1、第六章第六章 反合成法及其应用反合成法及其应用2010年年11月月内内 容容 提提 要要反合成法原理和基本概念反合成法原理和基本概念 反合成分析中的切断技巧反合成分析中的切断技巧 单官能团化合物的合线路线设计单官能团化合物的合线路线设计 双官能团化合物的合成路线设计双官能团化合物的合成路线设计 碳环化合物的合成路线设计碳环化合物的合成路线设计有机合成设计总述有机合成设计总述v 有机合成三种出发点有机合成三种出发点 利用原料和中间体的合成利用原料和中间体的合成 利用新反应合成利用新反应合成 特定目标分子的合成特定目标分子的合成v 有机合成三种工具有机合成三种工具 类比法类比法合成药物强有力的原则
2、（如合成酶的底物类似分子。类比合成药物强有力的原则（如合成酶的底物类似分子。类比法合成时不仅具体反应可借鉴而且合成策略和路线更可以相互通用）法合成时不仅具体反应可借鉴而且合成策略和路线更可以相互通用）想像法想像法合成战略取决于化学家如何去分析目标分子，并运用他们合成战略取决于化学家如何去分析目标分子，并运用他们的想像力和智慧去克服困难的想像力和智慧去克服困难 反合成法反合成法2020世纪世纪6060年代年代E.J.CoreyE.J.Corey提出的逆向全合成分析法提出的逆向全合成分析法v 有机合成三个要求有机合成三个要求 高效、定向合成高效、定向合成 条件温和，操作简单条件温和，操作简单 环境
3、友好、少环境友好、少oror零排放零排放6.1 反合成法及其基本概念反合成法及其基本概念反合成法就是利用目标分子（反合成法就是利用目标分子（Targic Targic MolecularMolecular）能够给出的仅有的结构信息，反向推出合成目）能够给出的仅有的结构信息，反向推出合成目标分子所需的中间体直到唾手可得的起始原料为止，从而标分子所需的中间体直到唾手可得的起始原料为止，从而设计出该分子的合成路线的一种思维方法。这种过程正好设计出该分子的合成路线的一种思维方法。这种过程正好与合成方向相反，因此，称之为与合成方向相反，因此，称之为反合成法反合成法/原理原理。这种逆推。这种逆推思维过程通
4、常表示为：思维过程通常表示为：目标分子目标分子()中间体中间体 起始原料起始原料目标分子前体(中间体)前体的前体（中间体）合成树图6.1原料TM切断、连接、重排、官能团转换切断、连接、重排、官能团转换 、合成树、合成树切断切断(拆分拆分)是将目标分子人为地切开成为两块或两块以上的碎片过程，是将目标分子人为地切开成为两块或两块以上的碎片过程，虽然是认为的但是有依据的虽然是认为的但是有依据的连接连接 是将目标分子中两个适当的碳原子连接起来，获得便于进一步拆分是将目标分子中两个适当的碳原子连接起来，获得便于进一步拆分的结构。的结构。重排重排 是以重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装的过程，以此来
5、是以重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装的过程，以此来简化目标分子简化目标分子 官能团转换官能团转换 是在不改变目标分子骨架的前提下变换官能团的类型或位置，是在不改变目标分子骨架的前提下变换官能团的类型或位置，依此来简化目标分子。依此来简化目标分子。合成树合成树 目标分子经多步反合成分析所得到的该分子可能的多种合成路线目标分子经多步反合成分析所得到的该分子可能的多种合成路线示意图，由于形状类似树状，所以叫合成树。如上图示意图，由于形状类似树状，所以叫合成树。如上图合成元合成元(synthon)与与反合成元反合成元(retron)及及合成等效剂合成等效剂(等价试剂等价试剂)合成元合成元是反合
6、成分析中目标分子反向回推时所得到的结构单是反合成分析中目标分子反向回推时所得到的结构单元。合成元可以是正离子、负离子或中性分子。元。合成元可以是正离子、负离子或中性分子。合成等效剂合成等效剂是与合成元对应的、具有等同功能的稳定化合物。是与合成元对应的、具有等同功能的稳定化合物。反合成元反合成元是反合成分析中目标分子进行某一转化时，目标分是反合成分析中目标分子进行某一转化时，目标分子中存在的必要的结构单元。子中存在的必要的结构单元。OHOOHOOOC+OHCH3CH2-OOHOOOOCH3CH2Mg BrCOOEtCOOEtOOO示例示例目标分子目标分子合成元合成元合成等效剂合成等效剂转化的依据
7、转化的依据123酮与格氏试剂反酮与格氏试剂反应应偶姻反应偶姻反应Diels-AlderDiels-Alder反应反应6.2 反合成法切断的原则与技巧反合成法切断的原则与技巧 五小技巧五小技巧优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成 优先在杂原子处切断优先在杂原子处切断 添加辅助官能团后再切断添加辅助官能团后再切断 将目标分子推到适当阶段再切断将目标分子推到适当阶段再切断 利用分子的对称性利用分子的对称性 三大原则：三大原则：切断要有合理的反应原理切断要有合理的反应原理最大简化原则最大简化原则得出易得原料得出易得原料6.3 单官能团化合物的合成设计单官能团化合物的合成设计v 醇合成路线的设计醇合成路
8、线的设计 醛或酮与格氏试剂反应是合成醇最有效的方法醛或酮与格氏试剂反应是合成醇最有效的方法 卤代烃、酮的转化卤代烃、酮的转化v 烯烃合成路线的设计烯烃合成路线的设计 Witiig反应反应 HeckHeck反应反应v 胺合成路线的设计胺合成路线的设计 腈的水解和硝基化合物的还原腈的水解和硝基化合物的还原-伯胺伯胺 伯胺与酰卤、醛、酮的亲核反应后再还原伯胺与酰卤、醛、酮的亲核反应后再还原-仲胺仲胺/叔胺叔胺v 羧酸合成路线的设计羧酸合成路线的设计 利用格氏试剂与利用格氏试剂与CO2CO2的反应的反应 利用丙二酸二乙酯合成利用丙二酸二乙酯合成 烯烃的羰基化反应烯烃的羰基化反应 其它物种的转化，如醇的
9、氧化、腈的水解等其它物种的转化，如醇的氧化、腈的水解等v 酮合成路线的设计酮合成路线的设计 酰氯与有机镉试剂或有机锡试剂反应得到酮酰氯与有机镉试剂或有机锡试剂反应得到酮 格氏试剂与腈亲核加成格氏试剂与腈亲核加成-水解获得酮水解获得酮 CO的的Heck反应得到酮反应得到酮 其它物种转化形成酮，如醇化其它物种转化形成酮，如醇化v 烷烃合成路线设计烷烃合成路线设计 利用二烷基铜锂与卤代烃的反应利用二烷基铜锂与卤代烃的反应 利用硫代缩甲醛与卤代烃的反应再还原利用硫代缩甲醛与卤代烃的反应再还原 这一部分简单描述一下，例子不讲了，这一部分简单描述一下，例子不讲了，效果还不错！效果还不错！NHCH3OCH3
10、OOCH3OCH31.2.N+NN+NC CH2CH2CCH2CH2OOBrBrCl-23.CH CHH5C2C2H5OHOH作业：作业：6.4 双官能团化合物的合成设计双官能团化合物的合成设计（1 1）1,1-1,1-二官能团化合物二官能团化合物 OOO+OHOHOHOH+HCHO22HCHO+OHOHOHOHOOOOH-H2,Pd/C-BaSO4分析：分析：合成：合成：（2 2）1,2-1,2-二官能团化合物二官能团化合物 PhOHOHPhO+BrPhFGIBrPhPPh3PhPPh3OBuLiPh OsO4PhOHOHBr-OOOHOOHOHOHO+C-C-Na+Na+2HHO2NaNH
11、2OHOHH2SO4,H2OHgSO4OO例例1 1例例2 2PhCH2OOH作业：作业：OOHOCOOBuOHCOOBuCOOBu(MnO选择氧化)(R2AlH)/低温选择还原COOBuCOOBuCOOBuCOOBuHHOHOHcon.con.FGI高碘酸盐氧化臭氧氧化或总总 结结PhOHCN-PhOPhOH1.1.邻二醇回推到烯烃来合成；邻二醇回推到烯烃来合成；2.2.邻羟基酮可以用炔烃和醛来合成，或者用极性转邻羟基酮可以用炔烃和醛来合成，或者用极性转化来合成；化来合成；3.3.邻羟基醚可以选用环氧乙烷来合成；邻羟基醚可以选用环氧乙烷来合成；4.4.邻位醛基的酸或酯，可以采用先连接再回推的
12、方邻位醛基的酸或酯，可以采用先连接再回推的方法法（3 3）1 1，3-3-二官能团化合物二官能团化合物 PhCOOEtOPhPhOOEtCOOEtPh+PhCOOEtOPhPhOOEtCOOEtPh+OH-OCHOOCHCH COOH+COOEtCOOEtdisOCHOOCHCH COOH+COOEtCOOEt-H2O Doebner反应NHN,例例1 1例例2 2OOOPhCHO杀鼠药杀鼠药贝浮尔（贝浮尔（PivalPival）著名的法国香料之一著名的法国香料之一-戊戊基肉桂醛基肉桂醛镇静剂镇静剂奥森米特（奥森米特（Oxanamide）CONH2O总总 结结v 羟醛缩合羟醛缩合v Clais
13、en缩合缩合v Stobb缩合缩合v Knoevenagel反应（活泼亚甲基化合物与醛酮的反应）反应（活泼亚甲基化合物与醛酮的反应）v Perkin缩合（芳醛与酸酐的缩合）缩合（芳醛与酸酐的缩合）（3 3）1 1，5-5-二官能团化合物二官能团化合物 R1R2OOR1OR2O+R2OR1O+disdisabab例1OCOOMeababOO+COOMe+COOMeCOOMedisdisO+HCHOONHH+NOMeON+OMeOOOMeOH+H2OO+HCHO+NHH+ONCH2(CO2Me)2MeONaOCOOMeCOOMeOCOOHH+OH-OPhOPhOdisO+PhOCOOEtO+PhC
14、H2BrOPhOCOOEtCOOEtOPhCH2BrOH-OPhCOOEtOH-H+H2OOPh例例1 1例例2（5 5）1,6-1,6-二官能团化合物二官能团化合物 ROO1,6-conROCHOOOHOaOOHFGIdis，O+HSS()()例例1 1OCHOOO1.CH3MgBr2.H2OH+1.O32.Zn,H2OKOHEtOHOHOSHSHHSSBuLiC-SSOHSSH+O方法I方法IIOHCH3OCH3OFGICHOCH3OCH3Ocon.CH3OCH3OCH3CH3Birch反应臭氧氧化Li，NH3(l)t-BuOHOCHOCH3OCHOCH3OOCH3OCH3OOFGAOOO
15、+LiAlH4还原后脱水1.OsO4,2.NaIO4（6）1,4-二官能团化合物二官能团化合物 OCOOEtBrCOOEtNOH+a1,4-1,4-二羰基化合物二羰基化合物R1R2OOR1OR2O+2,3-切断OCOOEtOOBrOCOOEt+BrCOOEtNO+COOEtabCOOEtOCOOEtCOOEt例例1OBrCOOEtCOOEtOCOOEtCOOEtOCOOEt+OH-OH-H+1.2.b分析：分析：合成：合成：R1R2OOC-O+CH2+R2OR2OSSR1NO2Nef反应（硫代缩醛）（脂肪族化合物）1,2-切断Nef反应：HNO2H2SO4O+N2OH2O+1/21/2OPhO
16、PhOdisCH-NO2PhCH2+O+12NO2PhONO2PhO，NO2PhONaOH,CH3CH2OHNO2PhOTiCl3,H2OOPhOOPhOH-例例1 1-羟基羰基化合物羟基羰基化合物OHOOH+OOOXCOOEtOHO+COOEtCOOEtCOOEtOHOCH2(COOEt)2EtONa/EtOHOHCOOEtCOOEt1.OH-2.H+,H2O总结：总结：1.1.羰基羰基-位被活化的碳负离子与位被活化的碳负离子与-卤代酸酯的反应获得卤代酸酯的反应获得-酮酸酯；酮酸酯；2.Nef2.Nef反应（脂肪族硝基化合物参与的反应（脂肪族硝基化合物参与的michealmicheal反应）
17、反应）3.3.羰基羰基-位被活化的碳负离子与环氧乙烷生成位被活化的碳负离子与环氧乙烷生成-羟基羰基化合物羟基羰基化合物极性反转极性反转OPhOHO极性转化极性转化OHHO+SHSHSSHHBuLiSSC-HClCH2CH2CH2ITHF-50 SSHClTHF-70 BuLiSSC-ClSSHgCl2H2O,HCl乙二醇，90 OOOOOBrBrCH2+CH2+C-C-OOOOHH+OOHHSHSH2HHSSSSBuLi THF -30ClI HSSSSClOOBuLi THF -20 SSSSH2O,CH3OHHgCl26.5 6.5 碳环的切断与合成路线设计碳环的切断与合成路线设计三元环三
18、元环R1R3R2CH-CH+R1R3R2R1R3R2R1CHR3R2+OOBrOOHO+O例例1 1OOBrOOHOOOEtOEtONaOOEtOOH1.OH-2.H+HBrEtONaOOBrBrOOCHO+OHOHEtOEtOOO例例2 2四元环四元环COOHCO2EtCO2EtBrBrCO2EtCO2EtBrBr+CH2(COOEt)2+CH2(COOEt)2COOHCO2EtCO2EtBrBrCO2EtCO2EtBrBr+CH2(COOEt)2CH2(COOEt)2NaEtOHCH2OHCH2OHPBr3EtONaEtONaOH-H+OOOOOOOOO+OOOOOOOOOOOO+OOOOOOBrBrBr2OH-hv例例1 1例例2 2五元环五元环分子内羟醛缩合分子内羟醛缩合OdisCHOOOCHOBrNR2OCHOOCHOBrNMe2Me2NHH+CHOH2OHg2+六圆环六圆环Robinson成环，成环，A-D反应反应OOEtOCHOOOEtOOOEtOFGRDDQOOClClNCNCOCHOOEtO+OEtO+HOOEtEtOOOEt+CHOAdd your company slogan
