1、第四章第四章 逆合成分析和分子的切断逆合成分析和分子的切断（retrosynthesis,Disconnection）一、概述（一）、切断内容：（拆开）1、分析：(1)确定目标分子中的官能团；(2)用已知和可靠的反应进行切断；(3)必要时反复切断以便到达易于取得的起 始原料。即：从目标分子出发，通过切断最终得到 原料。2、合成：要求：(1)找出原始原料；(2)在切断的基础上，决定出使用的路线；(3)制定出由原料到产物的切实可行的路线；必要条件：(1)要考虑反应进行的具体条件；(2)控制条件：导向，保护，钝化，活化等。aBr+CHO+CHOObCHOBrHBrOOHCHOab（二）、切断的注意点
2、：1、切断部位要选择合适；(1)合成的成功可能性(2)副反应尽可能减少b法较好，原料易得CHO MgH2OOHHOOBrOOHOOO水解TMHBr2、合适的切断方法(1)在接近分子中央处切断；(2)利用分支点进行切断；(3)利用对称性；(4)尽可能在接近环上侧链处切断；3、要在回推到适当阶段将分子切断4、注意反应机理5、切断标记(1)用S形弯曲线将键连线切断；(2)FGI Functional groups Interchange 官能团转换；(3)FGA Functional groups Addition 增加官能团；(4)TM Target molecule (5)Retro synth
3、esis anti synthesis(6)单箭头表示“”合成反应，即从反应物到产物；disconnection 波纹线垂直标在切断的键上，切断后用“”表示逆推得到“分子碎片”；带电荷的分子碎片称作合成子（Synthon）二、R-X切断 C X (X=O,Cl,S,N)ClClNHClPhOPhOOSClOO1.+H+2.+HCNOH-CNHOHCNNH2HOHHNH2+-CNH+NH2HO+NH3+-CN分为1，1C-X1，2C-X1，3C-X1,2 C-XNu+NuRNuO CO+H+NuRO1,3 C-XNu+RO1,2 C-XNu+RONuOH+OROHO COR三、醇的切断：属 C-
4、C 切断方法很多，多用：(1)格氏反应；(2)以炔烃为原料的反应；MgRMgXCH2ORCH2OHRXRCORRCOORRRC-OHRRRCOHHCOORRCHOR(CH2)2OHRRCHOHHORCH-CH2RRRCHOHROROHC CMgBrC2H5MgBrHCCNaNa,NH3(L)HCCHBr-MgCCMgBr2Na,NH3(L)NaC CNaOOHOHOHOH2C2H5MgBr2总结：醇的切断 HOMgX+OPhOONMe2PhOHNMe2ONMe2+PhMgXO+HNMe2总结：醇的切断 HOMgX+OPhOONMe2PhOHNMe2ONMe2+PhMgXO+HNMe2PhOOH
5、PhOROO+PhMgXOROPhOHPhOOOOFGIFGINOHPhPhNCOOR+2PhMgXNH+COOR+2PhMgXROHRXRCHOR2CORCOOHRCOORRC=CR-ORFGIO伯醇：增加1个 C，HCHO 增加 2个 C，四、芳香族化合物切断法(一)F-C反应1.烷基化 2.酰基化3.重排AlCl3Cl+COClAlCl3OZn-Hg浓HCl(二)其它芳烃的取代反应RX+RX合成子 试剂 R+RBr+AlCl3 烯+H+RCO+RCOCl+AlCl3NO2+HNO3+H2SO4Cl+Cl2+FeCl3Br+Br2+Fe+SO3H H2SO4+SO2Cl ClSO2OHAr
6、N2+ArN2+CH2Cl CH2O+HCl+ZnCl2 氯甲基化+CHO CHCl3+HO Reimer Tie mann Me2NCHO+POCl3 Vismeier Haack CO+HCl+AlCl3 甲酰化 Zn(CN)2+HCl (三)FGIRRXY1.还原 Y X 试剂-NO2 -NH2 H2,Pd/C;Sn/浓HCl-COR -CH2OH NaBH4-COR -CH2R Zn/Hg 浓HCl2.氧化-CH2Cl -CHO Urotropin-CH2R -COOH KMnO4-CH3-COR -O COR RCO3H3.取代-CH3 -CCl3 Cl2,PCl3-CN -CO2H
7、 HO-,H2O NNNN(四)亲核取代1.重氮盐的取代MeCNFGIMeNH2FGIMeNO2MeArN2+Z-ArZArNH2HONOZ 试剂HO H2ORO ROHCN Cu(I)CNCl Cu ClBr CuBrI KIAr ArHH H3PO2/EtOH/H+2.卤代物的亲核取代ClHNO3H2SO4ClNO2NO2Nu-NuNO2NO2NR2O2NNO2CF3ClO2NNO2CF3ClCF3(R-n-丙基)(五)次序规则 第一类 -O-,-NR2,-NHR,-NH2-OH,-OR,-NHCOR-OC=0加快 强活化中等-CH3(-R)-Ar -X(F,Cl,Br,I)第二类,致钝基
8、团第三类 -N+(CH3)3,-CF3,-CCl3-NO2-CN,-SO3H,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,强 钝化CNH2O+-NH3间位定位基邻对位定位基(六)芳香化合物切断规律：1、考察官能团之间的相互关系，找到正确 定位基团蒿蒲香酮：aBr+(错)b+Cl(正确定位)aObOO注意：第一类定位基为定位基团较好；较少用第二、三类定位基；注意合成子的结构特征。2、应先切断最具吸电子作用的基团，（致钝基团存在，难以引入的其它基团）合成麝香：OMeFGIOHNO2NO2OMeOMe3、在合成中进行FGI，很可能会导致基团的定位效应变化 Me COOH Me CCl3/CF3 -N
9、O2 NH2 4、许多基团可以通过胺的重氮盐进行亲核取代导入；5、可以先引入，再除去；RRNO2RNH2RNH2X1.HONO2.H3PO2EtOH,H+RXNH2OHCO2HFGINO2OHCOOH加氨基O2NH2NOHCOOHHNH2OHCO2HFGINO2OHCO2HOHCOOHC-N酯化6、找的难导入的取代基，使用它作原料7、找的难导入的取代基的联合体OHCOOHOHCHOCO2HOHCO2HOHClO+O8、尽量避免不必要的反应发生 OEtClNO2abOEt(HNO3易氧化氯甲基)(好)abClOEtOEtNO29、涉及邻对位取代时（封闭一个位置）(1)考虑另一异物体的使用CO2H
10、SO2OHMeSO2OHMeSO2NHOFGI(2)OHNO2O2NNO2OHOHn-Hex F-CNO2CH3BrFProblem：NH2Br1.2.五、双官能团化合物五、双官能团化合物 C-C键的切断键的切断（一）1,3一二官能团 1.一般制备(X=H,OH,R,-OR)XOO(X=OR,Cl)(C N)O+OXOO+OOClClO+CNCNOEtOHH2SO4COOEtOClO+OH2O/H+Hg2+OOa-卤代酮，a-卤代酯与腈反应 酯与酯的缩合混和4种ORO+ORONaOROROO+ROHORRO+ORONaORORO+ONaOEtOROO+EtOHCOOR+OHOO+EtOHNaO
11、EtH(2)、酯酮 2.迈克尔Michael反应 NuRONu+RO=OORNH2FGIORCN+CNROClOPhO酯ClOHFGICOOHClCOOHC-OFGI例：(二)、羟基羰基化合物和，不饱和羰基化合物 HOOOHOO+1.羟基羰基化合物 PhOHOO+PPh3PhFGIOHHOHO+HO2.a,b-不饱和化合物CCCOFGICCOHCHHHOC O+C-C=OOCOOHO+H3C-COOHCHOH2CCOORCOOROCHO+CH2COOHCOOCH3COCH3COONaPerkin反应+BrZnCH2COORH3CReformartgky反应OOCOOEtOEtOHEtOOCOO
12、+EtOOBrZnCOOEt(三)、碳链1.1,2 C-C RROR+RO合成:ROOCRORXOHROOCRRO 水解-CO2TM例:O1,2 C-CX+COOEtOCOOHFGICOOHCOOH+H2CCOOHCOOHO 1,3C C RROR+ROROORLi,CuIROOCOEtOO+EtOCOOEtORCOOEtOFGICOORCOORBr(CH2)2Br+2CH2(COOEt)CO2H1,2Br+CO2EtCO2EtCO2Bus1,3C-C+CO2Bu-s格氏试剂PhCO2HPh1,3 C-CPhCO2H+Ph-合成:PhCO2HPhHAlCl3TM 90%OOObaabOO+Et
13、OOOEtOOOEtOOOCOOEtO+ROOCOOEtOEtO+O原料易得c dcdOHOabab不好!需要活化OHO+BrO+EtOHO烯胺合成（四）、1,5一二官能团化合物 OOOClOO+OOOOCO2Et+OCH2O+OEtOOC(CH2)5COOEtO+EtOCOEtO（五）、1,4一二官能团化合物 OOO+XOCOOEtOCO2EtOOBrO+COOEtOOOOOOBrO+OOOC2H5O2COOCO2C2H5+BrOOOOC2H5OO+BrCO2C2H5O+BrCO2C2H5CH3OOCO2C2H5应采用烯胺法OR2NHH+NR2+ClCO2C2H5OOOO+XO烯胺法PhOH
14、OO+OPhOOHPhO+OPh（六）、1,6二羰基化合物1.环己烯断键成二酮 RROORRHO2CCO2HHO2CCO2HHOOCCOOH+OOOCHOCHOO+ORCO3HH2OH+NaIO4CHOO六、六、DA反应的切断反应的切断 D-A+Z(Z)Z=COR,CO2EtCN,NO2,etc.COOEtCOOEtD-AO+COOEtZ(Z)OCOOEtMeOOOMeO+OOFGIMeOOHOMeO+OOHHCO2MeHHHCO2MeHHOHOHCO2MeHD-A+COOMeOCHOO+CHO七、胺的合成与切断七、胺的合成与切断（一）、基本方法：与醚、醇、硫醚的CX切断不同 R NH MeR
15、NH2+MeIR NH2MeIRNHMeMeIRNMe2MeIRN+Me3I-只加入1当量的MeI不行，可继续与仲叔胺争取MeI 尽量避免用烷基卤而使用生成相对不活泼的产物的亲电试剂。如：酰卤，醛，酮。可生成：酰胺、亚胺 还原得胺RNH2R COClRNHCH2RRNH2+LiAlH4或NaB(CN)H3RNHR1R2RNHROLiAlH4R2R1OR2R1RN即经过FGI得到胺 NMe2FGINMe2OC-NCOCl+HNMe2BrBrCO2MgSOCl2COClNbaNOC-NCOCl+H2NNC-Nn-BuNH2+O(已成功)(可用)FGIFGIabn-Hex CH2FGIn-Hex-C
16、C-N酰胺n-HexCOCl +NONHNFGICOCl+HNMe2NMe2NMe2O（二）、伯胺制备1、通过腈的还原，通常不用酰胺。适于制苄胺 芳基腈重氮盐芳胺硝基芳烃ArNH2 HONO Cu(I)CNArCNH2,Pd-CH+ArCH2NH2CN-PhClPhCNLiAlH4PhNH22、通过成肟得到含支链的伯胺（芬佛胺，中枢神经药物）F3CNHEtFGIArNHC-NArNH2FGI酰胺OArNOHArO采用肟，可制备与仲碳相连的伯胺+H2NPhFGIPh+PhNHPhFGIPhNHPhOPhClOPhOHClO3、硝基化合物制伯胺 RCH2NO2H2催化剂MeCNR1R3R2NO2R
17、1R3R2NH2R1R3R2OHR1R3R2NHCOMeHO-/H2ORitter反应R2X,R3XH+R1R3R2N C MeH2OMeOMeONH2FGIMeOMeOCNMeOMeOClMeOMeO+MeOMeONO2MeOMeOCHO+MeNO2HClCH2O+PhFGIPhFGIPhD-A+PhPhCHO+O2NCH3NH2NO2NO2NO2（三）、含氮杂环 NOMeHNOMeOEtEtOOCBr+MeNH2(EtO2C)2CH2+OHNOH2NOFGINCONCOOO+HOMeOOCHO+COOMe八、烯烃的合成 炔烃的利用（一）、醇的制备 1、酸（酸性）PhRPhFGIPhRPhO
18、H2PhMgBr+EtO2CR2、卤代烷（碱性），从醇制得伯卤代烃3、Wittig反应 RCH2BrPPh3Ph3P+CH2R碱Ph3P+CHRPh3P+R1O=CHR2PhP+OR1R2Ph3POR1R2Ph3PO+R1R2Cl不能借助于消除反应制成的外式烯都可获得，任一方作为试剂均可，但应考虑其是否易得。CHO+Ph3P+BuLiBr（二）、炔烃的利用 HC C HNaNH2NH3(l)H C CNa+EtMgBrHC MgBr+EtHHRXOORHRHOHHOHROH消泡表面活性剂萨费诺NaNH2OHO+H+,Hg(II),H2OR1OR1 喹啉Na,NH3(l)R2H2,Pd/BaSO4R1R2R1R2R1*昆虫信息素OOOHFGIOHMeI +OH+BrOHC-BrHOOHC-OCH3COOH+制备HOOH+OH+HOOTHPOTHP1.NaNH2,2.MeIOTHPH3OAc2OTM
