1、第一节第一节 化学物因素化学物因素第二节第二节 机体因素机体因素 第三节第三节 环境因素环境因素第四节第四节 化学物的联合作用化学物的联合作用外源化学物毒性作用的影响因素外源化学物毒性作用的影响因素v化学物因素化学物因素v机体因素机体因素v化学物与机体所处的环境条件化学物与机体所处的环境条件v化学物的联合作用化学物的联合作用了解影响毒作用因素的意义了解影响毒作用因素的意义1.在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好；免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好；2.人类接触化学物时，这些因素并不能控人类接触化学物时，这些因素并
2、不能控 制，制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。预防措施时，都应予以注意。第一节第一节 化学物因素化学物因素一、化学结构一、化学结构 化学物的化学结构决定了将会发生的化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。1.苯及苯的衍生物：苯及苯的衍生物：苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成为甲苯或二甲苯环中的氢被甲基取代后（成为甲
3、苯或二甲苯），抑制造血功能的作用不明显但麻醉作用苯），抑制造血功能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯）后，具有肝毒性。代苯）后，具有肝毒性。（一）取代基的影响：（一）取代基的影响：2.卤代烷烃类：卤代烷烃类：烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如如CCl4CHCl3CH2C12CH3Cl。（二）异构体和立体构型（二）异构体和立体构
4、型1、基团的位置：、基团的位置：如带两个基团的苯环化合物的毒性是：如带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位对位邻位邻位间位间位 分子对称的分子对称的不对称的不对称的 2、手征性：、手征性：化学物的同分异构体存在手性征，对于生物转运和生物转化学物的同分异构体存在手性征，对于生物转运和生物转化都有一定的影响，从而影响毒性。如化都有一定的影响，从而影响毒性。如S（-）反应停致畸）反应停致畸性比性比R（+）反应停强。）反应停强。饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用；从丙烷起随着碳原高浓度时引起单纯窒息作用；从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用
5、增强，脂溶性随着碳原子数子数的增多麻醉作用增强，脂溶性随着碳原子数的增多而增加，超过的增多而增加，超过9个碳原子后，对人体产生个碳原子后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少。麻醉作用的危险逐步减少。烷、醇、酮等碳氢化合物与其同系物相比，烷、醇、酮等碳氢化合物与其同系物相比，碳原子愈多碳原子愈多毒性愈大毒性愈大(甲醇与甲醛除外甲醇与甲醛除外)；碳原；碳原子数超过一定限度时子数超过一定限度时(7-9个个)，毒性反而迅速降低。，毒性反而迅速降低。（三）（三）同系物的碳原子数和结构的影响同系物的碳原子数和结构的影响 -氟羧酸氟羧酸F(CH2)nCOOH的比较毒性研究表明：的比较毒性研究表明：其碳原子数是
6、奇数的毒性大，偶数的毒性小。其碳原子数是奇数的毒性大，偶数的毒性小。而一般碳原子数相同时而一般碳原子数相同时直链化合物直链化合物毒性大毒性大于异构体，于异构体，成环化合物成环化合物毒性大于不成环化合物。毒性大于不成环化合物。如直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚如直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷烷异庚烷，正己烷异庚烷，正己烷新己烷；环烷烃的麻醉作新己烷；环烷烃的麻醉作用用开链烃：环戊烷开链烃：环戊烷戊烷。戊烷。多环芳烃致癌性与结构多环芳烃致癌性与结构 7环，不致癌环，不致癌 （四）分子饱和度（四）分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增
7、加，如：如：乙烷的毒性乙烷的毒性乙烯的毒性乙烯的毒性1 一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为增强作用。例如已知有些化学物本身不致癌，但是它们与致癌物同时或先后进人机体却成为助癌物或促癌物。2.拮抗作用（拮抗作用（antagonistic joint action）：）：1+12 化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化低于各个化学物单独毒性效应的总和学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。如治疗有机磷农药中毒的阿托品，就是有机磷化合物毒性的拮抗剂；解磷定则是有机磷化合物的生化拮抗剂。功能拮抗：相反的生理功能功能拮抗：相反的生理功能彼此抵消各自
8、彼此抵消各自 原有的生物学作用原有的生物学作用化学拮抗：发生化学反应化学拮抗：发生化学反应低毒或无毒产物低毒或无毒产物受体拮抗：竞争与同一受体结合受体拮抗：竞争与同一受体结合削弱各自削弱各自 的生物学效应的生物学效应干扰拮抗：干扰另一种化学物的生物学干扰拮抗：干扰另一种化学物的生物学 作用作用使其效应减弱甚至消失。使其效应减弱甚至消失。M2 化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性对机体的毒性效应总和效应总和，即毒性增强，称为协同作用。，即毒性增强，称为协同作用。例如，马拉硫磷与苯硫磷联合染毒，毒性明显增加，可能例如，马拉硫磷
9、与苯硫磷联合染毒，毒性明显增加，可能是苯硫磷可以抑制肝脏分解马拉硫磷的酯酶，使马拉硫磷分是苯硫磷可以抑制肝脏分解马拉硫磷的酯酶，使马拉硫磷分解减慢之故。解减慢之故。四氯化碳与乙醇对肝脏皆具有毒性，如同时进入机体，四氯化碳与乙醇对肝脏皆具有毒性，如同时进入机体，所引起的肝脏损害作用远比它们单独进入机体时严重。所引起的肝脏损害作用远比它们单独进入机体时严重。MM1+M2 两种或以上化学物由于对机体的两种或以上化学物由于对机体的作用的部作用的部位不同、靶器官不同、受体不同、酶不同等位不同、靶器官不同、受体不同、酶不同等，而且化学物的靶位点之间的生理学关系较为不而且化学物的靶位点之间的生理学关系较为不密切，此时各化学物所致的生物学效应表现为密切，此时各化学物所致的生物学效应表现为各个化学物本身的毒性效应，称之为独立作用。各个化学物本身的毒性效应，称之为独立作用。5.独立作用（独立作用（independent action）：）：1+1=1+1思考题1.影响外源化学物毒性作用的因素有哪些？2.认识外源化学物毒性作用影响因素的意义？3.影响外源化学物毒性作用的化学物因素包括哪些？4.机体对外源化学物毒性作用的反应具有差异性，其可能的机制包括哪些？5.影响外源化学物毒性作用的环境因素包括哪些？6.什么是外源化合物联合作用？有哪些类型？7.相加作用与独立作用有什么差别？
