1、免疫耐受免疫耐受免疫耐受中枢耐受中枢耐受外周耐受外周耐受中枢耐受（中枢耐受（central tolerance）是指在胚胎期及出生是指在胚胎期及出生后后T与与B细胞发育的过程中，遇细胞发育的过程中，遇自身抗原自身抗原所形成的耐所形成的耐受受。定义定义中枢耐受机制中枢耐受机制阴性选择阴性选择 未成熟的未成熟的T与与B细胞细胞在胸腺与骨髓中的发育过程中，在胸腺与骨髓中的发育过程中，其其TCR及及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽抗原肽-MHC分子或自身抗原呈高亲合力结合，分子或自身抗原呈高亲合力结合，则启动则启动凋亡程序，引发凋亡程序，引发阴性选择阴性
2、选择，即，即克隆清除克隆清除。T细胞细胞 当当T细胞在胸腺微环境中发育，编码细胞在胸腺微环境中发育，编码TCR的的V区基区基因片段发生随机重排，会产生识别自身抗原的因片段发生随机重排，会产生识别自身抗原的TCR，发育至表达功能性抗原识别受体（发育至表达功能性抗原识别受体（TCR-CD3）阶段，）阶段，与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子分子复合物结合，启动凋亡程序被清除而发生阴性选择。复合物结合，启动凋亡程序被清除而发生阴性选择。B细胞细胞 B细胞发育到不成熟细胞发育到不成熟B细胞阶段，其细胞表达细胞阶段，其细胞表达mIgM-Ig/Ig BCR复
3、合物，当它们在骨髓及末梢中复合物，当它们在骨髓及末梢中与自身抗原呈高亲和力结合时，亦被克隆消除。与自身抗原呈高亲和力结合时，亦被克隆消除。T T细胞的分化发育细胞的分化发育发育过程：发育过程：双阴性细胞（双阴性细胞（DN,CD4DN,CD4-CD8CD8-）双阳性细胞（双阳性细胞（DPDP，TCRTCR+CD4CD4+CD8CD8+）阳性选择（获得阳性选择（获得MHCMHC限制性）限制性）和和阴性选择（获得自身耐受）阴性选择（获得自身耐受）成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞(CD4T(CD4T和和CD8TCD8T细胞）细胞）T、B细胞的分化发育细胞的分化发育n阳性选择：阳性选择：DPDP细胞细胞
4、TCRTCR与胸腺皮质上皮细胞表面的与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/IIMHCI/II类分子以适当亲和力结合，分化为类分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4CD8/CD4的的SPSP细胞；不能结合或高亲和力结合的细胞；不能结合或高亲和力结合的DPDP细胞发生细胞发生凋亡。凋亡。n阴性选择阴性选择:能与能与DCDC或或M M 提呈的自身肽提呈的自身肽/MHC/MHC复合物高复合物高亲和力结合的亲和力结合的SPSP细胞，发生凋亡；而不能识别自身细胞，发生凋亡；而不能识别自身抗原的抗原的SPSP细胞则发育成熟。细胞则发育成熟。克隆清除克隆清除克隆清除（克隆清除（clonal deletion）
5、是指在具有不同特异性）是指在具有不同特异性TCR的淋巴细胞群的淋巴细胞群体中，对某一种特定抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失，这在自体中，对某一种特定抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失，这在自身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。基质细胞缺陷 阴性选择障碍自身免疫病，如重症肌无力。诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原1、普遍存在的自身抗原普遍存在的自身抗原(ubiquitous self-antigen)体内各组织细胞普遍存在，亦表达于胸腺及骨髓基质体内各组织细胞普遍存在，亦表达于胸腺及骨髓基质细胞，诱导克隆消除。细胞，
6、诱导克隆消除。2、组织特异抗原组织特异抗原 部分部分内分泌相关蛋白内分泌相关蛋白，如，如胰岛素胰岛素及及甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白，可，可表达于胸腺髓质区上皮细胞，表达于胸腺髓质区上皮细胞，亦可在亦可在胸腺髓质上皮细胞胸腺髓质上皮细胞的表达，从而发生针对组织特异性抗原的表达，从而发生针对组织特异性抗原T细胞克隆的消除。细胞克隆的消除。若若AIRE基因缺陷基因缺陷，这些蛋白不能在胸腺髓质上皮细胞，这些蛋白不能在胸腺髓质上皮细胞表达，相应自身反应性表达，相应自身反应性T细胞可能细胞可能逃逸阴性选择逃逸阴性选择而进入外周而进入外周血，可引起多器官特异自身免疫病，在临床上表现为多种内血，可引起多器官特异
7、自身免疫病，在临床上表现为多种内分泌病分泌病-念珠菌病念珠菌病-外胚层营养不良症。外胚层营养不良症。除部分内分泌相关蛋白外，除部分内分泌相关蛋白外，其他组织特异性抗原，并不在胸其他组织特异性抗原，并不在胸腺及骨髓基质细胞表达，腺及骨髓基质细胞表达，对这些组织特异性自身抗原应答的对这些组织特异性自身抗原应答的T T及及B B细胞克隆不被消除，它们发育成熟，输至外周。细胞克隆不被消除，它们发育成熟，输至外周。某些自身抗原在胸腺和骨髓基质细胞表面某些自身抗原在胸腺和骨髓基质细胞表面表达水平太低表达水平太低或或与与TCR/BCRTCR/BCR的亲和力低的亲和力低，也可导致相应自身应答性，也可导致相应自
8、身应答性T T、B B细胞逃细胞逃脱阴性选择。脱阴性选择。在外周耐受机制的控制之下在外周耐受机制的控制之下，这些自身应答性，这些自身应答性T T、B B细胞细胞正常正常情况下情况下处于处于克隆无能克隆无能或或克隆不活化克隆不活化状态。但这些自身应答性状态。但这些自身应答性T T及及B B细胞有致自身免疫病细胞有致自身免疫病潜在危险潜在危险。二、外周耐受外周耐受：在外周免疫器官，成熟的外周耐受：在外周免疫器官，成熟的T和和B淋巴细胞遇淋巴细胞遇到到自身自身或或外源性外源性抗原形成的耐受。抗原形成的耐受。产生机制：产生机制：克隆清除与免疫忽视 克隆无能及不活化 免疫调节细胞的作用 细胞因子的作用
9、信号转导障碍与免疫耐受 免疫隔离部位的抗原1.克隆清除与免疫忽视（克隆清除与免疫忽视（自身抗原）自身抗原）对外周组织特异性自身抗原应答的对外周组织特异性自身抗原应答的T细胞及细胞及B细胞克隆，在细胞克隆，在外周免疫器官及组织中，有机会接触自身抗原。外周免疫器官及组织中，有机会接触自身抗原。n1）克隆清除）克隆清除：自身应答性：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原具有细胞对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，可经可经APC提提呈，但此类呈，但此类未经活化的未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少，表达的辅助刺激分子很少，不不能提供第二信
10、号能提供第二信号，致此类被自身抗原活化的，致此类被自身抗原活化的T细胞发生细胞发生凋凋亡亡，引起克隆清除。，引起克隆清除。n（抗原浓度高抗原浓度高+无辅助信号无辅助信号克隆清除克隆清除）n2）免疫忽视）免疫忽视：自身应答性：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原的细胞对组织特异自身抗原的亲亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，虽经活化的和力低，或这类自身抗原浓度很低，虽经活化的APC提呈，提呈，因因缺乏缺乏第一信号第一信号，不足以活化相应的初始，不足以活化相应的初始T细胞，这种自细胞，这种自身应答身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原细胞克隆与相应组织特异抗原并存并存，在，在正常正常情况情况下，下，不引起
11、自身免疫病的发不引起自身免疫病的发生，称为生，称为免疫忽视免疫忽视（immunological ignorance）。n（抗原浓度低抗原浓度低免疫忽视免疫忽视）在在自然情况自然情况下，这些免疫忽视的自身应答性下，这些免疫忽视的自身应答性T细胞，会因细胞，会因感染的病原体与自身抗原的感染的病原体与自身抗原的分子模拟分子模拟作用，诱导免疫应答，作用，诱导免疫应答，产生效应产生效应T细胞，伤害相应自身组织细胞。随感染的控制细胞，伤害相应自身组织细胞。随感染的控制及消失，这种自身应答细胞又恢复到静止的免疫忽视状态。及消失，这种自身应答细胞又恢复到静止的免疫忽视状态。将免疫忽视细胞以将免疫忽视细胞以适宜
12、量适宜量的自身抗原刺激，的自身抗原刺激，仍仍可致免疫正可致免疫正应答应答n克隆无能克隆无能也称为也称为克隆失活克隆失活（clonal anergyclonal anergy）。淋巴细胞）。淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除的活化需要两种或两种以上的信号，除T T、B B细胞膜上的细胞膜上的抗抗原受体原受体同同抗原多肽抗原多肽-MHC-MHC分子复合物分子复合物结合作为第一信号外，结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号协同刺激信号和和细胞因子信号细胞因子信号。否则，。否则，T T、B B细胞仍不能被激活，细胞仍不能被激活，
13、而是处而是处于于无应答状态无应答状态，即克隆无能状态。，即克隆无能状态。n（第一信号第一信号+无第二信号无第二信号克隆无能克隆无能）无能细胞无能细胞凋亡克隆清除凋亡克隆清除在在IL-2IL-2提供下，进行克隆扩增自身免疫病提供下，进行克隆扩增自身免疫病2.克隆无能及不活化克隆无能及不活化n自身应答自身应答B细胞细胞n外周组织特异抗体浓度适宜时，虽能活化自身应答细胞，外周组织特异抗体浓度适宜时，虽能活化自身应答细胞，但但细胞不活化细胞不活化，不能提供细胞扩增及分化所需细胞，不能提供细胞扩增及分化所需细胞因子，细胞呈免疫无能状态。因子，细胞呈免疫无能状态。n（外来可溶性抗原外来可溶性抗原-聚体聚体
14、=单体单体B B细胞不活化细胞不活化细胞无能细胞无能及细胞消除及细胞消除）n（外来可溶性抗原外来可溶性抗原+B+B细胞克隆高频突变细胞克隆高频突变自身应答克隆自身应答克隆免疫耐受免疫耐受）免疫耐受免疫耐受易致细胞凋亡、克隆清除，维持时间短易致细胞凋亡、克隆清除，维持时间短免疫忽视免疫忽视病原感染时，病原感染时，Th细胞被旁路激活，致自细胞被旁路激活，致自 身免疫病身免疫病n 自然产生自然产生TregTreg细胞细胞+胞间接触胞间接触 产生产生TGF-TGF-等细胞因子，等细胞因子，后天诱导后天诱导非自然非自然4 4产生产生TregTreg细胞细胞 抑制抑制Th1Th1细胞及细胞及CTLCTL功
15、能功能n（瘤型麻风患者体内呈优势活化的（瘤型麻风患者体内呈优势活化的TregTreg细胞细胞抑制抑制Th1Th1细细胞应答胞应答抑制迟发型变态反应抑制迟发型变态反应不能杀菌及抑菌不能杀菌及抑菌病情加病情加重）重）3.免疫调节细胞的作用免疫调节细胞的作用4.细胞因子的作用细胞因子的作用 外周淋巴器官中初始的外周淋巴器官中初始的T及及B细胞，在未遇到外来抗原细胞，在未遇到外来抗原前，由于对自身抗原的低应答，前，由于对自身抗原的低应答，T及及B细胞分别在细胞分别在IL-7及及B细胞活化因子（细胞活化因子（B-cell-activating factor，BAFF）刺激）刺激下下，得以存活，并进行有限
16、的增值，维持外周淋巴细胞的，得以存活，并进行有限的增值，维持外周淋巴细胞的库容。库容。例子：例子：BAFF转基因小鼠中，由于分泌过多的转基因小鼠中，由于分泌过多的BAFF，自身反应性，自身反应性B细胞增值超越生理限度，易导致自身免疫病（如：抗细胞增值超越生理限度，易导致自身免疫病（如：抗dsDNA Ab、类风湿因子、肾炎伴免疫复合物沉积）。类风湿因子、肾炎伴免疫复合物沉积）。在人自身免疫病（如系统性红斑狼疮在人自身免疫病（如系统性红斑狼疮SLE、类风湿、类风湿关节炎、关节炎、Sjogrens 综合症）中，其血清综合症）中，其血清BAFF水平与水平与疾病严重程度相关。疾病严重程度相关。5.信号转
17、导障碍与免疫耐受信号转导障碍与免疫耐受 在在T及及B细胞的活化过程中，活化信号经信号转导细胞的活化过程中，活化信号经信号转导途径最终活化转录因子，启动相应基因，使细胞增值并途径最终活化转录因子，启动相应基因，使细胞增值并分化，表达功能。此功能分化，表达功能。此功能受负信号分子反馈调控受负信号分子反馈调控。如果。如果这些这些负调控分子表达不足或者缺陷负调控分子表达不足或者缺陷，则会，则会破坏免疫耐受破坏免疫耐受，致自身免疫病。致自身免疫病。以下分子的表达不足，均容易导致自身免疫病。以下分子的表达不足，均容易导致自身免疫病。上游分子（可调控下游的负调控分子）上游分子（可调控下游的负调控分子）:Ly
18、n、CD5。PTEN（一种磷酸酶）（一种磷酸酶）负调控分子：负调控分子：CTLA-4、PD-1。n（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答应答n免疫隔离部位：体内移植同种异型抗原的组织不诱导应答，移植物不被排斥的部位。n主要包括：脑，眼的前房部位，胎盘n产生原因产生原因n1.生理障碍 免疫隔离部位细胞不能进入淋巴循环和血液循环，免疫效应细胞不能进入免疫隔离部位n2.抑制性细胞因子TGF-及Th2类细胞因子抑制Th1类细胞功能n3.PD-1的负调控作用生理性屏障并非由绝对隔离作用生理性屏障并非由绝对隔离作用如妊娠时，仍有少量胎儿细胞进入母体，可使母体产生同种异型MHC分子的抗体。然而胎盘可产生TGF-、IL-4及IL-10，抑制排斥性免疫应答。对免疫隔离部位自身抗原的T细胞克隆处于免疫忽视状态。然而，在临床交感性眼炎情况下，一只眼受外伤时可活化自身应答性T细胞，启动免疫应答，并通过血液循环导致健康眼的免疫损害。
