1、第六章第六章 脂肪族亲核取代反应脂肪族亲核取代反应 RL+ Nu-RNu + L- 底物 亲核试剂 离去基 6.1 试剂与亲核性 具有亲核性的试剂叫亲核试剂，亲核性是指试剂与正电性碳原子的成键 能力，亲核试剂可以是中性分子和离子。不同亲核试剂的亲核性不同，亲 核试剂均为路易斯碱，而碱性(质子理论)是指试剂与质子的结合能力，多些 情况下二者的强度一致。 1、 亲核原子相同时，亲核性大小与碱性一致。 RO-HO-ArO-RCOO-ROHH2O CH3 O-O-O- Cl NO2 O- 取代基的供电性越强，亲核性和碱性越强。 2、 亲核性原子为同周期元素的原子时，其亲核性与碱性大致一致。 R3C R
2、2N- RO- F- 3、 同族元素原子的亲核性大小与碱性相反，即原子半径较小者，碱性 较大，而亲核性则较小。 PhSe-PhS-PhO- I-Br-Cl-F-(溶剂化最强) 亲核性 亲核性（这是质子性溶剂中） 4、 空间效应 碱性 CH3O-(CH3)3CO- N R + CH3I N CH3 R I- 亲核性 N CH3 N N CH3 N CH3 CH3NC(CH3)3 相对速度 2.3 1.0 0.5 0.04 0.0002 空阻 6.2 亲核取代反应历程（SN2） 为协同的一步反应，新键的形成和旧键的断裂是同时进行的，亲核试剂 从离去基背面进攻中心碳原子，过渡态为五配位的三角双锥构型
3、。 Nu-+C R R1 R2 XNuCX R R1R2 - NuC R R1 R2 + X - 慢慢 - -+ 动力学上为二级反应。 6.2.2 单分子亲核取代反应历程（SN1） 动力学上为一级反应，因而反应速度只与反应底物有关而与亲核试剂的 性质和浓度无关。 v=k1RX R+ Nu - RNu +- RNu 快快 RX RXR+ X- +- 慢慢 TS1 TS2 I 两个过渡态和一个中间体。 6.3 亲核取代反应的立体化学 1SN2 历程 发生 Walden 转化即伞型效应 C n-C6H13 Br H CH3 OH- HOC C6H13-n H CH3 + Br - 34.6 =49.
4、9 + I- 128I- + C H n-C6H13 CH3 I 128I C H C6H13-n CH3 S-2-碘辛烷 R-2-碘辛烷-128I 反应过程中，旋光性逐渐渐降低到零，即外消旋化 v外2v取 2、SN1 历程 碳正离子，sp2杂化,平面结构,空 p 轨道，理论是产物外消旋化.这取决于 底物结构和试剂性质，通常情况是外消旋化与构型翻转同时存在。 R C+ R1R2 Nu- R C R1 R2 Nu R C R1 R2 Nu + 50% 50% 当形成的碳正离子稳定性较小时，当被试剂进攻时，此时离去基尚未离开， 在一定的程度上产生了遮蔽效应，因而妨碍了 Nu-从离去基的方向进攻，故
5、 主要得构型反转的产物；如果试剂浓度低，碳正离子可顺利成为自由离子， 和离去基 X-分开后才接受 Nu-进攻， 这时产物外消旋化。 如果进攻试剂的浓 度较高，被 X-遮蔽的碳正离子受试剂进攻的机会增加构型反转比例增加， 在 SN1 反应中，还有一些产物不是从离域的碳正离子中间体形成的，而是 有离子对形成的。 离子对历程 RX R+X- R+X- R+X- Nu- 内内返返 SN2 构构型型翻翻转转 紧紧密密离离子子对对 构构型型翻翻转转 自自由由碳碳正正离离子子 外外消消旋旋化化（1 10 00 0） 构构型型翻翻转转 构构型型保保持持 （部部分分外外消消旋旋化化的的同同时时， 有有部部分分构
6、构型型翻翻转转） 溶溶剂剂分分离离对对 Nu- Nu-Nu- SN1 底底物物 6.4 邻基参与 如果亲核试剂与离去基共处于同一分子中，则发生分子内 SN2。 HOCH2CH2Cl Ca(OH)2 CH2CH2 Cl O- CH2CH2 O ClCH2CH2CH2CH2NH2 N H KOH H2O 离去基 Cl 的离去是由氧负离子（或氮原子）的帮助下完成的，通常称为 邻基协助，邻基参与或邻基效应（分子内的 SN2） 条件：当邻近基团具有未共用电子对时，在与反应中心的距离适当时， 就发生邻基参与。 结果：生成环状化合物，限制产物的结构，反应速度异常增大。 6.4.1 n 参与 1氧参与 包括：
7、 O-OHOCH3OCR O C-OR O CHOCAr O , , , , MeOOTs CH3COO- MeOAc k反/k顺6 反式的产物构型保持不变 MeO OTs O+ Me MeO OAc AcO- HH OAcOTs H OAcH OAc CH3COO- CH3COOH k1=2.9 10 7L.mol-1.S-1 这是一个 SN2 历程，由于 AcO 的吸电子作用使得碳正离子的形成较困难。 OAc H H OTs OAc H H OAc CH3COO- CH3COOH + H OAcH OAc 外外消消旋旋体体 k2=1.9 10 4L.mol-1.S-1 + O H H OT
8、s CO Me OAc- OAc H H OAc H OAc OAc H O H H C O Me 1 2 50%50% 镜面 对称性（非手性分子） 只有一个手性碳且反应中心为手性碳时，邻基参与的结果将是构型保持。 C EtEt HO CCl Me H OH- C Et Et -O C Me H Cl -Cl- C EtEt OC H Me OH-C EtEt -O COH Me H 1 23 1 变成 2 为邻基参与（构型翻转） ，2 变成 3 为 SN2 反应（构型翻转，3 的构 型和 1 与底物相同） 。因此邻基参与和 SN2 反应的总结果为构型保持。 构构型型翻翻转转 C Br C O
9、- H Me O 构构型型翻翻转转 C H Me C O O OH- CC HO H Me O- O 总结果为构型保 持 2硫参与 ClCH2CH2S CH2 CH2Cl ClCH2CH2S CH2 CH2 OH- SN2 ClCH2CH2S CH2 CH2OH 邻邻基基参参与与 反应速度较快 3卤素参与 CH3H OH Br H CH3 HCH3 OH Br CH3 H HCH3 Br Br CH3 H HBr 赤赤式式dl对对 赤赤式式meso + HCH3 OH Br H CH3 HCH3 Br Br H CH3 CH3H OH Br CH3 H CH3H Br Br CH3 H HBr
10、 + + 苏苏式式dl对对 苏苏式式dl对对 HCH3 Br Br H CH3 CH3H Br Br CH3 H + Br HCH3 HCH3 OH Br HCH3 H CH3 OH2 H+ Br CC H H CH3 CH3 Br- -H2O (2S,3S)(2S,3S) (2R,3S)(2R,3R) (2S,3S) 对称性 -H2O Br HCH3 CH3 H OH2 Br- (2R,3S)(2S,3S) HBr HBr CH3 CH3 meso Br CC CH3 H HCH3 6.4.2 参与 1C=C 的参与 OTs H AcO- AcOH -TsO- AcO- OAc H + 构型
11、不变 OTs HOTs H k乙 乙酸酸解解 10111 k乙 乙酸酸解解 113.2 ONBH H3C ONBHONB H H3C CH3 148 供电性增加，速度增加。 C O NO2NB： 2苯基参与 苏苏式式(2R,3S) 进进攻攻C2 进进攻攻C3 CC H H Ph OTs CH3 CH3 CC CH3 H CH3 H 23 OAc- + CC H H CH3 CH3 Ph OAc CC HPh CH3 HOAc CH3 苏苏式式dl (2S,3R) meso (2R,3S) (2S,3R) 50% 50% -OTs- 50%构型转化，50%构型翻转，结果为外消旋化。 赤赤式式(2
12、R,3R) 进进攻攻C2 进进攻攻C3 CC H CH3 Ph OTs CH3 H OAc- CC H CH3 H CH3 Ph OAc CC CH3 Ph H H OAc CH3 赤赤式式 (2S,3S) (2R,3R) -OTs- CC H H CH3 CH3 23 + 手手性性 (2R,3R) 构型保持不变。 6.5 影响亲核取代反应的因素 6.5.1 烃基的结构 1对 SN1 影响 凡是能稳定 C+的各种因素均有利于 SN1 的进攻，中心碳原子上连接的供电 基团，能分散碳正离子上的正电荷，提高碳正离子的稳定性。 （1）电子因素 稳定性：3R+ 2R+ 1R+ 烷基的+I 和+C SN1
13、 的速度：3RX 2RX 1RX (2)空间因素 CX R R R 慢慢 sp2张张力力得得到到了了释释放放sp3 CR R R （3）苯基或乙烯基取代的卤甲烷按 SN1 进行 RCl + CH3CH2OH SN1 ROC2H5+ HCl R CH3CH2- CH2=CH-CPhCH2- PhCH(CH H2- 3)- k相对 1.210 4 0.04 0.08 1 (4)当杂原子如 O,N,S 等原子直接与中心碳相连时，按 SN1 进行 C2H5OCH2ClCH3CH2CH2CH2ClC2H5OCH2CH2Cl k相 相对对 109 1 0.2 +C-I，有利于碳正离子的形成 杂原子上的孤对
14、电子与中心碳的空 p 轨道交盖形成离域键，使碳正离 子稳定。 （5）卤原子位于桥头碳上时，只能按 SN1 进行，但反应速度极慢。 25，80 H2O-C2H5OH k相 相对对 Me3CBr Br Br Br 110-310-710-13 桥头碳难于形成平面碳正离子， 刚性越大 （桥原子数减小） ， 反应速度越小。 2SN2 的影响 主要影响因素为空间效应 Nu-+C R X R R 慢慢 (NuCX R RR - - )NuC R R R + X - 过渡态为五配位，张力增大 因此不论是-C 还是-C 上的取代基增多均不利于 SN2 反应。 Nu- SN2 Nu R + X - RX + R
15、 CH3CH2CH2- CH3CH2CH2- (CH3)3CHCH2- (CH3)3CCH2- k相对 1 0.4 0.03 10-5 C H H H C CH3 CH3 CX H H Nu- CH3CH3 CH3 X H H Nu- 空阻很大 6.5.2 离去基的影响 不论 SN1 还是 SN2 的定速步骤中均存在 C-X 断裂，故 C-X 愈易断裂，反 应速度愈快。 稳定性 F-Cl-F- OH-ROH +Br-RBr+ OH-为不好的离去基 H+ ROHROH2 Br- RBr + H2O H2O 为好的离去基 6.5.3 试剂的影响 试剂的亲核性对 SN1 几乎无影响，对 SN2 影响
16、较大。 （1）亲核性越大，越有利于 SN2； （2）亲核试剂的体积越小越有利于 SN2； （3） 强亲核试剂导致产物构型反转， 故弱亲核试剂导致产物部分外消旋化。 6.5.4 溶剂的影响 1对 SN1 反应，增加溶剂极性和溶剂的离子溶剂化能力，导致反应速度 显著增大。 （1）在定速步骤中，反应物电离成过渡态所需的大部分能量可由在溶 剂和极性过渡态之间形成偶极偶极键来供给。溶剂的极性越大，则溶剂 化能力越强，电离作用越快。 （2）碳正离子或定速步骤的过渡态极性大于反应物，前者因溶剂化而 稳定，极性溶剂有利于 SN1，且随着溶剂极性增强而加速。 2对于 SN2 L- Nu-+ RL(NuRL)Nu
17、R + + 电电荷荷分分离离 溶剂极性增大，不利于反应；极性减小，有利于反应。 L-Nu + RL (NuRL)NuR + + 极极性性增增加加 溶剂极性增大，有利于反应。 极极性性降降低低 Nu- L + R L+ (NuRL) Nu R + -+ 溶剂极性增大，不利于反应 3极性质子性溶剂使亲核试剂溶剂化增加亲核试剂的稳定性，降低其亲核 活性。 NuR ROHNu- H H OR OR G 3ROHNu-+(NuRL) + - -RL G L G + G = G 这不利于 SN2 4极性非质子溶剂如 DMF,DMSO,HMPT 等，这时亲核试剂完全暴露未溶 剂化，对 SN2 有利的。 CH
18、3I+NaN3 SN2 CH3N3+ NaI 溶剂 DMF MeOH k 3103 310-2 6.6 具有双亲核中心的两极性的反应方向 两可性试剂如 ON=OCN CHCH OH 1发生 SN1 时，电负性大，电子云密度高的原子将发生亲核取代。 RBr + Ag+CNRNCAgBr得到异腈 RBr RNC Ag+ R+ CN 电电子子云云密密度度大大 -AgCl 2在 SN2 中，电负性小的原子为亲核中心。 + RBr SN2 (NCRBr) - - NCR + Br-CNNa+ 这时电负性较小的原子周围溶剂化作用较弱，去溶剂化所需能量小，其供 电性强，有较强的极化作用，故其亲核性较强。 3
19、底物烷基结构的影响 RX + ONO SN1 SN2 RONO RN O- O + 亚亚硝硝酸酸酯酯 硝硝基基烷烷 亚亚硝硝酸酸根根 卤卤烷烷 产产率率 亚亚硝硝酸酸酯酯 硝硝基基烷烷 1 RX2 RX 3 RX 增增加加 降降低低 （空空阻阻增增大大） 故烷基体积增大时，有利于 SN1 反应，烷基体积越小，越有利于 SN2。 6.7 亲核取代反应在有机合成中的应用 6.7.1 卤烷的亲核取代反应 可发生官能团的转化或碳链的增长 1 卤烷的水解 CH2=CHCH2CH3 CH2=CHCHCH3 Br CH2=CHCHCH3 OH H2O NBS 竞争使反应有消除反应(浓度和强碱及烯丙式醇 3R
20、X 特别易发生 E) CH3CH2C CH3 Br CH3 +H2O NaOH CH3CH2C CH3 OH CH3 +CH3CH2=C CH3 CH3 + CH3CH2CCH2 CH3 1% 99% 易 发生消除反应的 3RX 宜采用碱性较弱的醋酸盐形成乙酸酯， 再水解得醇。 CH3CH2C CH3 Br CH3 + CH3CH2C CH3 O CH3 C O CH3CH3COOAg NaOH H2O CH3CH2C CH3 OH CH3 90% 2williamson 反应 CH3CH2ONa + BrCCH2CH3 CH3 CH3 E CH3CHCMe2 CH3CH2Br+CH3CH2C
21、 CH3 ONa CH3 CH3CH2OC CH3 CH2CH3 CH3 SN2 3卤烷的氨解 一般得混合物，如果 NH3大大过量，1RNH2将为主要产物，要获得纯伯 胺用 gabriel 法。 C C N- O O + RX COOH COOH C C NR O O H3O+ +RNH2 4卤烷与有机膦的反应 RCH2 X + PPh 3 RCH2PPh3X- n BuLi RCHPPh3 Wittig 试 剂 5. 与碳亲核试剂的取代反应 使碳链增长 (1) 氨解形成多一个碳的腈及羧酸等 RX + NaCN 乙乙酸酸 H2O RCN H3+O RCOOH （2）炔化反应 n BuBr +
22、NaCCH n BuCCH Na n BuBr n BuCCBu n 合成末端炔和非末端炔 （3）偶联反应（与烷基铜锂的反应） CH3Br +(CH2C)2CuLi CH3 CH3C CH3 CH2+ CH2=CCu CH3 + LiCl Cl + CH3(CH2)3ClCH2CH2CH2CH3 Na Wurtz-Fittig 反应反应 （4）与含活泼亚甲基类化合物的取代反应。 首先与强碱作用，形成碳负离子亲核试剂，然后再C 上引入烷基或 烃基 CH3CCH2COOC2H5 O EtONa RX CH3CCHCO2Et OR EtONa RX OH- H+ , -CO2 浓浓OH- H+ ,
23、CO2 CH3CCH2R O RCH2COOH CH3CCCO2Et O CH3 CH3 酮酮式式分分解解 酸酸式式分分解解 CH3CCHRR O CHCOOH R R 与二元卤烷可分别形成二元甲基酮，二元酸或环烷基甲基酮或环烷基乙酸。 6.7.2 醇的亲核取代反应 由于-OH 为不好的离去基，其亲核取代反应一般要在酸性催化下进行， 这时 H2O 是一个好的离去基，另外可转化一个磺酸基离去基。 nPr2C CHCH2OH + CH3SO2ClnPr2C CHCH2OSO2CH3 LiCl DMF n Pr2C CHCH2Cl 6.8 羧酸及其衍生物的亲核取代反应 6.8.1 反应历程与影响因素
24、 1、反应历程 过程为加成消除历程， 结果为亲核取代。 与 SN2 是不一样 （分两步进行） 。 亲核加成 Nu-+ RC O L NuCR O- L 消除 NuCR O- L NuCR O + L- 酯的碱性水解 HO- + R COR O* RC OH *O- ORRCOR O- *OH RCOR O +HO*- 这样水解后酯中 18O 含量大大减小，故非一般的 S N2，如为 SN2 反应，则酯 的 18O 含量不变。 2、结构与活性的关系 +C RC O L -I, I 有利于亲核加成，C 不利于亲核加成。 L-XOCR O ORNH2 -I减减小小 C 增增大大 L离离去去能能力力
25、减减小小 反应活性 RCX O RCOCR O O RCOOR RCONH2 6.8.2 酯化反应 RCOOHROH H+ RCOOR H2O 1、Ac2(双分子酰氧断裂) 伯醇的酯化通常为此历程 RC OH OH HOR RCOH2 OH OR H2O RC OH OR RCOR O H+ RCOH O 快快 RCOH OH RC OH OH ROH 慢慢 2、AA11(酸酯消化下的烷氧断裂) 3醇的酯化就是此历程 RCOOH H2O -H+ RCOCH2RRR O 次次 RCHCRR 主主 RCH2C R OH R H+ RCH2C R OH R RCH2C R R 亲核性 H2O羧酸；故
26、脱氢离子以烯为主要产物 6.8.3 间接酯化羧酸衍生物的醇解反应 酰卤和酸酐的间接酯化可避免直接酯化的可逆性，而且可以同叔醇酯化。 (CH3)2CHCCl O Me3COH PhNMe2 干干醚醚 回回流流 Me2CHCOCMe3 O （CH3CO)2 O COOH OHH+ COOH OCCH3 O 酯交换反应 RCOR O ROH H+ 或或RO- RCOORROH RCOR O CH 3COOH H+ CH3COOR RCOOH 要求 RO-碱性比 RO-弱，离去能力 RO-RO-,而 CH3O-的碱性最弱，故常 用甲醇的酯作为反应底物 CH2=CHCOCH3 O (CH3)2CHCH2
27、CHOH CH3 CH2=CHCOCHCH2CHMe2 CH3 O Y95 蒸去 CH3OH Me3COCCOCMe3 OO CH3O CC OCH3 O O Me3COH Me3COK 80 C 6.8.4 羧酸衍生物的氨解 1羧酸的氨解 RCOOHRNH2（ （过过） 可可逆逆 RCNHR O H 2O 除去水用 PCl3,TiCl4等 2PhCOOH 6Et 2NH TiCl4 2PhCONEt2 O 4Et 2NH 2羧酸衍生物的氨解 PhCCl O H2NCHCOOH Ph NaOH PhCNHCHCOOH O Ph NH 3 NCCH2CNH2 O C2H5OH NCCH2COOC
28、2H5 CN-吸电基有利于取代 CH3CH2COOC2H5 PhNH2 CH3COONa 苯苯、回回流流 CH3CH2CNHC6H5 弱弱碱碱 6.8.5 晴的溶剂解 RCNH2O H+ (RCNH) OH RCNH2 O H3+O RCOOH 控制水解可用酰胺 PhCHCN H2O H+ PhCH2CNH2 O 45 C 室温下，晴可用 HCl-HCOOH 溶剂水解为酰胺，而其它可水解的基团如 OR-,Cl-,Br-等不受影响。 ClCN H2O HClHCOOH R.T ClCNH2 O RCNHCl(g)ROH 冷冷却却 RCOR NH.HCl H2O ROH NH3 RCOOR NH4Cl RC OR OR OR 原原羧羧酸酸酯酯 RCNH2.HCl NH 脒脒
