1、 Contents E1 血细胞的生成血细胞的发育 E2 T细胞在胸腺中产生 E3 B细胞在骨髓中产生 E4 新生儿的免疫免疫系统的发育几种先天免疫细胞Development of the immune system免疫系统的发育Development of the Immune System免疫系统的发育造血干细胞造血干细胞（Stem cell，SC）是指骨髓中的干细胞，它具有自我更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞，最终生成各种血细胞成分，包括红细胞、白细胞和血小板，它们也可以分化成各种其他细胞。造血干细胞包括三级分化水平，即多能干细胞（pleuripotentstem cell），定向干
2、细胞（Committed stem cell）及成熟的子代细胞。造血干细胞的两个重要特征是，可分化成所有类型的血细胞和高可分化成所有类型的血细胞和高度的自我更新或自我复制能力。度的自我更新或自我复制能力。骨衬细胞骨衬细胞(lining cell)：当成骨细胞完成了成骨功能后，其形状由立方体变成扁平并覆盖在静止的骨表面上，因而称为。造血干细胞与骨衬细胞免疫系统的发育免疫系统的发育从从HSCHSC分化的细胞分化的细胞谱系由谱系由HSCHSC的微环的微环境境决定，并且需要决定，并且需要与与基质细胞接触基质细胞接触以以及与及与特定的细胞因特定的细胞因子子相互作用。相互作用。早期胚胎生命期早期胚胎生命期
3、间，在卵黄囊及其间，在卵黄囊及其后在胎肝、脾和骨后在胎肝、脾和骨髓；出生后，骨髓髓；出生后，骨髓含有含有HSCHSC。免疫系统的发育 包括上皮细胞和巨噬细胞，是干细胞分化成特定谱系的细胞所必需的。其可提供淋巴细胞分化、发育所需的可溶性信号可溶性信号和膜膜表面信号表面信号。2.基质细胞（Stromal cells）转化灶(transforming focus)定义：定义：转化体或转化细胞所形成的细胞集落。不同的转化灶含有发育中的粒细胞、单核细胞或不同的转化灶含有发育中的粒细胞、单核细胞或B B细胞细胞。免疫系统的发育转化灶的产生：转化灶的产生：体外培养的细胞，在诱变剂（致癌物）处理后的细胞群中，
4、并非所有的细胞都受到损害、受到打击发生启动，进入转化发展阶段的细胞仅是一小部分（大约5%），这些细胞称为癌前细胞，均散在于未受损伤的细胞中，随着细胞的继续培养，那些未受损失的正常细胞由于接触抑制的限制而停止运动，细胞分裂消失，但那些散在的癌前细胞由于失去了接触抑制，加上生长繁殖速度变快，而进行持续不断分分裂增殖，由于在局部癌前细胞的数量增多而堆积，呈厚度的多层排列，最后形成了明显可见的转化灶，转化后的细胞形态变成多角形，类似于上皮细胞，接触抑制消失,有向三维空间生长的趋势，易形成堆积，转化灶进行克隆分离和纯化后,继续扩大培养，即可形成稳定的传代细胞系，供进一步研究和应用。免疫系统的发育细胞因子
5、必不可少黏附分子可能也起重要作用免疫系统的发育免疫系统的发育细胞因子（细胞因子（G G章）章）干细胞与基质细胞一起与M-CSF或G-CSF相互作用，分别导致单核细胞与粒细胞的发育。免疫系统的发育不同的细胞因子对不同的细胞因子对HSCHSC的更新的更新和和它们分化成功能上不同的成熟的血细胞类型它们分化成功能上不同的成熟的血细胞类型是重要的是重要的免疫系统的发育E2 T细胞在胸腺中产生免疫系统的发育胸腺作为一级淋巴器官的主要功能：a a 产生足够数量不同的T细胞（多样性的产生）b b 进行选择，与自身MHC分子结合较弱的T细胞经选择存活下来（阳性选择），而消除那些与同样的自身MHC分子结合太强或不
6、结或不结合合的T细胞（阴性选择）H和M将详述每天在胸腺中产生的大部分胸腺细胞因细胞凋亡而死亡，只有不足5%存活下来。总 揽胸腺胸腺骨髓骨髓免疫系统的发育辅助辅助T T细胞细胞细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞二次选择二次选择免疫系统的发育1.T细胞多样性的产生T细胞仅有一种按其抗原受体编码的特异性。每个均带有对不同抗原特异的受休，均是由多胚系基因的基因重排由多胚系基因的基因重排而产生。T细胞受体由两条多肽链，和，或和组成。每条链都是免疫球蛋白超家族的成员，并因而有由链内二硫键产生的同样的结构区。（参见H3）直接进入外周直接进入外周免疫系统的发育T细胞的分化成熟过程分为双阴性双阴性、双阳性双阳性和单
7、阳性单阳性三个时期。(1)(1)双阴性期：双阴性期：T细胞既不表达CD4分子，也不表达CD8分子，称为双阴性T细胞。双阴性期的T细胞不表达TCR和CD3分子，不能识别抗原也不具有任何功能。(2)(2)双阳性期：双阳性期：随着在胸腺内的分化成熟，双阴性T细胞首先表达TCR的p链(p链基因首先重排)，尔后表达TCR的。T细胞首先表达CD8分子，CD8分子的出现促进CD4分子的表达，CD4分子和CD8分子同时表达形成双阳性T细胞。双阳性双阳性T T细胞仍不能识别抗原也不具细胞仍不能识别抗原也不具有任何功能。有任何功能。实验证实，实验证实，CD4CD4或或CD8CD8基因敲除的动物，无法产生成基因敲除
8、的动物，无法产生成熟的熟的CD4CD4和和(或或)CD8)CD8-的的T T细胞。细胞。(3)(3)单阳性期：单阳性期：双阳性期T细胞在胸腺中经历了二次选择过程，分化为CD4+T和CD8+T细胞，即单阳性T细胞。在T细胞的分化、成熟中，MHC分子起了极其重要的作用，实验证实验证实，用单克隆抗体封阻实，用单克隆抗体封阻MHCIMHCI类分子或类分子或类分子，则无法产生成熟类分子，则无法产生成熟的的CD8TCD8T细胞和细胞和(或或)CD4T)CD4T细胞。细胞。2.T细胞的分化成熟免疫系统的发育3.胸腺中T细胞的选择阳性选择阳性选择的生物学意义在于：赋予成熟的T细胞具有识别、结合MHC的能力，使
9、T细胞在识别抗原时显示MHC约束性(MHC restriction)。这是成熟T细胞的一个重要生物学特性。阴性选择阴性选择的生物学意义在于：清除自身反应性T细胞克隆。这是成熟T细胞的又一重要生物学特性，称中枢耐受中枢耐受，是机体免疫系统不致于和自身组织和自身抗原起反应的一个保护性机制。免疫系统的发育 T细胞在胸腺中的选择过程，取决于其TCR的识别能力，但最终决定T细胞命运的则在于TCR和相应配体(MHC分子、自身抗原肽)的亲和力（参见H3和M2）4.阳性和阴性选择免疫系统的发育Overview/Outline重组活化基因的表达重组活化基因的表达Th cell免疫系统的发育E3 B细胞在骨髓中产
10、生免疫系统的发育 骨髓作为一级淋巴器官的两种主要功能 a 产生大量的B细胞，每个带有独特的抗原受体（多样性的形成）b b 消除带有与自身分子有高亲和力的抗原受体的B细胞（阴性选择：中枢耐受性）探 讨 B B细胞是否只有阴性选择？细胞是否只有阴性选择？总 揽免疫系统的发育1.抗原受体多样性的产生图E3.1 B细胞发育过程免疫系统的发育2.B细胞在骨髓中的分化成熟经历了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、转录表达等过程，最终出现特有的表面标志B B细胞抗原受体细胞抗原受体BCR，也称膜表面免疫球蛋白(mlg)B细胞的分化过程主要可分为前前B细胞细胞、未成熟未成熟B细胞细胞、成熟成熟B细胞细胞、活活化化
11、B细胞细胞和和浆细胞浆细胞五个阶段。免疫系统的发育1 1前前B B细胞细胞 在分化早期，Ig的重链-bt链的V区基因首先开始重排，胞质中出现u链，但还不能合成完整的Ig分子，不表达BCR，也不具有任何功能。2 2未成熟未成熟B B细胞细胞 mlgM是B细胞分化成熟中首先出现的BCR，也是未成熟B细胞的表面标志。此时未成熟B细胞还处于一种对抗原的“易感”状态，如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，产生特异性免疫应答，反而会引起未成熟B细胞发生细胞凋亡而导致克隆流产。3 3成熟成熟B B细胞细胞 随着进一步分化，此时B细胞胞质中可同时出现IgM和IgD，表面可同时表达两类BCR-mlgM和mlgD。4
12、 4活化活化B B细胞细胞 如无抗原刺激，成熟B细胞在外周免疫器官中寿命一般仅710d。在抗原刺激下，B细胞的ig基因（V区)发生体细胞突变，进一步丰富了BCR的多样性。5 5浆细胞浆细胞 又称抗体形成细胞(AFC)，是B细胞分化的终末细胞。出现大量糙面内质网，能合成和分泌特异性抗体，介导体液免疫，同时表面BCR的表达减少。3.免疫球蛋白种类多样性的发育免疫系统的发育胎儿循环中和在出生时产生和发现的第一个抗体是IgM抗体，出生后继之为IgG和IgA抗体刚成熟的刚成熟的B B细胞细胞3.免疫球蛋白种类多样性的发育免疫系统的发育B细胞也是一异质性群体，显示不同的功能和表面标志。CD5CD5表达表达
13、与否，将与否，将B B细胞分为细胞分为B1B1和和B2B2两个亚群。两个亚群。B1细胞为CD5+B细胞，主要识别非蛋白质抗原，属于固有类淋巴细胞；B2即通常指的B细胞，为CD5-B细胞，主要识别蛋白质抗原。在Th细胞的辅助下，B2细胞才能被完全激活并介导对T细胞依赖抗原的免疫应答，产生特异性抗体。B2细胞介导的免疫应答特点为：可发生体细胞突变，有亲和力成熟，产生高亲和力抗体，可产生免疫记忆细胞。4.B细胞亚群免疫系统的发育 生发中心：生发中心：二级淋巴组织内的独特的结构，记忆细胞的形成和抗体亲和力的成熟均发生在该处。5.作为B细胞成熟部位的生发中心免疫系统的发育与T细胞一样，B细胞在分化成熟过
14、程中也须经历选择。不同的是，B细胞先在骨髓中进行阴性选择，成熟后在外周外周再进行阳性选择。前B细胞在骨髓中分化为未成熟B细胞后，表面表达mlgM，此时能识别自身抗原的B克隆以其BCR(mlgM)与骨髓中出现的自身抗原发生相互作用，产生负信号产生负信号，诱使未成熟B细胞发生细胞凋亡。其生物学意义其生物学意义类似于T细胞的阴性选择，引发自身反应性B细胞克隆清除，产生自身耐受。随后，在外周，成熟的B细胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可发生体细胞高频突变，再加上抗原的选择，保留表达高亲和力BCR的细胞克隆。此现象称为亲和力成熟，有学者也称此为亲和力成熟，有学者也称此为B B细胞的阳性选择细胞的阳性选择6
15、.B细胞成熟过程中的阴性和阳性选择免疫系统的发育E4 新生儿的免疫免疫系统的发育 对特异性免疫的有顺序出现有许多解释：对每个抗原受体的编码基因有顺序的表达B细胞或辅助性T细胞群体的未成熟抗原呈递细胞（如巨噬细胞）需进一步成熟 新生儿的缺陷很可能是在Th细胞群体方面1.新生儿中的淋巴细胞免疫系统的发育2.新生儿中的抗体免疫系统的发育来自霍德华休斯医学院，加州理工学院，新加坡国立大学等处的研究人员利用电子断层扫描方法电子断层扫描方法观测新生儿Fc受体（FcRn）的转胞吞过程，在细胞内细胞器中识别出了单个的FcRn配体，进一步了解了新生儿接受母亲抗体的过程。这一研究结果公布在9月23日的Nature杂志上。新生儿Fc受体（Neonatal Fc receptor,FcRn）是负责上皮细胞主动转运免疫球蛋白IgG的受体。IgG是初乳中含量最丰富的免疫球蛋白成分，哺乳动物新生儿的免疫力主要依赖于从母体获得IgG，而母源IgG向乳汁中的分泌以及被新生儿摄取均需要穿越上皮屏障，这一过程就是FcRnFcRn的胞转作用的胞转作用。FcRnFcRn有着独特的免疫学功能：有着独特的免疫学功能：人胎盘合胞体滋养层细胞高表达FcRn，可介导母体血中IgG进入胎儿血循环；通过肠上皮的FcRn，可将母体初乳中IgG转运到新生儿血循环。补充话题补充话题
