1、1,肿瘤标志物 TUMOR MAKER,北京积水潭医院检验科 孔卓,2,全世界每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症，几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。 近年来，我国癌症的发病率呈上升趋势，恶性肿瘤居城市人口死因的首位,3,随着医学的进步和发展，诊断方法不断进步可以使大约80-90%的癌症得到确诊，而且,13的癌症患者能在早期发现。 世界卫生组织最新结论：癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80。 因此，早期肿瘤诊断已成为全世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题,4,肿瘤诊断手段,肿瘤标志物诊断 （血清学、免疫学、基因及组学）,病理诊断,影像诊断,内镜诊断,5,肿瘤标志物的
2、定义,肿瘤标志物是一类存在于组织或体液中，能用生物化学或免疫学方法定量的、能证实癌肿存在（或在某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。,6,肿瘤标志物的分类,细胞肿瘤标志物： 位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、白血病表型、分子基因等。 体液肿瘤标志物： 病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液或其他体液中测得的物质，如AFP、CA199、 CEA、 CA15-3等。,7,肿瘤表型标志物： 酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激素等, 出现于癌细胞转化和临床进展阶段。 肿瘤基因标志物： 基因突变、基因表达异常等，出现于癌前起动阶
3、段。,8,肿瘤标志物的分类,酶类标志物 激素类标志物 癌胚抗原类标志物 糖类抗原标记物 癌基因,9,理想的肿瘤标志物应具有： 特异性100% 灵敏度100% 器官特异性 与肿瘤的大小或分期有关 与预后有关,至今尚无任何肿瘤标志物能满足所有上述标准,10,肿瘤标志物的临床意义,高危人群筛查,肿瘤早期发现,肿瘤诊断与鉴别,肿瘤治疗选择,肿瘤疗效评价,肿瘤预后判断,肿瘤复发及转移监测,肿瘤标志物对绝大多数肿瘤患者的预后、监测和疗效观察是一种有效的工具，但目前多数还不能单独用于诊断。,11,定 位,TM基本上不能对肿瘤定位 极少数TM如PSA, 甲状腺球蛋白等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。,12,确
4、 诊,通常不能进行确诊 因为TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性 结果。但本周蛋白(多发性骨髓瘤）、AFP (肝 癌)、-HCG（绒毛膜癌）等有助确诊。,13,分 期,大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大 小通常存在关联 但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大 小，也不能以TM 浓度精确指示各期肿瘤，因 为各期肿瘤的TM浓度范围极广，且互相重 叠。,14,预 后,术前TM浓度增加，术后降低，表示这些TM 对此肿瘤有预后价值。 在病程监测中，TM的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关。,15,跟 踪 复 发,16,特异性 100% 真阴性 100%,敏感性 100% 真阳性 100%,17,18,1
5、9,标记免疫学的基本原理 示踪物的标记技术+免疫学技术 根据示踪剂的不同可分为 化学发光免疫分析 酶免疫分析 荧光免疫分析 放射免疫分析 金标记免疫分析,肿瘤标志物的检测最好是定量测定,20,常见的肿瘤标志物及其应用评价,21,常用的肿瘤标志物,22,一、肿瘤胚胎性抗原标志物 许多只应在胚胎期才具有的蛋白质随胎儿出生而逐渐停止合成和分泌，但在肿瘤状态时，机体中一些基因被激活，使机体重新生成和分泌这些胚胎期和胎儿期的蛋白。这些蛋白尽管与肿瘤组织不一定具相关性，但与肿瘤的发生有着内在联系，是一类较常见的肿瘤标志物。,23,（一）癌胚抗原（CEA） CEA于1965年被发现，用人直肠癌组织抽提物免疫
6、动物所获抗血清经正常人直肠组织抽提液吸收。此抗血清能与肿瘤组织反应而不与正常组织反应。由于这种抗原也能在胚胎组织中发现，故称“癌胚抗原”。,24,CEA在正常情况下由胎儿胃肠道上皮、 胰和肝细胞合成，经胃肠道代谢。肿瘤状态 时CEA进入血和淋巴循环，使血清CEA上升。,25,正常群体CEA值：60 g/L：结肠癌、直肠癌、胃、肺癌 癌肿浸润、转移时CEA明显升高，手术后6周 CEA水平可恢复正常。 持续升高：预后不良,26,不同来源的体液中检测CEA，可判断不 同组织的癌肿。如： 胰液、胆汁：胰腺或胆道癌 浆液性渗出液：细胞学检查的辅助手段 尿液：膀胱癌,27,良性肿瘤时CEA亦可升高： 肝硬
7、化（45%） 肺气肿（30%） 直肠腺癌（5%） 良性乳房疾患（15%） 溃疡性结肠炎（15%）,28,癌肿时CEA升高： 直肠癌 70% 胰腺癌 55% 肺癌 45% 卵巢癌 25% 胃肠癌 50% 膀胱癌 40% 乳腺癌 40%,29,临床中的应用 不宜作筛查：假阳性和假阴性 临床分期：与发展和转移有关 治疗评估：监测作用 乳腺癌患者：判断是否肺部或骨转移 肺癌患者：辅助区分小细胞肺癌,30,（二）甲胎蛋白（AFP） 甲胎蛋白是一种肝细胞和生殖细胞（非 精原细胞）恶性肿瘤的标志物，AFP在胚胎 发育期由卵黄囊和肝脏大量合成，是胎儿循 环中的主要蛋白之一。婴儿出生后水平下 降，至18月降至正
8、常人水平。,31,正常成人：血清500g/L：多见于原发性肝癌，与肿 瘤组织大小相关。,32,AFP在临床中的应用 可用于筛查 判断预后 调整治疗,33,二、糖类抗原标志物 糖类抗原标志物是由肿瘤细胞分泌 的或者是肿瘤细胞表面的抗原。针对这 些抗原的单克隆抗体已成为临床上较为 有用的肿瘤标志物，比天然分泌的标志 物（如酶和激素）更敏感。,34,（一）糖类抗原12-5（CA125） 是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物 正常人血清中CA125的临界值为35U/ml 半衰期仅4.8天，在血中很快代谢，所测结 果能反映肿瘤近期的变化状态,35,CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢 癌、子宫内膜癌可出现升
9、高，还可在 肺癌、宫颈癌等肿瘤状态时升高。 CA125在子宫内膜异位症、1%的健 康妇女、3%的患良性卵巢疾病妇女 及其他非肿瘤患者也可见到升高。,36,CA125的临床应用,卵巢癌的辅助诊断 观察病情及判断预后 -血清CA125升高（或降低）2倍的患者中 80%以上的病例为病情进展（或消退） -CA12535U/ml的病人中有95%在第二次手 术时仍有肿瘤存在,37,早期复发的监测 75%的患者在肿瘤复发前一年左右时 CA125的水平就已升高,38,CA125的临床应用,卵巢癌和良性卵巢疾病的鉴别诊断 连续测定CA125 联合检测CA199可提高准确性，敏感性可 从83.3%提高到91.6%
10、 卵巢上皮性癌患者CA125明显高于对照 组，敏感性可达82%到93.5% 8%的良性患者CA125大于65 U/ml，而恶 性患者占75%,39,CA125，尤其是与其他方法联合 应用可以用于： -卵巢肿瘤的鉴别诊断 -监测疗效 -跟踪复发 -预测预后,40,（二）糖类抗原19-9（CA199） CA19-9是胰腺、胃和肠癌的标记物。 癌组织中的浓度要高于正常组织或炎性组 织；是胰腺癌诊断较好的指标。 伴有黄疸的良性疾病患者也可出现CA19-9 升高。,41,CA19-9的临床应用,辅助诊断（胰腺、胆管） 疗效监测 复发跟踪,42,三、酶类标志物,根据来源可分为两类： 组织特异性酶：因组织损
11、伤或变化使储存 在细胞中的酶释放（如前列腺特异性抗原） 非组织特异性酶：主要是肿瘤细胞代谢加 强，特别是无氧酵解增强，大量酶释放入血 液中（如已糖激酶）,43,（一）前列腺特异性抗原（PSA）,PSA是前列腺的特异性标记物 属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性 PSA属于酶类肿瘤标记物，具有糜蛋白酶 样和胰蛋白酶的活性 PSA在正常男性含量小于4g/L,44,游离PSA在正常男性含量小于1g/L 前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列 腺损伤都会导致血清PSA升高 血清 PSA在男性其他正常组织中和患其 他癌肿时都不会升高,45,PSA的临床应用,50岁以上男性每年普查1次 治疗前 治疗中 治疗
12、后 第一年每年4次 第二年每年2次 第35年每年1次,PSA的两种主要形式,游离PSA,结合PSA (PSA-ACT) -1-antichymotrypsin,抗原结合部位,PSA,PSA,ACT,47,绝大多数的前列腺癌患者血中PSA上升 PSA被广泛用来诊断前列腺癌 F-PSA+PSA：提高特异性 F-PSA/PSA比值：鉴别诊断良恶性,48,（二）神经原特异性烯醇化酶（NSE）,同功酶类肿瘤标志物，正常仅存于神经组织和红细胞中 小细胞肺癌、神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤及脑损伤时升高 待测标本绝对禁止溶血，溶血可出现NSE血清含量升高 NSE在小细胞肺癌中的阳性率明显高于对照组，可作为小细
13、胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤标志物。,49,不同肿瘤标志物对肺癌分型的比较,阳性率,Ebert, W., et al. Anticancer Research, 1996,16:2161-2168,50,四、激素类肿瘤标志物,激素类肿瘤标志物根据分泌激素的部位不同而分为正位性激素和异位性激素两类。 不同类型的恶性肿瘤可分泌不同种类的异生性激素或分泌出同一种激素，而同一种肿瘤细胞可分泌一种或多种不同的异生性激素。,51,人绒毛膜促性腺激素（HCG）,糖蛋白类激素，由蛋白核心与位于羧基端 的以唾液酸为终止的侧链组成 两个亚基组成: & : 与 - LH(促黄体生成素), TSH 和 FSH（卵泡雌
14、激素）相同 :与-LH有交叉 由合胞体滋养层细胞产生，被证实是一种 原始物质(可作为一种有用的肿瘤标志物),52,b-HCG的临床应用,HCG上升：几乎所有绒毛膜上皮细胞癌、 70%的非精原细胞性睾丸癌，胃肠道、肺、 乳腺肿瘤时亦可见 HCG水平与肿瘤大小、疾病预后有关 脑脊液中HCG上升提示肿瘤有脑转移 可用于监测治疗,53,五、肿瘤标志物的联合应用,肺癌：NSE、CYFRA21-1、CEA 乳腺癌：CA153、CEA 肝癌：AFP、AFU、CEA、AKP同工酶 胰腺癌：CA242、CA199、CA50 卵巢癌：CA125、CEA、CA199、HCG 联合应用可大大提高检出的灵敏度和特异性,
15、单一指标的判定对卵巢恶性肿瘤的诊断价值 检测指标 临界值 敏感性 特异性 诊断准确性 (%) (%) (%) AFP 20ug/L 12.73 88.31 56.82 CEA 15ug/L 18.18 94.81 62.88 CA199 37U/ml 40.00 77.92 62.12 CA50 20U/ml 32.73 88.31 65.15 CA125 60U/ml 85.45 79.22 81.82 CA125 35U/ml 94.55 68.83 79.55,联合检测对卵巢恶性肿瘤的诊断价值(%) 阳性项数 敏感性 特异性 诊断准确性 1项及1项以上 98.5 47.9 74.6 2项及2项以上 95.5 80.3 87.7 3项及3项以上 86.6 94.4 90.6 4项及4项以上 73.1 100 87.0 5项 34.3 100 68.1,56,肿瘤标记物检测的临床意义,一般人群筛选 有限 在有症状的人群中作辅助诊断 可以 肿瘤分期 有限 预测预后 可以 监测治疗效果 可以 追踪疾病的复发 可以,57,肿瘤标志物,58,肿瘤标志物,59,肿瘤标志物,60,肿瘤标志物,61,Thanks for your attention！,
