786 COX2 前列腺素合成拷贝数多态的定
3、义拷贝数多态的定义拷贝数变异：拷贝数变异：copy number variation,CNV 1kb 的DNA片段 获得（插入或重复）和缺失 包含碱基数 SNP拷贝数多态：拷贝数多态：copy number polymorphism,CNP 人群中发生的频率 1%拷贝数多态与疾病关联研究拷贝数多态与疾病关联研究GENETYPELOCUSPHENOTYPENBPF23Loss/Gain1q21.1neuroblastomaunknownLoss2p24.3 prostate cancerFCGR3Loss1q23.3Glomerulonephritis,systemic lupus erythe
4、matosusLCE3B/3CLoss1q21psoriasis LPALoss/Gain6q25.3Altered coronary heart disease riskCCL3L1/CCL4L1Loss/Gain17q12Reduced HIV infection;reduced AIDS susceptibilityCYP2A6Loss19q13.2Altered nicotine metabolismSNP芯片芯片病例和对照的基本资料病例和对照的基本资料VariablePatients(n=420)Controls(n=817)P*No.(%)No.(%)Sex0.659 Male 2
5、65 (63.10)505 (61.81)Female 155 (36.90)312 (38.19)Age(y)0.503 40 22 (5.24)40 (4.90)41-60 174 (41.43)367 (44.92)60 224 (53.33)410 (50.18)*Two-sided 2 test.染色体染色体6q13拷贝数多态与拷贝数多态与胰腺癌发病风险的关系胰腺癌发病风险的关系Copy number Patients(n=420)Controls(n=817)OR*(95%CI)PNo.(%)No.(%)2 copies 144 (34.28)364 (44.55)1.00(ref
6、erence)1 copy 233 (55.48)362 (44.31)1.75(1.332.31)7.5610-5 0 copy 43 (10.24)91 (11.14)1.07(0.681.69)0.780 or 1 copy 276 (65.72)453 (55.45)1.61(1.242.11)4.4110-4*Data were calculated by logistic regression,adjusted for sex,age and smoking status.breakpointMappingchr6:74,648,791 chr6:74,659,169 CNV精确定
7、位精确定位芯片粗略定位：chr6:74649185-74658419长度：9235bpPreMod Predicted Regulatory Modules(hg17,Build 35)BLASTN align human and mouse genomeHumanMouse生物信息学分析生物信息学分析功能研究假设功能研究假设Feuk L,et al.2006Arbitrary Units0.0.2.4.6.81.0AsPC-1PANC-1P-targetP-control Blank vector*100020003000400050006000SV40 promoterPredicted
8、Regulatory ModuleP-targetP-control报告基因实验报告基因实验P0.01初步结论初步结论 染色体染色体6q13拷贝数多态与胰腺癌发病相关拷贝数多态与胰腺癌发病相关 该拷贝数多态的具体定位：该拷贝数多态的具体定位：chr6:74,648,791-74,659,169 该区段可能包含一个负调控元件该区段可能包含一个负调控元件主要参考文献主要参考文献1.Wang L,et al.The changing pancreatic cancer mortality in China(1991-2000).Chin J Intern Med,2005,44(7):509-513
9、.2.Lochan R,et al.Genetic susceptibility in pancreatic ductal adenocarcinoma.Br J Surg,2008,95(1):22-32.3.Wang L,et al.Genetic polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase and thymidylate synthase and risk of pancreatic cancer.Clin Gastroenterol Hepatol,2005,3(8):743-751.4.Xu DK,et al.Associ
10、ation between single nucleotide polymorphisms in the promoter of cyclooxygenase COX-2 gene and hereditary susceptibility to pancreatic cancer.Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2008,88(28):1961-1965.5.Yang M,et al.Functional variants in cell death pathway genes and risk of pancreatic cancer.Clin Cancer Res,2008
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