1、华东理工大学East China University of Science And Technology埃索美拉唑的合埃索美拉唑的合成工艺研究成工艺研究Contents1.概述2.药典标准3.工艺路线分析4.小结 1.1 1.1 奥美拉唑简介奥美拉唑简介奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂制剂，是由瑞典是由瑞典AstraAstra公司研究开公司研究开发的发的19881988年年在瑞典首先在瑞典首先上市上市，次年通过，次年通过美国美国FDAFDA审批审批,在美国上市销售在美国上市销售,商商品名为品名为LosecLosec（洛赛克）（洛赛克）奥美拉唑是外消旋体奥美拉唑
2、是外消旋体,埃索美拉唑埃索美拉唑是它的左旋体是它的左旋体1.1.概述概述1.21.2埃索美拉唑简介埃索美拉唑简介v为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体v20002000年年1010月开始月开始在欧洲上市在欧洲上市，商品名，商品名NexiumNexium（耐信），美国（耐信），美国FDAFDA于于20012001年年2 2月批准埃索美拉唑上市，月批准埃索美拉唑上市，20042004年在中国上市年在中国上市v该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以4 4亿亿1010亿亿美
3、元的速度递增，美元的速度递增，2006-20102006-2010年全球年销售均在年全球年销售均在5252亿美元左右。但亿美元左右。但随着随着20142014年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎、卓、卓-艾综合症（胃泌素瘤）艾综合症（胃泌素瘤）等消化系统疾病等消化系统疾病。由于其药代动由于其药代动力学的特点力学的特点,相比于相比于奥美拉奥美拉唑唑，具有，具有生物利用度生物利用度更高更高,副作用更少，副作用更少
4、，所需剂量更小等优点。所需剂量更小等优点。1.31.3质子泵抑制剂质子泵抑制剂PPIsPPIs作用机制作用机制 PPIs为弱碱性化合物，在酸性环境中可转化为次磺酸次磺酸和次磺酰胺次磺酰胺的活性形式，与HKATP 酶中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成二硫键，使HKATP 酶失活，从而抑制胃酸的分泌。因为PPI 抑制了胃酸分泌的最后步骤，其抑酸作用更强，疗效更持久。胃酸分泌机制胃酸分泌机制第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞膜上相应的受第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞膜上相应的受体，引起第二信使体，引起第二信使cAMPcAMP或钙离子的增加或钙离子的增加Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G
5、：胃泌素：胃质子泵底 边膜H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物质子泵抑制剂第三步第二步第一步胃酸分泌过程药物作用部位顶端膜（腔面膜）Ach His GCa+cAMP Ca+K+H+K+Cl-HClssAch：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵底 边膜H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物质子泵抑制剂第三步第二步第一步胃酸分泌过程药物作用部位顶端膜（腔面膜）Ach His GCa+cAMP Ca+K+H+K+Cl-HClss第二步，经第二信使第二步，经第二信使cAMPcAMP或钙离子的介导，刺激由细或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递胞内向细胞顶端传递Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子
6、泵底 边膜H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物质子泵抑制剂第三步第二步第一步胃酸分泌过程药物作用部位顶端膜（腔面膜）Ach His GCa+cAMP Ca+K+H+K+Cl-HClss第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵H H/K/K-ATP-ATP酶将氢酶将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，从而，从而形成胃酸形成胃酸1.4剂型剂型埃索美拉唑镁肠溶片注射用埃索美拉唑钠2013年8月，一种新型制剂埃索美埃索美拉唑锶拉唑锶缓释胶囊开始在美国上市埃索美拉唑镁缓释胶囊2.药典标准药典标准1.美国药典标准2.欧洲
7、药典标准3.工艺合成路线分析工艺合成路线分析苯并咪唑环苯并咪唑环吡啶环吡啶环亚砜基亚砜基 埃索美拉唑的合成方法埃索美拉唑的合成方法方法一：先合成奥美拉唑，再拆分方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化反合成分析反合成分析NNOSNOHabc分析结构，共有分析结构，共有4 4种切断方法种切断方法但是切断但是切断b b、c c、d d键的原料不易得到，实用价值不大键的原料不易得到，实用价值不大因而工业生产主要是断裂因而工业生产主要是断裂a a键键,合成奥美拉唑硫醚合成奥美拉唑硫醚奥美拉唑硫醚奥美拉唑硫醚d切断切断a键键aNNOSNOHNNOSHHNOCl123NHCOCH3NO2H3CONH2H3CO1）
8、Ac2O2）HNO3KOH/H2O 路线一路线一Zn/HClCS2一锅煮工艺条件温和，收率高，有很高的实用价值456123HNNOSNOCH3HNNOSHNOCH3ClONH2NH2反应机理：反应机理：16路线二路线二7891011231此路线为经典合成方法，先后经过氧化、硝化、酸酐重此路线为经典合成方法，先后经过氧化、硝化、酸酐重排、水解、氯化，然后缩合得到排、水解、氯化，然后缩合得到3 3NNH2O2HNO3ONONO2Ac2ONNO2OAcNNO2NNO2ClHClSOCl2OHHNNOSHNaOCH3HNNOSNOCH3反应机理：反应机理：NONO2ONONO2Ac2ONONO2ONN
9、O2OAc910分子内重排异构化路线三路线三91231NNH2O2HNO3ONONONO2NaOCH3OCH3(CH3SO2)2ONOCH3OSO2CH3HNNOSHHNNOSNOCH37813工艺改进：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是优良的离去基团，重排得到的甲磺酸酯可不经水解直接与1反应即可得到3，省去水解、氯化，提高了收率路线四路线四78914151NNH2O2HNO3ONONO2TCCANONO2ClHNNOSHNaOCH3HNNOSNOOCH3PCl3HNNOSNOCH33该工艺优点：步骤短，操作简便，原料廉价易得，采用“一锅煮”工艺，总收率48.7%TCCA：三氯异氰尿
10、酸由奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑由奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑3EsomeprazoleHNNOSNOCH3HNNOSNOCH3O方法一：先合成奥美拉唑，再拆分方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化 拆分法拆分法3EsomeprazoleHNNOSNOCH3HNNOSNOCH3O拆 分 剂HNNOSNOCH3OmCPBAOmeprazole首先，奥美拉唑硫醚经mCPBA氧化，得到外消旋体的奥美拉唑之后，采用包结拆分法可拆分制得埃索美拉唑 手性拆分剂手性拆分剂S-BINOLR-BINOLBINOL：1,1-联二萘酚Yield：92%e.e.94%CHP:HNNOSNOCH3HNNOSNOCH3O1)Ti(
11、Oi-Pr)4/(S,S)-DET/H2OToluene,2)(iPr)2NEt/CHP,30COOHH.Cotton et al.:Tetrahedron:Asymmetry 11(2000)38193825(S,S)-DET：方法方法13不对称氧化法不对称氧化法方法方法2宋伟国等，中国医药工业杂志 2013，44(8)HNNOSNOCH3HNNOSNOCH3OOHNH2HClEsomeprazoleMo-HTL,i-PrOOHYield:90%e.e.:99.7%Mo-HTL：钼离子与对甲苯磺酸根预柱撑的镁铝类水滑石进行离子交换得到体系3优点：该催化体系替代了酒石酸二乙酯异丙醇钛，催化活性
12、优点：该催化体系替代了酒石酸二乙酯异丙醇钛，催化活性更高，避免了异丙醇钛不能回收、污染环境的问题更高，避免了异丙醇钛不能回收、污染环境的问题工艺路线小结工艺路线小结制备奥美拉唑硫醚路线中，路线3、路线4步骤较短，反应总收率较高，更适宜工业生产不对称氧化方法中，方法2收率、e.e.值较高，适宜工业化生产欧洲药典规定的杂质欧洲药典规定的杂质HNNOSHABCHNNOSNOCH3OOHNNOSNOCH3OOHNNOSNHOHNNOSNOCH3HNNOSNOCH3ODEF小结小结 埃索美拉唑是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹”药品。奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一，面临专利即将到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美拉唑的基础上进一步研究，拆分出异构体埃索美拉唑，该药延续了奥美拉唑的神话。由此可见，专利布局策略专利布局策略是制药公司在发展中不可缺少的一个环节，它直接影响到公司对药物的独享权以及新药上市后的市场份额和发展速度。Thank You
