1、半合成抗生素生产半合成抗生素生产工艺工艺专业班级：国生物专业班级：国生物F0904姓姓 名：名：学学 号：号：第一节第一节 概述概述半合成抗生素半合成抗生素（semisynthetic antibioticssemisynthetic antibiotics）是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造可以增加稳定性、降低谱等问题，通过结构改造可以增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用
2、度，提高药物治疗的效果。利用度，提高药物治疗的效果。如头孢氨苄如头孢氨苄（CefalexinCefalexin）、头孢拉定、头孢拉定（CefadroxilCefadroxil）、头孢克洛、头孢克洛（CefaclorCefaclor）、克拉、克拉霉素霉素（ClarithomycinClarithomycin）、阿奇霉素、阿奇霉素（AzithromycinAzithromycin）等。等。一、头孢菌素一、头孢菌素(Cephalosporins)(一一)、天然头孢菌素、天然头孢菌素头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有真菌中分
3、离出含有-内酰胺环内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素化合物，即头孢菌素C、N和和P。头孢菌素头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强。头孢菌抗菌活性中等，但耐药性强。头孢菌素素N抗菌活性较低，而头孢菌素抗菌活性较低，而头孢菌素C的抗菌谱广、毒的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。NSHHOHN-OOOCH3OOHONH3+O12354678头孢菌素稳定性头孢菌素稳定性NSHHOHNROO
4、CH3OOHOHO-NSHHOHNROCH2OOHHONSHHOHNROOCH3OOHONSHHOHNROOHOOHNSHHOHNROOO3-HydroxycephalosporinCephalosporin Lactone（二）发展历史（二）发展历史1948年，意大利人Broyzn发现头孢菌素1956年，Abrahamd等人从头孢菌素（Cephalosporin）的培养液中分离出头孢菌素C（Cephalosporin C）1961年，确定了头孢菌素C的结构1962年，美国礼来公司的研究人员成功采用化学裂解头孢菌素C制造头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。(三三)、半合成头孢菌素的分类
5、和其结构特征、半合成头孢菌素的分类和其结构特征NSHHOH2NCH3OOHNSHHOH2NOOHOCH3ONSHHOH2NOOHCH2NSHHOH2NClOOH7-ACA7-ADCANSHHOHNSOCO2HNNNNSNNCH3NSHHOHNOOCO2HSN头孢唑林头孢唑林(Cefazolin)头孢噻啶头孢噻啶(Cefaloridine)NSHHOHNOOCO2HSNCH3ONSHHOHNOOCO2HCH3OSNSHHOHNOOCO2HCH3OCN 头孢匹林头孢匹林(Cephapirin)头孢噻吩头孢噻吩(Cefalothin)头孢乙腈头孢乙腈(Cefacetrile)NSHHOHNCH3OC
6、O2HNH2HClNSHHOHNCH3OCO2HNH2HONSHHOHNCH3OCO2HNH2头孢氨苄头孢氨苄(Cefalexin)头孢羟氨苄头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢拉定头孢拉定(Cefradinel)特点：特点：第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐-内酰内酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。第二代头孢菌素第二代头孢菌素NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2SO3HHONSHHOHNOCO2HNH2CH3HONSH
7、HOHNOOCO2HNH2OOH3CON 头孢尼西头孢尼西(Cefonicid)头孢呋辛头孢呋辛(Cefuroxime)头孢丙烯头孢丙烯(Cefprozil)NSHOCH3OHNSOCO2HNNNNCH3CONH2HOOCNHHOHNClOCO2HNH2NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2NH2CH2COOH 头孢雷特头孢雷特(Ceforanide)头孢替坦头孢替坦(Cefotatan)氯碳头孢氯碳头孢(Loracarbef)特点：特点：第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在 化化学结构上没有明显的区别，但对多数学结构上没有明显的区别，但对多数-内内酰胺酶稳定，抗
8、菌谱较第一代广，对革兰酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阳性则较第一代低氏阳性则较第一代低。第三代头孢菌素第三代头孢菌素NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3NSH2NN OCH3H HNSOCOOHCOHNHHNSHNN OCH3H H头孢噻肟头孢噻肟(Cefotaxime)头孢唑肟头孢唑肟(Ceftizoxime)NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH3H HCH2SNNNHOOCH3NSOCOOHCOHNNSH2NNOH HCCOOHCH3CH3N+头孢曲松头孢曲松(Ceftriaxone)头孢他啶头孢他啶
9、(Ceftazidime)NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH2COOHH HNSOCOOHCOHNCH2H HNHHONONOOC2H5SN NNNH3CCH2头孢哌酮头孢哌酮(Cefoperazone)头孢克肟头孢克肟(Cefixime)NSOCOOHCOHNNSH2NH HCH2COOHNSOCOHNNSH2NN OHH HCH2OHO头孢噻腾头孢噻腾(Ceftibuten)头孢地尼头孢地尼(Cefdinir)NSOCOHNNSH2NN OCH3H HOOOCH3OCH3OCH3OCH3头孢泊肟酯头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)特点：特点：第三代头孢菌素的抗菌
10、谱更广，对革兰氏阴性菌第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征，以的特征，以2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多，甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与式体的侧链部分与-内酰胺环接近，因此具有对内酰胺环接近，因此具有对多数多数-内酰胺酶高度稳定性，而反式
11、体的侧链部内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与分与-内酰胺环距离较远，对内酰胺环距离较远，对-内酰胺酶多不稳内酰胺酶多不稳定性。定性。Ar(7-ACA/7-ADCA)NOORAr(7-ACA/7-ADCA)NORO顺式体反式体第四代头孢菌素第四代头孢菌素NHHONHOSCOONNOCH3SNH2NNHHONHOSCOONSNH2NCH3NOCH3 头孢匹罗头孢匹罗(Cefpirom)头孢吡肟头孢吡肟(Cefepime)NHHONHOSCOONNNNSNH2NOCH3NNHHONHOSCOONNNH2NOCH3SNH2NCH2OH头孢唑兰头孢唑兰(Cefozopran)头孢瑟利头孢瑟利(Ce
12、foselis)特点：特点：第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在7位连位连有优异第三代头孢菌素共有的有优异第三代头孢菌素共有的2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧甲氧亚胺基乙酰基侧链和亚胺基乙酰基侧链和3位存在的季胺基团。位存在的季胺基团。其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，
13、尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对对-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。定，穿透力高。分类分类第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代抗抗G活活性性+抗抗G G活活性性+抗铜抗铜绿假绿假单细单细胞胞差差代表药代表药头孢噻吩，头孢唑林头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄头孢羟氨苄小小头孢孟多头孢孟多头孢呋辛头孢呋辛头孢西丁头孢西丁/强强头孢噻肟头孢噻肟头孢哌酮头孢哌酮头孢曲松头孢曲松头孢他定头孢他定/无无头孢吡肟头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗头孢利定头孢利定酶
14、酶稳稳定定性性肾肾毒毒性性有有 中中 无无/更更强强?常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有敏者约有5%5%10%10%对头孢菌素有交叉过敏反应；对头孢菌素有交叉过敏反应；?静脉给药可发生静脉炎；静脉给药可发生静脉炎；?第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；胞损害有关；?第三、四代头孢菌素偶见二重感染；第三、四代头孢菌素偶见二重感染；?头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。酶原
15、血症或血小板减少。第一代第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；路感染、皮肤和软组织感染；第二代第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；第三代第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；严重的铜绿假单胞菌感染；第四代第四代用于对第三代耐药的细菌感染。用于对第三代耐药的细菌感染。7位位氢原子氢原子以甲氧基取代可增加以甲氧基取
16、代可增加-内酰胺环的稳定性内酰胺环的稳定性；环中的环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性；3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。头孢类抗生素的结构改造 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌大抗菌谱并可提高抗菌、活性活性-内酰胺酶稳定性内酰胺酶稳定性；NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3H HR抗菌谱的决定基团抗菌活性药物代谢-内酰胺 酶稳定性抗菌活性（四
17、）半合成头孢菌素构效关系（四）半合成头孢菌素构效关系.7位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含氮位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含氮杂环并在杂环并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林。噻啶、头孢唑林和头孢匹林。.7位酰胺的位酰胺的位引入亲水性基团位引入亲水性基团-SO3H、-NH2、-COOH，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢来星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗来星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗透作用
18、，此基团的引入既可增加了口服吸收，也透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用-CH3、-Cl或含氮杂环取代基替代或含氮杂环取代基替代3位上的取代基，位上的取代基，除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。脓杆菌都有效。带有带有7-为顺式为顺式-甲氧亚胺基甲氧亚胺基-2-氨噻唑的侧氨噻唑的侧链可提高对链可提高对-内酰胺酶的稳定性。并且由内酰胺酶的稳定性。并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。这主要由于发现
19、引入肟而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟后，甲氧基可占据靠后，甲氧基可占据靠-内酰胺羰基的位置。内酰胺羰基的位置。阻止酶分子对阻止酶分子对-内酰环的接近。而使药物内酰环的接近。而使药物具有耐酶、广谱的性质。具有耐酶、广谱的性质。.7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持续啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。时间长，具有良好的生物利用度。.3位改造，如乙酰甲氧基被位改造，如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基团取等基团取代可增强抗菌活
20、性，并改变药物在体内的吸收分代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对-内内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在7-氨基上引入不同氨基上引入不同的酰基外。在的酰基外。在3-甲基位置上以多种硫代杂环取代甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性
21、有关。用带有酸和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。.2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延长了作用时间，.第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是3位含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力。并对-内酰胺酶显示低亲合性。.7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接
22、近，增加了药物对-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。.5位S用生物电子等排体-O-、-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯为一类新的-内酰胺抗生素，由于立体位阻作用使药物耐-内酰胺酶，具有广谱、耐酶、长效的性质。-CH2-取代S原子后，还增加了药物在体内的稳定性。.氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，所以其抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并且还改善了药代动力学性质。头孢菌素类的生产工艺路线头孢菌素类的生产工艺路线微生物酰化法微生物酰化法化学酰化法化学酰化法青霉素扩环法青霉素扩环法 半合成
23、头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似 亚硝酰氯法亚硝酰氯法:NSHHOHNOOCH3OOHOH3+NCOO-NSHHOHNOOCH3OOHO+N2COOHNSHHONOOCH3OOHOCOOHNSHHOH2NOCH3OOHONOClHCOOHH2O-N2 硅酯法硅酯法:NSHHOHNOOCH3OOHOH3+NCOO-(CH3)3SiClNSHHOHNOOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3PCl5NSHHOH2NOCH3OOHOH2ONSHHONClOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3NSHHONC
24、4H9OOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3C4H9OH 青霉素扩环法：青霉素扩环法：NSOCH3CH3COOKHHHNOClCOOCH2CCl3NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOH2O2NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOONSOCOOCH2CCl3HHHNOOHCH3CH2H3PO4NSHHOHNOCOOCH2CCl3CH3NSHHOH2NCOOHCH3CH3OHH2O7-ADCAPCl5 头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和位和3位侧链位侧链同时改造的产物。在制备半合成头
25、孢菌素时可以先修饰同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造位，再改造3位；位；反之，先修饰反之，先修饰3位再改造位再改造7位也可。位也可。化学酰化路线化学酰化路线（1）7位的酰化位的酰化 对7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-ADCA）以及他们的衍生物7位的酰化方法大体上和半合成青霉素相似。化学酰化法通常先将羧酸转化成活性形式后氨基缩合。在工业上多应用羧酸的酰氯与7-ACA或7-ADCA反应进行酰化。NSH2NCH2OCOCH3COOHO+RCOCl碱-HClNSRCONCH2OCOCH3COOHONSH2NCH2OCOCH3COOHO+碱NSRC
26、ONCH2OCOCH3COOHORCORCOO-RCOOH 有些羧酸制备酰氯困难，可用混合酸酐或活性酯进行酰化有些羧酸制备酰氯困难，可用混合酸酐或活性酯进行酰化。在实验室中常用二环己基碳二酰亚胺（在实验室中常用二环己基碳二酰亚胺（DCCl）为缩合剂，使）为缩合剂，使 羧酸直接与羧酸直接与7-ACA或或7-ADCA进行酰化。进行酰化。NSH2NCH2OCOCH3COOHO+NSRCONCH2OCOCH3COOHORCOOHDCCl（2）3位的取代位的取代 3位侧链改造最有效的途径是以亲核基取代位侧链改造最有效的途径是以亲核基取代7-ACA上的上的乙酰氧基。乙酰氧基。以吡啶或其类似物及含杂环的硫醇
27、等亲核基取代反应所以吡啶或其类似物及含杂环的硫醇等亲核基取代反应所制得的头孢菌素较有价值。制得的头孢菌素较有价值。7-ACA的的3位亲核取代可在水溶液中进行，反应温度在位亲核取代可在水溶液中进行，反应温度在3090之间之间。例如在过量的例如在过量的KI或或KCNS存在时，与吡啶的取代反应较好：存在时，与吡啶的取代反应较好：NSH2NCH2OCOCH3COOHO+NSH2NCH2COOHONKIor,KCNSHN 3位取代也可以在弱酸或路易斯酸存在下，在非水溶液位取代也可以在弱酸或路易斯酸存在下，在非水溶液中进行，例如以乙腈或冰醋酸为溶剂，在三氟化硼催化下，中进行，例如以乙腈或冰醋酸为溶剂，在三
28、氟化硼催化下，可顺利在可顺利在7-ACA的的3位上引入硫基杂环：位上引入硫基杂环：NSH2NCH2OCOCH3COOHO+NSH2NCH2SRCOOHOHSRBF3CH3CN or HAc 最早发现的天然头孢菌素是头孢菌素最早发现的天然头孢菌素是头孢菌素C，是由头孢菌属真菌所产生的天，是由头孢菌属真菌所产生的天然头孢菌属之一。然头孢菌属之一。1961年证实了头孢菌素是由年证实了头孢菌素是由D-（一）（一）-氨基乙二酸和氨基乙二酸和7-氨基头氨基头孢烷酸缩合而成。孢烷酸缩合而成。头孢菌素分子稳定性差，用化学合成制备难度较大，但利用微头孢菌素分子稳定性差，用化学合成制备难度较大，但利用微生物发酵技
29、术可批量生产。生物发酵技术可批量生产。酶法生产头孢菌素酶法生产头孢菌素过程过程 利用酶先把L-氨基乙二酸（L-aimoadipic acid）、L-半胱氨酸（L-cysteine）和L-缬氨酸（L-valine）转化为三肽-（L-aimnoadipyl）-L-cysteinyl-D-valine（简称LLD-ACV），接着把LLD-ACV三肽转化为各类头孢菌素。L-氨基乙二酸L-半胱氨酸 L-缬氨酸 NH2COOH OHNNO酶酶NH2COOH HNNOCOOH 其中、OAC、，OCH3，X=OCNH用发酵法批量生产的头孢菌素，都是在7位上连有一个D-氨基乙二酸氨基。而7-位的酰胺基又是决定头
30、孢菌素的抗菌能力最为关键的侧链，所以头孢菌素的开发前景要依靠头孢菌素新衍生物的发现。这是因为新衍生物比头孢菌素C具有跟高的抗各种致病细菌的功效。因此利用发酵得到头孢菌素的母核（7-），是研究头孢菌素新衍生物的当务之急。用化学法对头孢菌素进行定向“截肢手术”，以获得。在弱酸条件下，头孢菌素可分解为，但收率很低。1962年Morin等人对分解方法做了改进，可使收率达。1968年Feching用硅烷基化保护头孢菌素中的羧基，再用PCl5在低温下水解，收率高达76。1969年Rober首次报道了头孢菌素C裂解位7-的过程。头孢菌素的化学结构及理化性质头孢菌素头孢菌素分子式：分子式：分子量：分子量：.头
31、孢菌素对茚三酮、头孢菌素对茚三酮、双缩脲反应呈阳性，双缩脲反应呈阳性，对亚硝基铁氰化钠反应呈阴性。对亚硝基铁氰化钠反应呈阴性。钠盐含个结晶水，为白色或淡黄色晶体，钠盐含个结晶水，为白色或淡黄色晶体，易溶于水，难溶于有机溶剂，对稀酸及重易溶于水，难溶于有机溶剂，对稀酸及重金属离子均稳定。金属离子均稳定。紫外最大吸收波长紫外最大吸收波长为为中性和偏酸性中性和偏酸性的环境中呈酸性，的环境中呈酸性，带负电荷。带负电荷。（）发酵工艺与控制（1）生产用菌种生产用菌种 顶孢头孢菌及其变种。最早是布鲁特治菌种，但产量较低，经诱变后可顶孢头孢菌及其变种。最早是布鲁特治菌种，但产量较低，经诱变后可得到得到高高产菌
32、种。产菌种。（2 2）发酵培养）发酵培养a.a.培养基：除培养基：除C C源和源和N N源外，还需要源外，还需要S S源。源。b.b.发酵条件控制：发酵条件控制：2828、通气搅拌发酵、通气搅拌发酵56d56d。菌丝型、萌芽型、节孢子型和分生孢子型。菌丝型、萌芽型、节孢子型和分生孢子型。（3 3）分离工艺与控制）分离工艺与控制a.a.预处理预处理b.b.过滤过滤c.c.离子交换离子交换d.d.溶剂萃取溶剂萃取e.e.浓缩结晶浓缩结晶工艺流程种子制备种子制备发酵培养发酵培养预处理预处理压滤压滤滤液滤液滤渣滤渣离子交换或溶剂萃取离子交换或溶剂萃取浓缩结晶浓缩结晶干燥干燥成品成品7-氨基头孢烷酸的生
33、产工艺氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸的合成路线的合成路线工艺流程工艺流程工艺过程与控制工艺过程与控制氨基头孢烷酸的化学名称为氨基（乙氨基头孢烷酸的化学名称为氨基（乙酰氧）甲基酮硫杂氮杂二环，酰氧）甲基酮硫杂氮杂二环，烯羧酸。，烯羧酸。1由由ACA半合成头孢菌素发展迅速，进行半合成主半合成头孢菌素发展迅速，进行半合成主要有四个位点：要有四个位点：7-氨基；氨基；7-氢；杂环中的氢；杂环中的S；3位的取代基。位的取代基。2用头孢菌素用头孢菌素C C为原料通过两种方法为原料通过两种方法酶水解法和化学酶水解法和化学裂解法得到裂解法得到7-7-。酶水解法难度较大，应用有一定。酶水解法难度较大，应用有一定的局限
34、性。而化学裂解法虽然较为复杂，对生产设备的局限性。而化学裂解法虽然较为复杂，对生产设备要求高，但工艺较为稳定和成熟，工业上较为常用。要求高，但工艺较为稳定和成熟，工业上较为常用。37-氨基头孢烷酸的合成路线氨基头孢烷酸的合成路线工艺流程酶水解法难度较大，应用困难；化学裂解法虽操作复酶水解法难度较大，应用困难；化学裂解法虽操作复杂，生产设备要求高，杂，生产设备要求高，“三废三废”处理工作量大，但其生处理工作量大，但其生产工艺比较稳定成熟，收率也能达到较高水平，因此产工艺比较稳定成熟，收率也能达到较高水平，因此应用广泛。应用广泛。头孢菌素头孢菌素C三甲基氯硅烷三甲基氯硅烷二甲苯胺二甲苯胺二氯甲烷二
35、氯甲烷酯化酯化头孢菌素头孢菌素C三甲硅酯三甲硅酯PCl5氯化氯化硅脂氯化物硅脂氯化物正丁醇正丁醇二甲苯胺二甲苯胺醚化醚化硅脂亚胺醚化物硅脂亚胺醚化物水、甲醇水、甲醇水解水解7-ACA将头孢菌素将头孢菌素C、二氯甲烷、三乙胺、二甲苯胺投入反应罐，然后、二氯甲烷、三乙胺、二甲苯胺投入反应罐，然后缓缓加入三甲基氯硅烷，投料比缓缓加入三甲基氯硅烷，投料比(1:10.52:0.5:2.32:2.9)，2530 反应反应1h，得到酯化液，得到酯化液。酯化酯化将酯化液降温到将酯化液降温到-35，缓缓加入二甲苯胺、五氯化磷，缓缓加入二甲苯胺、五氯化磷(1:1.35:1.3)，控制反应温度，控制反应温度-30，
36、反应反应1.5h得到氯化液。得到氯化液。氯化氯化将氯化液降温到将氯化液降温到-55，缓缓加入正丁醇，缓缓加入正丁醇，在，在-30反应反应1.5h得到得到醚化液。醚化液。醚化醚化向醚化液中加入甲醇和水，于向醚化液中加入甲醇和水，于-10 水解水解5min，加浓氨水调，加浓氨水调pH3.53.6，搅拌，搅拌30min，放置结晶，放置结晶1h，甩滤、洗涤、干燥得到，甩滤、洗涤、干燥得到7-ACA。水解水解工艺过程与控制NSOCOOHCH2OCOCH3HNH2NOCOOH 头孢菌素C(CH3)3SiCl,PhN(CH3)2,CH2Cl2NSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3HN(H3C)3Si
37、OOCONH2酯化液2530,1h酯化酯化 氯化氯化 NSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3HN(H3C)3SiOOCONH2酯化液PCl5-30,1.5 hNSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3N(H3C)3SiOOCNH2氯化液Cl醚化醚化 -30,1.5 hNSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3N(H3C)3SiOOCNH2氯化液Cl正丁醇NSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3N(H3C)3SiOOCNH2醚化液O水解水解NSOCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3N(H3C)3SiOOCNH2醚化液O-10,5min水，甲醇NSOCOOHCH2OCOC
38、H3H2N7-ACA+H2NOOCOOH头孢氨苄的生产工艺头孢氨苄的生产工艺又称先锋 头孢力新（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物化学结构化学结构对G+菌效果较好 对G-菌效果较差该品通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。该品为广谱抗生素。对革兰氏阳性菌和格兰仕阴性菌均有抗菌作用，注射后吸收迅速而完全，生物利用率高。特别加入增效抗炎因子，使该品具有标本兼治得效果，其杀菌能力比青霉素类大20倍，比磺胺类大10倍、比喹诺酮类大5倍。药理性质药理性质SNCHCOHNOCH3
39、COOHNH2H2O.白色或乳黄色结晶性粉末，微臭；水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强酸、强碱和紫外线均易分解；pH3.55.5，其水溶液在pH8.5以下较稳 定，但在pH9以上则迅速被破坏。理化性质理化性质注意事项注意事项 低温反应，温度必须达到低温反应，温度必须达到-55，严，严 格控制温度。格控制温度。反应中用到的二氯甲烷、三乙胺、二反应中用到的二氯甲烷、三乙胺、二 甲苯胺、五氯化磷等有毒有害物质，甲苯胺、五氯化磷等有毒有害物质，要严格按规定回收和排放。要严格按规定回收和排放。3，苯甘氨酰苯甘氨酰氯与氯与7-ADCA缩合工艺缩合工艺 苯甘氨酰氯与苯甘
40、氨酰氯与7-ADCA缩合路线的生产工艺以青霉素缩合路线的生产工艺以青霉素G为原为原料，通过扩环重排，裂解为料，通过扩环重排，裂解为7-ADCA，再与苯甘氨酸酰氯缩合，再与苯甘氨酸酰氯缩合。以下详细介绍这条工艺路线。以下详细介绍这条工艺路线：此法主要包括下面四个反应步骤：此法主要包括下面四个反应步骤：1)酯化氧化酯化氧化;2)重排、重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐扩环、氯化醚化、水解、成盐;3)酰化酰化;4)水解水解 下面将分别下面将分别介绍下列四个步骤的有关反应。介绍下列四个步骤的有关反应。将丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素将丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素G钾加入反应罐搅拌，控温钾加入反应罐搅拌，控
41、温10滴加三氯氧磷，反应滴加三氯氧磷，反应1h，酯化液转入氧化罐，保持，酯化液转入氧化罐，保持0滴加滴加过氧乙酸和双氧水的混合物，过氧乙酸和双氧水的混合物，20下反应下反应2 h，加水，静置、过滤，加水，静置、过滤干燥得到干燥得到S-氧化物氧化物酯化氧化酯化氧化工艺路线的选择工艺路线的选择1，微生物微生物酶酰化法酶酰化法微生物酶酰化路线的生产工艺多采用固相酶术，将无色杆菌微生物酶酰化路线的生产工艺多采用固相酶术，将无色杆菌细胞吸附在细胞吸附在DEAE(二乙胺乙基二乙胺乙基)一纤维素载体上，将此固相装一纤维素载体上，将此固相装柱，通入柱，通入01七氨基脱乙酰氧基头孢烷酸七氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(
42、7一一ADCA)和和05D苯甘氨酸甲酯，苯甘氨酸甲酯，5h后，后，85的的7-ADCA转化为头孢氨转化为头孢氨苄。苄。2，苯甘氨苯甘氨酸无水酰化法酸无水酰化法苯甘氨酸无水酰化路线的生产工艺基本原理是以苯甘氨酸为苯甘氨酸无水酰化路线的生产工艺基本原理是以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化；将原料，进行二次酰基化；将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应得到与三甲基氯硅烷反应得到二硅烷基化的产物；将上述两步反应产物的进一步反应得到二硅烷基化的产物；将上述两步反应产物的进一步反应得到头孢氨苄。合成工艺路线如下：头孢氨苄。合成工艺路线如下：乙酸丁酯、乙酸丁酯、s-氧化物、磷酸、砒啶，回流搅拌氧化物、磷酸、砒啶，回
43、流搅拌3h，减压浓缩，冷，减压浓缩，冷却得黄色结晶，过滤、洗涤、干燥得重排物熔点却得黄色结晶，过滤、洗涤、干燥得重排物熔点l25-127，将重，将重排物溶人二氯乙烷，冷至排物溶人二氯乙烷，冷至-10加人砒啶和五氯化磷，于加人砒啶和五氯化磷，于-5反应反应2h，再降温到，再降温到-15勺，缓缓加人甲醇醚化，勺，缓缓加人甲醇醚化，-10反应反应15h加水加水室温水解室温水解30min，用，用4氢氧化钠中和氢氧化钠中和PH6.5-7.0，分取有机层，分取有机层，浓缩，加浓缩，加PTS结晶，过滤洗涤干燥得结晶，过滤洗涤干燥得7-ADCA脂脂PTS盐。盐。重重排、扩环、排、扩环、氯化醚化、氯化醚化、水解
44、、成盐水解、成盐将得到的将得到的7-ADCA酯游离后，再与苯甘氨酰发生酰化反应，生成酯游离后，再与苯甘氨酰发生酰化反应，生成头孢酯酰化物。最后在锌粉和甲酸进行还原性水解，得到头孢氨头孢酯酰化物。最后在锌粉和甲酸进行还原性水解，得到头孢氨苄苄酯化水解酯化水解合成头孢氨苄的工艺流程合成头孢氨苄的工艺流程思考题思考题半合成头孢菌素主要结构改造半合成头孢菌素主要结构改造的位置？化学酰化法和微生物的位置？化学酰化法和微生物酶学酰化各有什么优缺点？酶学酰化各有什么优缺点？7-ADCA有几条生产路线？有有几条生产路线？有哪些不同？哪些不同？在半合成制备头孢菌素过程中，哪在半合成制备头孢菌素过程中，哪些步骤采用化学合成，哪些为生物些步骤采用化学合成，哪些为生物合成？合成？苯甘氨酰率与苯甘氨酰率与7-所合法中加入对甲苯磺所合法中加入对甲苯磺酸的作用？酸的作用？微生物酶酰化法生产头微生物酶酰化法生产头孢氨苄是否可以工业化？孢氨苄是否可以工业化？谢谢谢！谢！
