1、自身免疫病与神经内分泌免疫网络2021/3/121自身免疫病与神经内分泌免疫网络2 0 2 1/3/1 2 1神经神经-内分泌内分泌-免疫网络免疫网络解剖学与功能学上的联系：HPA轴与应激参与调节的主要成分：激素，细胞因子，神经肽等常见自身免疫疾病中的神经内分泌因素：SLE,RA常见自身免疫病与内分泌疾病的关联常见自身免疫病与内分泌疾病的关联甲状腺、肾上腺、胰腺等异常2021/3/122神经-内分泌-免疫网络2 0 2 1/3/1 2 2Neuro-endocrine-immune network神经-内分泌-免疫网络2021/3/123N e u r o-e n d o c r i n e-
2、i mmu n e n e t w o r k免疫系统与其功能受到神经系统与内分泌系统的调节，在解剖与功能两方面彼此连接形成网络解剖学：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，与自主交感神经系统功能学：以应激（stress response）为主参与调节的主要成分：激素(糖皮质激素，性激素)，细胞因子(IL-1,IL-2,IL-6,TNF)，神经肽等作用方式：系统性，区域性，局部性2021/3/124免疫系统与其功能受到神经系统与内分泌系统的调节，在解剖与功能HPA轴：神经内分泌免疫网络轴心发生应激时，下丘脑通过分泌促肾上腺激素释放激素CRH：促进垂体分泌促肾上腺激素ACTH，升高肾上腺激素包括糖皮
3、质激素水平；直接刺激自主交感神经系统，分泌肾上腺素、去甲肾上腺素；心率、血压、血糖升高，抑制炎症反应与免疫系统2021/3/125H P A 轴：神经内分泌免疫网络轴心发生应激时，下丘脑通过分泌促应激状态影响HPT(甲状腺)、HPG(性腺)轴急性应激状态下，垂体可能增加生长激素分泌长期、慢性应激状态下，高CRH水平引起继发生长抑素生长抑素升高，抑制促甲状腺激素TSH分泌，同时糖皮质激素减少T4(生物活性低)向T3(生物活性高)转化减少能耗，提高生存几率？高CRH水平可直接单独作用，或间接通过内啡肽与糖皮质激素作用，抑制下丘脑分泌LHRH；而糖皮质激素亦可直接抑制垂体分泌LH、性腺分泌性激素。慢
4、性应激状态下泌乳素分泌减少。2021/3/126应激状态影响H P T(甲状腺)、H P G(性腺)轴2 0 2 1/3/HPT-HPA-HPG轴之间互相影响HPA轴激活引起甲状腺、性腺活动性降低甲状腺功能减低抑制HPA轴活性雌性HPA轴活性更高：女性人群罹患自身免疫病比例显著高于男性人群，且疾病活动度常与性腺功能相关动物实验证实卵巢切除术后糖皮质激素反应降低CRH基因上游5端调控区存在雌激素应答元件2021/3/127H P T-H P A-H P G 轴之间互相影响H P A 轴激活引起甲状腺、免疫器官表达许多HPT-HPA-HPG轴主要激素分子胸腺、脾中同样表达少量CRH，主要由T细胞分
5、泌，通过自分泌/旁分泌发挥调节作用？急性炎症部位存在局部分泌的CRH，如RA患者的关节液与滑膜组织中局部合成的CRH似乎发挥一种自分泌/旁分泌的促炎因子的作用？尚不清楚为何与系统性CRH作用相反其他激素：生长激素、泌乳素、甲状腺激素据研究报道均有促进胸腺细胞成熟分化的能力脱氢表雄酮DHEA据研究报道有调节免疫器官老化、减少自身抗体形成的能力2021/3/128免疫器官表达许多H P T-H P A-H P G 轴主要激素分子2 0 2 12021/3/1292 0 2 1/3/1 2 9神经-内分泌-免疫网络HPA轴：神经-内分泌系统调节免疫系统的结构轴心激素（CRH、糖皮质激素、肾上腺素、甲
6、状腺素、性激素）：主要调控元件免疫系统的反馈？细胞因子细胞因子2021/3/1210神经-内分泌-免疫网络2 0 2 1/3/1 2 1 0细胞因子：免疫系统对神经内分泌的反馈IL1、IL2、IL6、TNF、IFN等细胞因子作用于下丘脑与垂体主要作用为激活HPA轴，抑制HPT与HPG轴，抑制生长激素释放2021/3/1211细胞因子：免疫系统对神经内分泌的反馈I L 1、I L 2、I L 6、IL1：神经内分泌免疫网络的关键调节因子与CRH协同作用，促进ACTH、儿茶酚胺分泌内毒素刺激垂体分泌IL1，通过旁分泌方式增加ACTH神经元、神经胶质细胞都有合成IL1的能力，脑内众多区域与许多内分泌
7、器官(垂体、睾丸、卵巢)均表达高亲和力IL1受体IL1与其受体的表达均受到糖皮质激素的调节IL6：与IL1在许多方面类似，并与IL1协同作用能够激活HPA轴，广泛表达于脑与众多内分泌器官(包括肾上腺)2021/3/1212I L 1：神经内分泌免疫网络的关键调节因子2 0 2 1/3/1 2 12021/3/12132 0 2 1/3/1 2 1 3糖皮质激素调节Th1/2平衡：糖皮质激素治疗迅速而显著地降低TNF、IFN等Th1促炎性因子水平，而对IL4、IL5等Th2抑炎性因子影响较小抑炎因子IL10能够增加ACTH水平，调节HPA轴活性促炎性细胞因子影响糖皮质激素受体(GR)的功能IL1
8、减少GR由胞浆向包膜转位，并降低GR对糖皮质激素的敏感性副交感神经高张力、乙酰胆碱：抑制促炎性细胞因子如TNF-a,IL-1h,IL-6与IL-18的分泌2021/3/1214糖皮质激素调节T h 1/2 平衡：2 0 2 1/3/1 2 1 42021/3/12152 0 2 1/3/1 2 1 52021/3/12162 0 2 1/3/1 2 1 62021/3/12172 0 2 1/3/1 2 1 72021/3/12182 0 2 1/3/1 2 1 8特殊情况：妊娠状态妊娠早期，部分细胞因子升高，而随着妊娠进展，妊娠早期，部分细胞因子升高，而随着妊娠进展，Th1/Th2平衡将明显
9、向平衡将明显向Th2方向转移方向转移细胞免疫功能抑制，体液免疫功能增强细胞免疫功能抑制，体液免疫功能增强伴随血浆糖皮质激素水平显著升高伴随血浆糖皮质激素水平显著升高产后激素水平急剧变化，糖皮质激素、雌激素、孕激素迅速降至亚正常水平，泌乳素持续高水平表达产后激素水平急剧变化，糖皮质激素、雌激素、孕激素迅速降至亚正常水平，泌乳素持续高水平表达系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）怀孕后或口服避孕药（含雌激素和孕激素）可使病情加重，而服用雄激素拟似物达那唑可使病情有一定缓解怀孕后或口服避孕药（含雌激素和孕激素）可使病情加重，而服用雄激素拟似物达那唑可使病情有一定缓解类风湿关节炎（RA）怀孕后或口服
10、避孕药可使病情缓解，但产后病情又加重。绝经后RA患者应用雌激素替代治疗与RA男性患者应用雄激素治疗均可使病情缓解强直性脊柱炎（AS）体内具有高的雄激素活性，以绒毛膜促性腺激素来抵抗雄激素治疗，可使活动性AS患者的临床症状与实验室指标明显改善。2021/3/1219特殊情况：妊娠状态妊娠早期，部分细胞因子升高，而随着妊娠进展 雌激素对自身免疫病发挥重要作用的依据雌激素对自身免疫病发挥重要作用的依据.Turner综合征因雌激素水平低，很少发生自身免疫性疾病，而综合征因雌激素水平低，很少发生自身免疫性疾病，而Klinefelter综合征相反，因雌激素水平高，自身免疫性疾病的发生率高；综合征相反，因雌
11、激素水平高，自身免疫性疾病的发生率高；.雌激素可调节初始雌激素可调节初始CD4+T细胞的分化方向，抑制细胞的分化方向，抑制Th1细胞的增殖，同时促进细胞的增殖，同时促进Th2细胞的增殖，打破细胞的增殖，打破Th1/Th2平衡，刺激平衡，刺激Th2细胞分泌细胞分泌IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子的产生，诱发体液免疫应答；等细胞因子的产生，诱发体液免疫应答；.雌激素可诱导多克隆雌激素可诱导多克隆B细胞的活化，抑制自身反应性细胞的活化，抑制自身反应性B细胞的凋亡，使自身抗体如抗细胞的凋亡，使自身抗体如抗ds-DNA抗体水平增高；抗体水平增高；2021/3/1220 雌激素
12、对自身免疫病发挥重要作用的依据.T u r n e自身免疫病中的神经内分泌因素RA：糖皮质激素不足？HPA轴功能异常：RA患者在IL1、IL6升高的炎症状态下，血皮质醇水平显著偏低；服用小剂量糖皮质激素情况下，血ACTH不降反升；肾上腺来源雄激素、DHEA水平均偏低HPG轴功能异常：RA男性患者睾酮水平偏低；雌激素保护作用：产后、经前、停经等雌激素迅速降低时RA常出现活跃；雌激素抑制细胞免疫为主的自身免疫疾病如RA，而加剧体液免疫为主的疾病如SLERA患者与健康人相比，血清单核细胞CD14(+)泌乳素受体表达显著增加，泌乳素作用于该受体时使单核细胞CD14(+)释放TNF-a。而此过程可以通过
13、泌乳素受体基因沉默或MAPK抑制剂来阻断。（3）2021/3/1221自身免疫病中的神经内分泌因素R A：糖皮质激素不足？2 0 2 1/SLE：患者明显以女性占主导9：1雌激素加剧免疫复合物介导的自身免疫疾病活动度，其部分机制为通过刺激泌乳素分泌导致孕期疾病活动度加重2021/3/1222S L E：患者明显以女性占主导9：1 2 0 2 1/3/1 2 2 2常见自身免疫病与内分泌疾病关联甲状腺、甲状旁腺功能异常肾上腺功能异常胰腺功能异常2021/3/1223常见自身免疫病与内分泌疾病关联甲状腺、甲状旁腺功能异常2 0 2甲状腺：与对照人群相比，Graves病与桥本氏甲状腺炎患者中ANA阳
14、性率高26%，抗ssDNA阳性率高34%80%桥本氏甲状腺炎患者存在抗TPO抗体。桥甲炎常与CTD重叠，据报道RA、SLE合并该病概率达24%；其患病率与SpA活动性、患病时间呈正相关甲状旁腺：先天、后天（手术移除、终末器官抵抗）甲旁减往往存在肌肉骨骼系统的异常，如乏力、软组织钙化等，椎旁韧带钙化注意与AS与DISH区分假性甲旁减(Albrights骨营养不良)：骨、肾等终末器官抵抗PTH，可源于痛风、CPPD引起的肾脏晶体沉积2021/3/1224甲状腺：2 0 2 1/3/1 2 2 4肾上腺：库欣氏症候群：结缔组织病患者长期大量应用糖皮质激素可引起外源性库欣综合征，而库欣病患者也可出现糖
15、皮质激素相关肌病；糖皮质激素还可引起骨质疏松；Addison氏病：自身免疫病现已取代结核，成为其主要病因。肾上腺危象可伴有肌肉骨骼系统表现，如髋、膝的通性屈曲挛缩。医源性Addison氏病常见于外源糖皮质激素撤退过快的患者。2021/3/1225肾上腺：2 0 2 1/3/1 2 2 5.RA 患者血浆皮质醇昼夜节律患者血浆皮质醇昼夜节律,血浆皮质醇水平的算术平均值与疾病活动呈高度相关性血浆皮质醇水平的算术平均值与疾病活动呈高度相关性,同时严重的同时严重的RA 患者血浆皮质醇水平变化已失去了昼夜节律患者血浆皮质醇水平变化已失去了昼夜节律,而在轻而在轻中型患者中虽然存在节律变化中型患者中虽然存在
16、节律变化,但与健康人相比其血浆皮质醇水平最高和最低水平出现时间有所提前。但与健康人相比其血浆皮质醇水平最高和最低水平出现时间有所提前。.未经未经GC 治疗的治疗的RA 患者在持续的炎症反应中患者在持续的炎症反应中,可的松分泌水平下降可以被认为是相对的肾上腺功能不足可的松分泌水平下降可以被认为是相对的肾上腺功能不足,同时伴有血清同时伴有血清IL26 的升高。的升高。.-糖皮质激素受体变异与糖皮质激素受体变异与RA 有关。有关。2021/3/1226.R A 患者血浆皮质醇昼夜节律,血浆皮质醇水平的算术平均 肾上腺轴与类风湿性关节炎肾上腺轴与类风湿性关节炎 类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（RA）与
17、促肾上腺皮质激素（）与促肾上腺皮质激素（ACTH）.HallHall（1 1）等发现）等发现,未经治疗的未经治疗的RA RA 患者患者ACTH ACTH 水平比健康对水平比健康对照组约高照组约高5 5 倍倍,血与尿皮质醇则无改变血与尿皮质醇则无改变,提示提示RA RA 患者肾上腺患者肾上腺皮质对皮质对ACTH ACTH 的应答功能受损的应答功能受损,原因可能是原因可能是RA RA 患者确实对患者确实对ACTH ACTH 的应答有缺陷的应答有缺陷,也可能是机体存在也可能是机体存在ACTH ACTH 的抑制因子的抑制因子,肾上腺皮质中肾上腺皮质中ACTH ACTH 受体密度的改变受体密度的改变,或
18、者可能存在或者可能存在ACTHACTH受体自身抗体等受体自身抗体等。.Cash.Cash（2 2）等发现）等发现RARA患者患者ACTH ACTH 基础水平增加基础水平增加,当给予患者应用羊促肾上腺皮质激素释放因子后当给予患者应用羊促肾上腺皮质激素释放因子后,皮质醇和皮质醇和ACTH ACTH 减少减少,但这些患者正在接受低剂但这些患者正在接受低剂量量GC GC 治疗。另外治疗。另外,非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAID)(NSAID)可显著降低血浆可显著降低血浆ACTH ACTH 水平。水平。2021/3/1227 肾上腺轴与类胰腺：胰腺：30%的糖尿病患者存在手部受累，表现为扳机指、屈肌肌
19、腱炎等。的糖尿病患者存在手部受累，表现为扳机指、屈肌肌腱炎等。1型糖尿病为自身免疫介导的胰岛型糖尿病为自身免疫介导的胰岛细胞破坏。细胞破坏。痛风痛风-高尿酸血症高尿酸血症-代谢综合征之间存在彼此关联代谢综合征之间存在彼此关联RA的系统炎症与心血管受累的系统炎症与心血管受累-动脉粥样硬化动脉粥样硬化-2型糖尿病之间存在关联型糖尿病之间存在关联一项一项meta分析纳入了分析纳入了11个病例对照研究和个病例对照研究和8个队列。其中，个队列。其中，11个病例对照研究的个病例对照研究的meta分析结果显示分析结果显示:与对照组相比，与对照组相比，RA患者糖尿病患病率较高患者糖尿病患病率较高(OR=1.4
20、0,95%CI:1.34-1.47).。8个队列研究的个队列研究的meta分析加过显示，分析加过显示，RA患者糖尿病患病率较高患者糖尿病患病率较高(RR=1.43,95%CI:1.38-1.47)。且。且11个病例对照研究的亚组分析结果显示，个病例对照研究的亚组分析结果显示，RA患者与对照组相比，患者与对照组相比，1型糖尿病和型糖尿病和2型糖尿病的患病率都增高型糖尿病的患病率都增高(OR,4.78 vs.1.41)。8个队列研究的亚组分析结果显示，与对照组相比，个队列研究的亚组分析结果显示，与对照组相比，RA患者患者2型糖尿型糖尿病的患病率增高病的患病率增高(RR=1.24,95%CI:1.1
21、4-1.35)。结论：。结论：RA与糖尿病风险增加有关，包括与糖尿病风险增加有关，包括1型糖尿病和型糖尿病和2型糖尿病。型糖尿病。2021/3/1228胰腺：2 0 2 1/3/1 2 2 8 内分泌疾病可出现的风湿表现内分泌疾病可出现的风湿表现2021/3/1229 内分泌疾病可出现的风湿表现2 0 2 1/3/1 2 2 9 甲状腺疾病与风湿病甲状腺疾病与风湿病2021/3/1230 甲状腺疾病与风2000年，Arron等首次提出骨免疫学的概念 2000年，Arron 等首次提出骨免疫学(osteoimmunology)的概念，描述了骨骼系统与免疫系统细胞之间的相互作用，免疫失调可导致骨代
22、谢异常。Arron JR,Choi Y.Bone versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-5362021/3/12312 0 0 0 年，A r r o n 等首次提出骨免疫学的概念 Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355 破骨破骨 成骨成骨=骨吸收和骨形成的平衡与其影响因素2021/3/1232S h u n-i c h i H a r a d a,e t a l.N a t u r e,风湿病与骨质疏松近年的研究显示，风湿病患者骨质疏松发生率高达18%51%风湿病疾病（炎症）活动进展
23、、炎症介质因子的参与是患者骨折风险升高的主要危险因素Li EK,et al.J Rheumatol.2009;36(8):1646-52.Ross FP,Christiano AM.J Clin Invest.2006;116(5):1140-9.即使炎症活动略有加剧，也会促使骨质流失并导致骨折破骨细胞前列腺素、大量激素、细胞因子、白介素类和维生素D基质细胞/成骨细胞2021/3/1233风湿病与骨质疏松近年的研究显示，风湿病患者骨质疏松发生率高达炎症对免疫性疾病患者骨质流失的影响炎症对类风湿关节炎患者骨骼与骨折风险的影响炎症对类风湿关节炎患者骨骼与骨折风险的影响Geusens and Lem
24、s Arthritis Research&Therapy 2011,13:2422021/3/1234炎症对免疫性疾病患者骨质流失的影响炎症对类风湿关节炎患者骨骼炎症对免疫性疾病患者骨质流失的影响炎症对强直性脊柱炎患者骨骼与骨折风险的影响炎症对强直性脊柱炎患者骨骼与骨折风险的影响Geusens and Lems Arthritis Research&Therapy 2011,13:2422021/3/1235炎症对免疫性疾病患者骨质流失的影响炎症对强直性脊柱炎患者骨骼破骨细胞与免疫细胞存在共同的细胞起源International Journal of Medical Sciences 2012
25、;9(9):825-832.doi:10.7150/ijms.51802021/3/1236破骨细胞与免疫细胞存在共同的细胞起源I n t e r n a t i o n a从骨免疫学的角度理解炎症与骨质疏松Arron JR,Choi Y.Bone versus immune system.Nature,2000;408(6812):535-536 炎症过程中，活化的炎症过程中，活化的T细胞过度表达细胞过度表达RANKL蛋白，刺激破骨细胞分化、激活和存活，从而导致骨吸收增加；蛋白，刺激破骨细胞分化、激活和存活，从而导致骨吸收增加；骨保护素（骨保护素（OPG）可与）可与RANKL结合，从而抑制结合，从而抑制RANKL的作用。的作用。2021/3/1237从骨免疫学的角度理解炎症与骨质疏松A r r o n J R,C h o i谢谢各谢谢各位同仁位同仁感谢孩子的帮助2021/3/1238谢谢各位同仁感谢孩子的帮助2 0 2 1/3/1 2 3 8
