1、第四十章第四十章四环素类及氯霉素类抗生素四环素类及氯霉素类抗生素抗菌谱广（旧称广谱抗生素）抗菌谱广（旧称广谱抗生素）大多数大多数G+、G-菌菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）某些原虫（阿米巴）第一节第一节 四环素类四环素类(tetracyclines)A AB BC CD D5 56 67 7四环素类基本结构：氢化骈四苯母核四环素类基本结构：氢化骈四苯母核四环素类抗生素分为天然的和半合成两大类四环素类抗生素分为天然的和半合成两大类1.1.天然四环素：天然四环素：金霉素（金霉素（19481948年用于临床）年用于临床）土霉素（土霉
2、素（19501950年用于临床）年用于临床）四环素（四环素（19531953年用于临床）年用于临床）2.2.半合成四环素：半合成四环素：多西环素（强力霉素）多西环素（强力霉素）米诺环素（二甲氨四环素）米诺环素（二甲氨四环素）美他环素（甲烯土霉素）美他环素（甲烯土霉素）分分 类类金霉素现仅限于外用金霉素现仅限于外用土霉素已基本不用土霉素已基本不用四环素用于某些感染性疾病四环素用于某些感染性疾病 抗菌谱广，可口服应用，方便。但由于细菌对四环素类抗菌谱广，可口服应用，方便。但由于细菌对四环素类耐药现象严重，对大多数常见致病菌所致感染疗效明显降低，耐药现象严重，对大多数常见致病菌所致感染疗效明显降低，
3、天然四环素：天然四环素：抗菌谱广抗菌谱广抗菌活性较强抗菌活性较强耐药菌株较少耐药菌株较少服药次数少服药次数少不良反应较轻不良反应较轻半合成四环素：半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素多西环素、米诺环素、美他环素1、抗菌谱广抗菌谱广：（1）对）对G+菌作用菌作用不及不及青霉素和头孢菌素青霉素和头孢菌素 （2）对）对G-菌作用菌作用不及不及氨基糖苷类和氯霉素氨基糖苷类和氯霉素 （3）对支原体、立克次体、螺旋体作用强）对支原体、立克次体、螺旋体作用强 （4）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效抗菌活性：抗菌活性：米诺环素米诺环素多西环素多西环素美他环素美他
4、环素地美环素地美环素四环素四环素土霉素土霉素抗菌作用抗菌作用2 2、抗菌机理（、抗菌机理（快效抑菌剂快效抑菌剂）与核糖体与核糖体30S亚基的亚基的A位位特异性结合，阻止氨基酰特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入进入A位，抑制肽链延位，抑制肽链延长和蛋白质合成长和蛋白质合成。改变细菌改变细菌细胞膜通透性细胞膜通透性，使菌体内核苷酸及其他重，使菌体内核苷酸及其他重要成分外漏，抑制细菌要成分外漏，抑制细菌DNA复制。复制。抗菌作用抗菌作用1、细菌获得四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。、细菌获得四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。2、细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白如、细菌基因
5、表达增强，大量生成核糖体保护蛋白如 TetM蛋白，蛋白，阻碍四环素类与核蛋白体的结合。阻碍四环素类与核蛋白体的结合。3、细菌产生灭活酶，使药物失活。、细菌产生灭活酶，使药物失活。耐药机制耐药机制1.口服：口服：口服易吸收，吸收不完全。口服易吸收，吸收不完全。影响口服吸收因素影响口服吸收因素:1）食物：饭后服用血药浓度比空腹服用下降）食物：饭后服用血药浓度比空腹服用下降50%。2）多价阳离子：）多价阳离子：Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+可与四环素类抗生素形可与四环素类抗生素形成络合物，排出体外，影响吸收。如要合用，服药间隔成络合物，排出体外，影响吸收。如要合用，服药间隔3小时。小时。3）
6、碱性药、）碱性药、H2受体阻断剂、抗酸药减少吸收受体阻断剂、抗酸药减少吸收4）酸性药物如）酸性药物如VitC促进吸收。促进吸收。体内过程体内过程2.2.分布：分布：吸收后分布比较广泛。吸收后分布比较广泛。（1 1）可）可沉积在骨和牙组织沉积在骨和牙组织中中（2 2）脑脊液浓度低）脑脊液浓度低（3 3）胆汁中浓度较高：形成肝肠循环，可用于胆道感染。）胆汁中浓度较高：形成肝肠循环，可用于胆道感染。3.3.排泄排泄:（1 1）部分以原形由尿排泄，尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染）部分以原形由尿排泄，尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染。（2 2）由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。）由于肝肠循环，部分可从肠道排
7、泄。临床应用临床应用 1 1、“四体四体”感染（感染（多为首选多为首选）立克次体感染（斑疹伤寒、立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）；热和恙虫病等）；衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿 等）；等）；支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染 等）；等）；螺旋体感染（莱姆病、回归热等）；螺旋体感染（莱姆病、回归热等）；2 2、细菌性感染、细菌性感染（首选首选）肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿布鲁菌病布鲁菌病【不良反应不良反应】局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症
8、状。局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，多西环素较四环素和米诺环素多见。多西环素较四环素和米诺环素多见。肝、肾毒性肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇；全，易发生于孕妇；对骨骼和牙齿生长的影响对骨骼和牙齿生长的影响 ：四环素牙四环素牙 药物与新形成的骨骼和牙齿中的羟磷灰石晶体结合形成四环素药物
9、与新形成的骨骼和牙齿中的羟磷灰石晶体结合形成四环素-磷酸钙复合物，造成恒齿永久性棕色色素沉着磷酸钙复合物，造成恒齿永久性棕色色素沉着(俗称牙齿黄染俗称牙齿黄染)、牙釉、牙釉质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。禁用禁用于于妊娠月以上妊娠月以上的妇女的妇女8 8岁以内岁以内的儿童的儿童二重感染二重感染真菌病真菌病：以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮，肠炎。：以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮，肠炎。假膜性肠炎假膜性肠炎：病情严重，有死亡危险。这是由于耐四环素的难辩梭菌：病情严重，有死亡危险。这是由于耐四环素的难辩梭菌产生强烈外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧
10、烈腹泻，导致失水或产生强烈外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致失水或休克等症状。休克等症状。a.停用广谱停用广谱 b.抗抗 菌菌真菌病：制霉菌素、两性霉素真菌病：制霉菌素、两性霉素B难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑 多西环素多西环素是土霉素的衍生物，又称是土霉素的衍生物，又称强力霉素强力霉素。属长效半合成四环素类，是四环素类药物的属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药首选药；抗菌活性比；抗菌活性比四环素强四环素强2 21010倍，具有强效、速效、长效的特点；消除倍，具有强效、速效、长效的特点；消除t1/2t1/2长达长达121
11、222h22h，每日用药，每日用药1 1次。次。口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重感染。感染。少量药物经肾脏排泄，肾功能不良时粪便中药物排泄增多，少量药物经肾脏排泄，肾功能不良时粪便中药物排泄增多，故故肾衰竭时也可使用肾衰竭时也可使用。应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位30min30min以上，以避免引起食管炎。静脉注射时，可能出现舌麻木及口以上
12、，以避免引起食管炎。静脉注射时，可能出现舌麻木及口腔异味感。腔异味感。易致光敏反应易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。其他不良反应少于四环素。多西环素多西环素口服吸收良好，口服吸收良好，不易受食物影响不易受食物影响。脑脊液中的浓度高于其他四环。脑脊液中的浓度高于其他四环素类。消除素类。消除t1/2为为1122 h。抗菌活性强于其他同类药物；此外，对四环素或青霉素类耐药的抗菌活性强于其他同类药物；此外，对四环素或青霉素类耐药的链球菌、金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。链球菌、金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。米诺环素米诺环素与多西环素基本相同；与多西环素基本相同；特别适用于治疗特别适用于治
13、疗酒糟鼻、痤疮酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的和沙眼衣原体所致的性传性传播疾病播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。，以及上述耐药菌引起的感染。除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的前前庭反应庭反应，出现恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状；首剂可，出现恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状；首剂可迅速出现，女性多于男性。迅速出现，女性多于男性。用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。米诺环素米诺环素第二节第二节 氯霉素氯霉素（chloramphenicol）氯霉素类氯霉素类从委内瑞拉链丝菌培养液提取，因其结构简单，问世
14、后次年即从委内瑞拉链丝菌培养液提取，因其结构简单，问世后次年即能人工合成，是目前唯一可人工合成的天然抗生素能人工合成，是目前唯一可人工合成的天然抗生素1950年发现氯霉素诱发年发现氯霉素诱发致命性致命性不良反应（不良反应（抑制骨髓造血抑制骨髓造血机能）机能），其临床应用受到极大限制，其临床应用受到极大限制O2NCHOHCHCH2OHNHCOCHCl2抗菌谱：抗菌谱：广谱广谱对革兰阴性菌作用强于阳性菌，属对革兰阴性菌作用强于阳性菌，属抑菌抑菌药；对革兰阳性菌药；对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和四环素类；的作用不如青霉素类和四环素类；对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作对流感嗜血杆菌
15、、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作用；用；对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。氯霉素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类作用机制作用机制与细菌核糖体与细菌核糖体50S亚基亚基的肽酰转移酶作用位点结合，阻止的肽酰转移酶作用位点结合，阻止P位肽链位肽链的末端羧基与的末端羧基与A位氨基酰位氨基酰tRNA的氨基发生反应，阻止肽链延伸，抑的氨基发生反应，阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成。制蛋白质合成。氯霉素的结合位点接近氯霉素的结合位点接近大环内酯类大环内酯类和和克林霉素克林霉素的作用位点；同时的作用位点；同时应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。耐药菌产生
16、耐药菌产生氯霉素转乙酰基酶氯霉素转乙酰基酶，使药物失活。，使药物失活。某些革兰阴性菌通过染色体突变，使某些特异性外膜蛋白缺失或某些革兰阴性菌通过染色体突变，使某些特异性外膜蛋白缺失或减少，造成外膜对氯霉素的减少，造成外膜对氯霉素的通透性降通透性降 低低。细菌可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素细菌可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐药基因耐药基因，但耐，但耐药性产生较慢。药性产生较慢。氯霉素类氯霉素类耐药性耐药性分布广泛，分布广泛，脑脊液中浓度高脑脊液中浓度高，易透入胎儿循环及乳汁中，易透入胎儿循环及乳汁中，对眼组织通透性好对眼组织通透性好体内药物的体内药物的90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合
17、在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活。代谢产而失活。代谢产物和物和10%的原形药物由尿中排泄，亦能在泌尿系统达到有的原形药物由尿中排泄，亦能在泌尿系统达到有效抗菌浓度。效抗菌浓度。肝药酶抑制药肝药酶抑制药体内过程体内过程氯霉素类氯霉素类1.1.伤寒、副伤寒：伤寒、副伤寒：2.2.细菌性脑膜炎、脑脓肿细菌性脑膜炎、脑脓肿 3.3.立克次体感染（立克次体感染（Q Q热、恙虫病）热、恙虫病）及衣原体沙眼及衣原体沙眼 4.4.眼内炎及全眼球炎（穿透力强）眼内炎及全眼球炎（穿透力强）临床应用临床应用 严格掌握适应证，严格掌握适应证，一般不作首选药一般不作首选药，用药期间定期，用药期间定期检查血象检查血象。可逆性
18、血细胞减少可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。表现为贫血较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。及时停药可恢复。部分病人可能发、白细胞减少症或血小板减少症。及时停药可恢复。部分病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。不良反应不良反应1 1、血液系统毒性、血液系统毒性 再生障碍性贫血再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低（发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低（1/3万），但死亡率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者
19、日后万），但死亡率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日后发展为白血病的几率很高。发展为白血病的几率很高。可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基亚基有关有关原因：早产儿和新生儿肝脏原因：早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒；泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒；表现：循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白表现：循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第和发绀，故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第2至第
20、至第9天，症天，症状出现状出现2d内的死亡率可高达内的死亡率可高达40%。2 2、灰婴综合征、灰婴综合征 3 3、其他、其他 口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。少数病人口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。少数病人有过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿）、视神经炎、视有过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等。力障碍等。还可见溶血性贫血（葡糖还可见溶血性贫血（葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。小小 结结四环素四环素 氯霉素氯霉素抗抗 菌菌 谱谱广广 谱谱广广 谱谱抗菌机制抗菌机制与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体30S30S结合结合与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体50S50S结合结合分分 布布分布广，可沉积骨和牙组分布广，可沉积骨和牙组织，脑脊液浓度低。织，脑脊液浓度低。分布广，脑脊液浓度高。分布广，脑脊液浓度高。代代 谢谢很少代谢很少代谢与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合应应 用用除首选外，一般用于敏感除首选外，一般用于敏感菌轻度感染菌轻度感染除首选外，用于敏感菌所除首选外，用于敏感菌所致严重感染致严重感染不良反应不良反应 二重感染，四环素牙二重感染，四环素牙再障，灰婴综合征再障，灰婴综合征
