1、1成人隐匿性自身免疫性糖尿病成人隐匿性自身免疫性糖尿病Latent autoimmune diabetes in adults,LADA2 主要内容 一、概念 二、发展历史 三、发病机制 四、诊断要点 五、治疗3成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）:是从貌似2型糖尿病中筛选出来的1型糖尿病，根据1999年世界卫生组织（WHO）对糖尿病分型的新建议,LADA属于1型糖尿病的亚型自身免疫性缓慢起病型。倾向于将GAD-Ab或ICA等胰岛自身抗体阳性的成年起病的2型糖尿病称为LADA。该类患者与经典的胰岛素依赖性糖尿病的自身免疫发病机制相同,不同之处在于其胰岛细胞所受免疫损害呈缓慢性。4流行病学资料
2、：1、LADA占DM患者的2%12%。2、男女发病没有显著差异。5 一、历史 1、1977年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）患者血胰岛细胞抗体(ICA)呈阳性且大多数为非肥胖者,易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗。鉴于其临床表现介于NIDDM与IDDM之间,80年代有学者称其为1.5型糖尿病。2、同期芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者血清C肽水平降低,HLA-DR3和DR4频率增加,随访观察其细胞功能持续下降,并称之为隐匿性或迟发性1型糖尿病。6 3、1990年美国Baekkeskov等首次证明了IDDM胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱
3、羧酶(GAD)并建立了其抗体GAD-Ab的免疫沉淀酶活性分析方法。4、1993年澳大利亚Tuomi等检测了一组成年发病的NIDDM患者的GAD-Ab,发现其具有较高的阳性率，并将此类糖尿病命名为LADA。7 5、2001年,德国Lohmann报道 1）ICA和GAD-Ab皆阳性 2）高滴度GAD-Ab的LADA患者 LADA-1型 3）临床特征更类似1型糖尿病 1）单个抗体阳性 2）抗体低滴度LADA患者 LADA-2型 3）临床表现接近2型糖尿病 8 二、发病机制始动因素（病毒或抗原等）遗传倾向的B淋巴细胞 T淋巴细胞亚群受损 自身免疫调控失常（HLA等）抗体产生（ICA等）胰岛细胞破坏 胰
4、岛素分泌减少 LADA产生91、临床前期LADA的自然病程尚不清楚，考虑两个可能性：LADA 患者可能存在长期的胰岛自身免疫，缓慢进展的细胞损伤历经数年;也可能在成年后首次出现胰岛自身免疫，具有较短的临床前期。2、LADA中自身免疫过程进展速度较慢预示其自身免疫的攻击性弱于经典的1型糖尿病。3、LADA的胰腺组织学研究报告，LADA患者存在胰岛T细胞浸润（胰岛炎）和明显的残余细胞群。4、LADA中有关T细胞对胰岛自身抗原的反应过程知之甚少。10 三诊断特点 年龄 病程 体重指数（BMI)胰岛细胞功能 慢性并发症 易感基因标志 体液免疫 细胞免疫 组织病理学11 1、年龄 关于LADA的起病年龄
5、,报道不一,从1569岁不等，其中以30岁最为多见。儿童青少年亦 存在缓慢进展的自身免疫糖尿病，称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）。12 2、病程 LADA的发病过程在临床上分为两个阶段：1）非胰岛素依赖期：临床表现貌似2型糖尿病,而发病6个月内无酮症,血糖短期内可用饮食和或口服降糖药控制；2）胰岛素依赖期：自起病后经半年数年左右胰岛细胞功能进行性损伤,患者出现口服降糖药继发失效,最终需依赖胰岛素治疗。各研究观察LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一,平均为35年。13 3、体重指数（BMI)既往研究多认为LADA患者较2型糖尿病消瘦，而与1型糖尿病患者相似，但近年来研究显示肥胖
6、并非排除LADA的依据，特别是LADA-2型患者。2004年，欧洲和北美的大规模调查研究亦发现LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI25.0kg/m2,与2型糖尿病患者差异无统计学意义。14 4、胰岛细胞功能 LADA患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，故其胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型糖尿病患者，大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭。15 5、慢性并发症 有研究报道:1、微血管并发症患病率:2型糖尿病LADA1型糖尿病 2、大血管并发症患病率：经典1型糖尿病LADA2型糖尿病 据研究报道，初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型糖尿病
7、，而大血管并发症则低于后者，这可能与LADA患者内源性C肽缺乏较重有关。16 6、易感基因标志 国内外均有报道,LADA患者具有较高的IDDM易感基因频率,如HLA-DR3、DR4、BW54、DQB-57ASP(-)纯合子基因型等。提示LADA与2型糖尿病有明显质的不同，1型糖尿病和LADA等位基因型分布频率亦有所不同。LADA的HLA基因型与儿童期起病的典型IDDM相似，且与正常人群有重叠,其差异在于频率分布。于目前对LADA易感基因的研究多局限于1型糖尿病相关基因,且与正常人群部分重叠,故不能作为LADA诊断的独立指标,仅起辅助作用。17 7、体液免疫 LADA在自身免疫反应强度上弱于经典
8、1型糖尿病，是一种自身免疫性疾病，LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成为其重要的免疫学特征。通常认为这些抗体阳性反映活跃的自身免疫性胰岛炎，这成人起病的NIDDM诊断为LADA起决定作用。目前研究最多的是ICA和GAD-Ab，其次是胰岛素抗体（IAA），酪氨酸磷酸酶抗体（IAAb），羧基肽酶-H抗体（CPHAb）等，其中ICA和GAD-Ab是诊断LADA主要指标，并且GAD-Ab与胰岛细胞缓慢衰竭相关性好、敏感性高、长期稳定存在、检测方便，已成为诊断LADA的金标准。18 8、细胞免疫 LADA是T细胞介导的自身免疫性疾病。从理论上说,探讨LADA的发病机制及提高诊断效率,采取直接检测针对胰岛
9、自身抗原的细胞免疫反应要优于测定针对同一抗原的自身抗体水平。1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞（PBMC）可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应。现在越来越多的研究关注T细胞免疫反应的变化及其检测。近年,倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子。ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到1型糖尿病体内的GAD反应性T细胞,ELISPOT联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA的诊断效率。19 9、组织病理学 经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润。胰岛炎是自身免疫性
10、糖尿病的一个特征性改变，LADA属于1型糖尿病。有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在,以早期诊断自身免疫糖尿病。20 诊断 目前LADA尚无统一的诊断标准，当前LADA的诊断基于三条标准：(1)成年起病(2)诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗(3)胰岛自身抗体阳性早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细胞功能，延缓慢性并发症具有现实意义。21 鉴别诊断：一、与TIDM和T2DM鉴别 1、胰岛自身抗体阳性作为细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病 2、诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别22 二、与糖尿病的某些临床亚型鉴别 1、成人晚发型1型糖尿病：酮症
11、酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早；2、细胞衰竭型2型糖尿病：为较重的T2DM，可测定胰岛自身抗体鉴别；3、线粒体糖尿病：45岁前发病，母系遗传史，基因突变，常伴神经性耳聋；23 四、治疗 糖尿病共同的治疗目标 1）严格控制血糖 2）保护细胞功能 3）减少慢性并发症 LADA的病因治疗 干预自身免疫以阻止免疫性胰岛细胞破坏，促进胰岛细胞再生修复。24 药物：1）胰岛素 使细胞得到休息，减少自身抗原的异常表达，促进残存细胞修复。2）噻唑烷二酮类药物 1.抗炎 2.免疫调节 3.减轻胰岛炎症 4.保护胰岛细胞功能 其有效性尚未获得肯定 253）双胍类 可用于LADA早期胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用。4）-葡萄糖苷酶抑制剂 降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，减少胰岛素用量。这两类药物对LADA的免疫破坏、细胞的保护无效。26 5）免疫调节剂 给予LADA患者注射20ugGAD疫苗两次,在第24周时即可获得改善LADA患者细胞功能的效果,且能保护LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之久,而且临床应用安全可靠。但常规应用于临床尚需研究。6）避免使用胰岛素促泌剂如磺脲类药物 刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛自身抗原的分泌颗粒的释放，激活针对细胞的免疫反应，使LADA患者胰岛细胞功能减退加快。27 小结 历史较短 病因尚未明确 诊断标准尚未统一 治疗还在进一步研究中
