1、心力衰竭的临床用药,药理学教研室：刘林,1,心力衰竭是一种临床综合症，是由于心肌损害或由于持续性心脏负荷过重使心肌收缩力下降，造成心排血量不能满足机体代谢的需要，组织、器官血液灌注不足，并出现肺循环和（或）体循环淤血。 在心衰病理生理过程中，交感神经活性代偿性增强，儿茶酚胺增多，肾素血管紧张素醛固酮系统激活，失代偿后损害心血管系统等,心力衰竭的临床用药,2,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体阻断药 醛固酮受体拮抗药 利尿药 -肾上腺素受体阻断药 强心苷 血管扩张药 其他治疗心衰的药物 米力农、氨氯地平、伊伐布雷定,心衰治疗药物的分类,3,血管
2、紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体拮抗药 醛固酮受体拮抗药,血管紧张素转化酶抑制药及相关受体拮抗药,4,【药理作用与机制】 降压及治疗心衰作用 对血流动力学的作用 抑制和逆转心血管重构 保护血管内皮和抗动脉粥样硬化作用,血管紧张素转化酶抑制药,5,【临床应用及评价】 ACEI可用于治疗临床症状严重程度不同的各类CHF患者，包括无症状左室功能不全患者及重度CHF患者。 ACEI可以改善严重CHF患者的预后，严重CHF患者可首选ACEI并加用强效利尿药如呋塞米和地高辛。 心衰根本治疗的基石 ： 保护心肌，防治心室重塑，降低死亡率，改善远期预后 用药原则：小剂量开始，逐渐加量，终身用药,6,【不良反
3、应与防治】 常见不良反应为低血压反应，多见于用药初期。治疗时以小剂量开始，后逐渐增量，可减少初期低血压反应的发生。 CHF合并肾功能不全者，易引发高钾血症，故需监测血钾水平，并应避免同时使用钾盐和留钾利尿药。 禁忌症：双侧肾动脉狭窄，血肌酐明显升高，高血钾，低血压 常用药物： 卡托普利，依那普利等,7,血管紧张素受体拮抗药(AT receptor antagonist)可直接阻断Ang与其受体结合，对于ACE途径和非ACE（胃促胰酶）途径产生的Ang都有拮抗作用；同时还具有预防及逆转心血管重构的作用。 常用药：氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）及厄贝沙坦（irbesart
4、an）。 不易引起咳嗽、血管神经性水肿等不良反应，与转化酶抑制药合用可产生协同作用。但不主张ARB替代ACEI,血管紧张素受体拮抗药,8,传统的观点是作用机制相同的药物不宜联合应用，因为两者的不良反应可能叠加。ACEI与ARB均作用于RAAS，因此从理论上讲，ACEI与ARB不宜同时应用。 但是临床观察发现：ACEI与ARB联合应用对降低尿蛋白效果更好，也有RCT得出相同的结果。 鉴于对RAAS系统双重阻断作用寄予厚望，学者们试图探讨ACEI与ARB的联合使用效果。曾经有过一些研究显示出两者联用呈现出来的积极效果。例如CALM、COOPERATE和CALM 研究显示,ACEI和ARB联合治疗能
5、更好地保护肾脏，减少蛋白尿。Val-HeFT研究和CHARM-added研究表明，联合治疗对慢性心力衰竭患者有益。所以，在其他特定人群如蛋白尿、心衰患者中联合治疗有应用价值。但此类研究毕竟太少，其试验中研究所收集的样本量也均较小(仅数百人)，其说服力有限。,2008年美国心脏病协会（ACC）公布了全球迄今为止规模最大的ONTARGET研究，入选25260例心血管病例或高危糖尿病而无心衰的高危人群，A组接受雷问题米普利10mg，B组接受替米沙坦80 mg，C组则同时接受雷米普利10mg替米沙坦80mg联合治疗。一级终点为心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和心力衰竭住院。结果发现，C组和B组的血压下降幅
6、度均高于A组，但三组间的一级终点观察结果显示，其下降幅度A组为16.5%,B组为16.7%，而C组也仅为16.3%，三组间比较差异并无统计学差异。 更令人感到沮丧的是，联合治疗组不但不能产生协同保护作用，反会增加不良反应，特别是低血压和肾脏损害。雷米普利和替米沙坦联合应用组中，虽然一级终点无差别，但低血压、晕厥、肾功能受损、高钾血症等事件增加。新发糖尿病和肾功能损害亦较单用雷米普利组有增加趋势，未能印证加用ARB替米沙坦在这方面的有利作用。鉴于此，该研究不推荐替米沙坦和雷米普利联合使用，这一研究的结论目前被国际医学界所普遍认同。不过，科学知识的积累和更新是无止境的，对于ACEI与ARB联合使用
7、还存在值得进一步探讨的空间。,醛固酮（aldosterone，ALD）参与心肌重构过程，引起心肌纤维化，诱发心律失常和猝死。 常用药物的有螺内酯（spironolactone）和依普利酮（eplerenone）。,醛固酮受体拮抗药,11,【药理作用与机制】 （1）早期降压机制：排钠利尿造成体内Na+和水的负平衡，使细胞外液和血容量减少。 (2)长期应用降压机制： 排钠利尿使细胞内Ca2+减少。 排钠降低动脉壁细胞内Na+的含量，并通过Na+-Ca2+交换机制，降低细胞内Ca2+血管平滑肌舒张； 促进Na+、水排泄，减少体液量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血及其引发的肺水肿和外周水肿。,
8、利尿药,12,【应用】 轻度CHF，单独应用噻嗪类利尿药 中度CHF 口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类利尿药合用； 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，噻嗪类药物常无效，宜静脉注射呋塞米（furosemide）。 【注意事项】 大剂量利尿药可以减少有效循环血量，进而降低心排血量，故大量的利尿可以加重心力衰竭。,13,利尿剂在治疗中的地位,1、能更快地 缓解心衰症状： 数小时或数天内减轻肺水肿和周围水肿；地高辛、ACEI、或阻滞剂的效果需要数周或数月才能显效 正确应用控制体内液体潴留 2、是唯一能够完全控制心衰液体潴留的药物 3、合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键要
9、素,评价,14,合理应用利尿剂注意事项,间歇使用排钾利尿剂，以使机体电解质有恢复平衡的过程；而保钾利尿剂起效较慢，作用较弱，故宜持续应用； 排钾与保钾利尿剂作用时，一般可不必补充钾盐； 根据病情轻重选择利尿剂； 肾功能不全时应选择袢利尿剂，禁用保钾利尿剂； 根据治疗反应调整剂量； 注意水、电解质紊乱，特别是低钾、低镁和低钠血症；注意药物的相互作用；如卡托普利不能与螺内酯联用； 噻嗪类对脂质代谢、糖代谢均有不良影响，并可引起高尿酸血症。,15,【药理作用与机制】 1.有利心肌受体数目“上调”，进而恢复心脏对神经系统调节的正常反应功能。 2.减慢心率，延长灌注，改善心脏舒缩功能。 3.抑制RAAS
10、系统的过度兴奋，降低体内肾素、血管紧张素水平，减少肾上腺皮质醛固酮分泌，进而降低衰竭心脏的前负荷和后负荷。 4.防止CHF时并发的室性和室上性心律失常。 5.阻抑心肌细胞凋亡和心肌重构的病理过程。 6.卡维地洛等兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用可降低死亡率，提高生存率。,受体阻断药,16,【临床应用及评价】 1.适应证与禁忌证 受体阻断药主要适用于治疗以下类型CHF： 扩张型心肌病伴CHF； 冠心病心绞痛伴CHF； 风湿性心脏病CHF伴交感神经亢进者。 禁忌证包括严重CHF患者，严重窦性心动过缓者，伴有病窦综合征者；伴发高度房室传导阻滞者，伴有支气管哮喘者。,17,【临床应用及
11、评价】 2.按传统的充血心力衰竭发生的病理生理机制，受体阻断药因其能抑制心肌收缩力，一直禁用于充血性心力衰竭。自认识到充血性心力衰竭发病过程中交感神经活性增高及其促进充血性心力衰竭恶化的不良影响后，才注意到受体阻断药在充血性心力衰竭治疗中的意义。经试验证明，受体阻断药不仅可以延缓慢性心力衰竭的恶化，还能改善症状和心功能，延长病人的生命，降低死亡率。尤其对血浆去甲肾上腺素水平显著增高的病人更为有效。 目前，治疗慢性充血性心力衰竭的受体阻断药有卡维地洛（carvedilol）、拉贝洛尔（labetalol）、美托洛尔（metoprodilol）及比索洛尔（bisoprolol）等,18,【用法与注
12、意事项】 小剂量开始、逐步递增的临床用药量，以达预期疗效，并避免严重不良反应。 密切观察血流动力学状态，及时调整临床用药剂量：CHF患者使用受体阻断药治疗有可能出现低血压反应，应适时减量。,19,【用法与注意事项】 心功能改善的情况与治疗时间密切相关。心功能改善的平均奏效时间为3个月。 应合并使用其他抗CHF药，推荐与利尿剂、ACEI合用。 受体阻断药治疗CHF的临床价值和用药规律，尚需在广泛临床实践中，逐步获取更加充分的认识。 ESC 伊伐布雷定(窦房结起搏电流抑制药)用于不能耐受受体阻断药者,20,临床常用药 地高辛（digoxin） 洋地黄毒苷（digitoxin） 去乙酰毛花苷（des
13、lanoside） 毒毛花苷K（strophantin K）,强心苷类,21,理化性质决定体内过程： 慢效强心苷：洋地黄毒苷（digitoxin）。口服后4h显效，612h达峰效应； 中效强心苷：地高辛（digoxin）。口服后12h显效，46h达峰效应； 速效强心苷：去乙酰毛花苷（deslanoside）静脉注射给药后1030min显效，12h达峰效应；毒毛花苷K（strophanthin K）静脉给药后510min显效，0.52h达峰效应。,22,【体内过程】 吸收 国药典规定地高辛片剂1h溶出度不得低于65%，以此控制制剂质量。此外，约10%人群肠内存在可将地高辛分解为无活性代谢产物的特
14、殊菌群，这些个体若按常规量使用地高辛，往往临床疗效不足，需及时调整剂量。 分布 地高辛由血液向组织分布缓慢。血浆蛋白结合率为25%，表观分布容积为2.511.5L/kg，易透过胎盘进入胎体，并在乳汁中也有分布。 代谢与排泄 地高辛主要以原形经肾排泄，临床用药剂量应根据肾功能状况做适当调整。 肝功能不良者用常规剂量。,23,【药理作用与机制】 正性肌力作用（positive inotropic effect) 强心苷增强心肌直接收缩性能 对交感神经功能的影响 强心苷类药物通过其正性肌力作用对交感神经中枢产生间接影响，降低交感神经及RAAS系统活性，从而消除CHF的临床症状。 对衰竭心脏心肌耗氧量
15、的影响 降低心肌耗氧,24,心脏电生理作用 取决于其对心肌电活动的直接作用及通过自主神经系统的间接影响。 地高辛在有效血浆浓度（0.51.5ng/ml）下，可降低交感神经功能、提高迷走神经张力，延长房室结有效不应期，并减慢降低心房和房室结的自律性。 较高的地高辛血浆浓度则引起窦性心动过缓、房室传导延缓和阻滞。 其中毒浓度则增强交感神经系统张力，并直接影响心肌自律性，从而引发心律失常。,25,【药理作用与机制】 利尿作用 强心苷对CHF患者有显著的利尿作用。 对血管的作用 强心苷可直接收缩血管平滑肌，增加外周阻力。但对于CHF患者，强心苷降低交感神经活性的作用超过直接收缩血管的效应，外周阻力下降
16、，组织灌流增加。,26,【临床应用及评价】 强心苷主要用于治疗CHF和某些类型的心律失常。 1. CHF 疗效较好的CHF类型：高血压病、心脏瓣膜病、先天性心脏病等低心排血量型CHF。 疗效较差的CHF类型：甲状腺功能亢进、严重贫血所继发的高心排血量型CHF；肺源性心脏病所致CHF，尤易引发毒性反应。 不宜使用强心苷的CHF类型：心肌外机械因素如心包填塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄所致CHF。肥厚型心肌病伴左心室流出道狭窄，亦应避免使用强心苷。急性心肌梗死所致左心衰竭，应与降低前负荷的血管扩张药配伍应用。,27,【临床应用及评价】 2.心律失常 心房纤颤 心房扑动 阵发性室上性心动过速,28
17、,【不良反应与防治】 1.不良反应的临床表现 心脏毒性：强心苷中毒可表现为各种不同类型心律失常。其中包括快速型心律失常及缓慢型心律失常 胃肠道反应：为强心苷不良反应的早发症状，表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻等。应与CHF的消化道症状相鉴别。 神经系统症状：常见头痛、头晕、疲倦和嗜睡。还可能出现视觉障碍及色觉障碍（黄视或绿视症），为强心苷中毒反应的先兆症状等。,29,【不良反应与防治】 2.不良反应的促发因素 电解质紊乱：低血钾症时，心肌细胞Na+-K+-ATP酶受抑制，易促发强心苷毒性反应。 疾病因素：心肌缺血时，易致心律失常。 老年：老年人身体肌肉渐趋消瘦、地高辛表观分布容积缩小，又可能伴发肾
18、排泄功能减退、致地高辛消除延缓，体内贮留增多，易诱发毒性反应。 药物的相互作用：延缓地高辛消除，或增加其生物利用度，或使心肌敏感性增高,30,【不良反应与防治】 3.诊断和防治 （1）强心苷中毒的诊断：对CHF患者使用强心苷前后的症状，体征及心电图变化作动态观察，有利及早发现强心苷毒性反应。对强心苷血浆浓度监测，可提供有价值的诊断依据。当血浆地高辛浓度3ng/ml时，结合前述症状和体征，即可作出强心苷中毒的诊断。,31,【不良反应与防治】 3.诊断和防治 （2）强心苷中毒的预防： 个体化用药方案是关键 及早发现并消除中毒促发因素，并根据实测血药浓度合理调整用药剂量，是有效的预防措施。 （3）强
19、心苷中毒的治疗： 停用强心苷及排钾利尿药； 补充钾盐，及时纠正低血钾症； 选用抗心律失常药物，地高辛特异抗体片段（Fab）。,32,【不良反应与防治】 4.用法与制剂 一般病人： 洋地黄化”（digitalization）：强心苷出现最大疗效的最小剂量称为全效量，或称洋地黄化量。 每日维持量法：每间隔一个半衰期给药一次，经45个半衰期后血中的药物浓度便达稳态浓度。明显地降低地高辛的中毒发生率. CHF病情紧急的病例，速给法。 去乙酰毛花苷注射剂和毒毛花苷K注射剂仅用于心力衰竭病情紧急、且体内无强心苷蓄积的患者。,33,【药物相互作用】 抗心律失常药奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮和普罗帕酮与地高辛合用
20、，可使后者肾清除率下降、表观分布容积降低，血浆地高辛浓度增高50%以上。 卡托普利和硫氮酮等钙通道阻滞药与地高辛合用，亦可能降低其消除率，血浆地高辛浓度增高。,34,【药物相互作用】 抗生素如红霉素、四环素等可抑制肠腔菌群，减少地高辛降解，以致其生物利用度提高，血浆地高辛浓度可增高40%以上。 噻嗪类和袢利尿药使用不当，可致低钾血症，导致心肌对强心苷敏感性增加，而出现强心苷中毒性心律失常。 降血脂药考来烯胺和考来替泊与地高辛合用，可在肠腔内吸附地高辛，使其经肠道吸收减少，血浆地高辛浓度降低30%。,35,硝基血管扩张药 肼屈嗪,血管扩张药,36,【药理作用与机制】 硝酸酯类通过扩张容量血管和肺
21、血管，降低中心静脉压，使心脏前负荷降低；并通过降低肺动脉及外周血管阻力，有效降低心脏后负荷。,硝基血管扩张药 硝酸酯类,37,【临床应用及评价】 对硝酸异山梨酯扩张阻力血管的作用易产生耐受性 对其扩张容量血管和肺血管作用的耐受性产生较慢 由于硝酸酯类药物临床长期应用有可能产生耐受性，故不宜单独用于CHF治疗（宜与其他药物合用）,38,硝基血管扩张药 硝酸酯类,【用法与注意事项】 剂量过大，并不相应提高疗效，反易导致耐受性。 应避免长时间连续应用，以消除机体产生对硝酸酯类的耐受性。,39,肼屈嗪（hydralazine）主要扩张小动脉，降低外周血管阻力，增加心输出量，也可以明显增加肾血流量。 长
22、期使用可致肾素分泌和醛固酮增加，水钠潴留， 主要用于肾功能不全的CHF患者。 疗效与患者心脏扩大程度相关。左心室扩大60者好,肼屈嗪,40,强心双吡啶类（cardiac bipyridine）因具有特异性磷酸二酯酶抑制作用，故又称磷酸二酯酶抑制药（phosphodiesterase inhibitors）。 目前临床应用有氨力农（amrinone）及其衍生物米力农（milrinone）的静脉注射制剂。,其他正性肌力的药物,41,特异性抑制心肌和血管平滑肌细胞磷酸二酯酶,cAMP浓度,Ca2+进入心肌细胞,正性肌力作用,血管平滑肌细胞肌浆网对Ca2+的摄取,外周血管扩张效应,42,【临床应用及评
23、价】 本类药品用于CHF治疗，可降低外周血管阻力，提高心排血量，降低左心室充盈压，改善心脏功能，且不伴心率加快和动脉血压降低等不良反应。 仅限于严重CHF患者的短期应用。 氨力农长期口服应用不良反应发生率高，已停用。,43,注意： 经前瞻性随机对照临床试验证明，米力农口服制剂的长期应用，可能使心功能级CHF患者死亡率增高，使用米力农的中度和重度CHF患者较使用安慰剂的患者更易发生严重不良反应如低血压和晕厥，患者心律失常发生率亦有所增高， 米力农亦不适合长期应用，仅供短期静脉输注治疗急性心力衰竭。,44,短期改善症状，不宜常规治疗。 激动心脏1受体增强心肌收缩力，增加心排出量，改善心、肾功能。
24、但不降低死亡率，并且下调受体，易诱发心律失常，不宜用作常规治疗。 用于顽固性心衰的短期治疗,多巴酚丁胺,！正性肌力药的局限性 疲马加鞭，加重心肌损害， 不能降低死亡率，不能改善长期预后。 仅能改善症状。 地位下降,46,采取综合措施，减轻心脏负荷 限制钠盐摄入 -肾上腺素能受体阻断药的应用 应用利尿药 心力衰竭出现水肿时，应首选噻嗪类利尿药。重度心力衰竭或伴肾功能不全患者可选用袢利尿药如呋噻米等，以增强利尿效应。用药同时重视血钾水平监测。 应用 ACEI 上述治疗尚不能有效控制CHF症状时，应加用ACEI制剂，以期进一步降低心脏前、后负荷，消除心衰临床症状。而无症状左心功能不全患者，可首选ACEI治疗。应用ACEI的治疗能明显推迟和减少此类CHF患者临床症状的发生。,心力衰竭的药物治疗原则,47,强心苷类药物 充血性心力衰竭患者，经前述综合措施治疗，仍不能有效控制心衰临床症状时，可加用强心苷类药物。此类药物尤适用于心力衰竭伴发心房纤颤的患者。地高辛片剂为最常用制剂。其用法可依心衰严重程度而定。轻度患者可用地高辛维持量逐日给药法；而重度心衰患者则可按全效量后再用维持量法给药，以实现快速洋地黄化。 硝酸酯类血管扩张药的应用 硝酸酯类的作用以扩张静脉容量血管为主要特征，尤适用于治疗肺循环淤血的左心衰竭患者,心力衰竭的药物治疗原则,48,
