1、a1硕士研究生药理学讲座硕士研究生药理学讲座 a21911-2004a3 1994年年11月月5日，离任日，离任5年的美国前总统里根在致美国人民的一封年的美国前总统里根在致美国人民的一封公开信中，公布了自己患公开信中，公布了自己患Alzheimers Disease这一消息。这一消息。“我最近被告知我已经成为遭受阿尔茨海我最近被告知我已经成为遭受阿尔茨海默氏病折磨的数百万美国人中的一员默氏病折磨的数百万美国人中的一员 我的夫人南希和我都认为应该将其公之于我的夫人南希和我都认为应该将其公之于众，希望藉此提高公众对该疾病的认识。我将众，希望藉此提高公众对该疾病的认识。我将和我深爱着的南希及家人一起
2、在生命的旅途上和我深爱着的南希及家人一起在生命的旅途上继续行进，我打算多享受些大自然的乐趣并与继续行进，我打算多享受些大自然的乐趣并与我的朋友们和支持者们保持联系我的朋友们和支持者们保持联系”a4神经退行性疾病神经退行性疾病(Neurodegenerative disease)是一类慢性、是一类慢性、进行性神经疾病。不同类型神经退行性疾病的病变部位和进行性神经疾病。不同类型神经退行性疾病的病变部位和病因虽然各不相同，但病因虽然各不相同，但大脑特定区域的迟发性大脑特定区域的迟发性神经细胞退神经细胞退行性病变、行性病变、细胞丢失细胞丢失是是它们的共同它们的共同特征特征，因此统称为神经，因此统称为神
3、经退行性疾病。退行性疾病。神经退行性疾病主要包括神经退行性疾病主要包括 老年性痴呆老年性痴呆(Alzheimers disease,AD,阿尔兹海默病阿尔兹海默病)帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD）亨廷顿病亨廷顿病(Huntingtons disease,HD)脊髓小脑共济失调（脊髓小脑共济失调（spinal cerebellar ataxias）齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩(denatatorubropallidoluydian atrophy)肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Scleros
4、is,ALS）脊髓肌萎缩症（脊髓肌萎缩症（Spinal Musclar Atrophy）可传播性海绵样脑病：可传播性海绵样脑病：Creutzfeldt-Jakob病（病（CJD）及新变异型）及新变异型CJDa5 神经退行性疾病病因及发病机制复杂，迄今尚神经退行性疾病病因及发病机制复杂，迄今尚未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。未阐明，因此这类疾病的治疗一直是个难题。近十年来，随着分子生物学、神经生物学及行近十年来，随着分子生物学、神经生物学及行为科学等多学科知识研究手段的迅猛发展，神为科学等多学科知识研究手段的迅猛发展，神经退行性疾病病因和病变机制的研究有了许多经退行性疾病病因和病变机制的
5、研究有了许多新的发现。这些研究结果不仅为这类疾病病变新的发现。这些研究结果不仅为这类疾病病变机制的阐明提供了大量资料，同时也为寻找相机制的阐明提供了大量资料，同时也为寻找相应的治疗药物提供了新的思路和作用靶点。应的治疗药物提供了新的思路和作用靶点。a6a7a8 是发是发生在老年期及老年前期的一种慢性进行性退化性脑变性疾生在老年期及老年前期的一种慢性进行性退化性脑变性疾病，以进行性记忆减退、认知障碍、人格改变为主要特征。病，以进行性记忆减退、认知障碍、人格改变为主要特征。n1907年由德国巴伐利亚州精神病医生和神经解剖学家年由德国巴伐利亚州精神病医生和神经解剖学家Alois Alzheimer最
6、先报道。最先报道。他描述了一个他描述了一个51岁女病人的大脑皮层内神经元岁女病人的大脑皮层内神经元纤维缠结和粟粒状病灶，伴有进行性痴呆（病人有进展性妄想狂和短期纤维缠结和粟粒状病灶，伴有进行性痴呆（病人有进展性妄想狂和短期记忆力缺失，最后明显痴呆，直到死亡历时记忆力缺失，最后明显痴呆，直到死亡历时5年）。年）。n曾经有一个时期，曾经有一个时期，65岁以前由于神经系统变性造成的痴呆岁以前由于神经系统变性造成的痴呆病例称作早老性痴呆（病例称作早老性痴呆（presenile dementia），即），即Alzheimer病。病。65岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年岁以后由于神经系统变性造
7、成的痴呆病例称作老年性痴呆（性痴呆（senile dementia）。近年来研究认为早老性痴呆和）。近年来研究认为早老性痴呆和老年性痴呆两者的病理过程基本上是一致的，总称为老年性痴呆两者的病理过程基本上是一致的，总称为Alzheimer型老年性痴呆（型老年性痴呆（Senile dementia of Alzheimers type,SDAT），简称），简称AD。a9AD在西方是死亡原因的第四位在西方是死亡原因的第四位(前三位分别为冠心病、癌症和前三位分别为冠心病、癌症和中风中风)。目前，美国有约。目前，美国有约400-450万人患有万人患有AD，每年因，每年因AD死亡死亡的人数约的人数约10万
8、，每年的医疗费用超过万，每年的医疗费用超过800亿美元。预计到亿美元。预计到2050年，年，将有将有1600万美国人患上这种病。万美国人患上这种病。我国有关我国有关AD的的流行病学流行病学调查尚不完善，一般认为调查尚不完善，一般认为65岁以上人群岁以上人群中痴呆的患病率约为中痴呆的患病率约为4%，发病率为，发病率为0.6%-1.2%。据估计，。据估计，我我国国AD患病人数已超过患病人数已超过500万，约占全世界总患病人数的万，约占全世界总患病人数的1/4；北；北京市京市65岁以上老年人痴呆患病率为岁以上老年人痴呆患病率为7%。随着。随着老龄化社会老龄化社会进程的进程的加剧，预计到加剧，预计到2
9、050年，我国年，我国AD患者将超过患者将超过3000万，预期医疗费万，预期医疗费用将超过用将超过1万亿。万亿。AD主要主要病理改变病理改变为为老年斑老年斑(SP)、神经原纤维缠结、神经原纤维缠结(NFT)及大量及大量神经元丧失神经元丧失，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层。，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层。AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病发病有关。包括有关。包括基因学说、胆碱能学说、传染学说、铝中毒学说、基因学说、胆碱能学说、传染学说、铝中毒学说、自由基学说、炎症学说、钙超载学说、代谢紊乱学说等。自由基学说、炎症学说、钙
10、超载学说、代谢紊乱学说等。但目但目前可以肯定的是，前可以肯定的是，遗传和衰老遗传和衰老是与是与AD关系最为密切的两个因素。关系最为密切的两个因素。a10 近近10-15年，有关年，有关AD的分子遗传学研究取得了明显进展，通的分子遗传学研究取得了明显进展，通过基因连锁技术对家族性过基因连锁技术对家族性AD（FAD）进行研究的结果表明，至）进行研究的结果表明，至少有少有4种基因种基因与与FAD的发病密切相关。的发病密切相关。淀粉样蛋白前体蛋白淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因基因：位于第：位于第21染色体染色体(21q21.3-q22.05)，该基因和，该基因和FAD及及Down综合征综合征(21三
11、体三体)都有关。目前已都有关。目前已发现至少有发现至少有12种错义突变，分别和早发型或晚发型种错义突变，分别和早发型或晚发型AD相关。相关。载脂蛋白载脂蛋白E(apoE)基因基因：定位在：定位在19号染色体号染色体19q12-q13，人类，人类apoE具有多态性具有多态性(至少已知有至少已知有2、3、4三种类型三种类型)，其中，其中3型可型可与与tau蛋白和微管相关蛋白蛋白和微管相关蛋白(MAP)-2相结合，被认为是生成淀粉相结合，被认为是生成淀粉样斑的分子伴体。样斑的分子伴体。apoE-4基因是晚发基因是晚发AD(60岁以上起病岁以上起病)的重要的重要危险因子，有近危险因子，有近2/3的的A
12、D患者至少有一个患者至少有一个apoE-4等位基因。等位基因。a11早老蛋白早老蛋白-1(也叫早老素也叫早老素-1，presenilin，PS-1)基因基因：近年来从早：近年来从早发型发型AD的连锁分析研究中发现，在染色体的连锁分析研究中发现，在染色体14q上有与上有与AD相关连相关连锁的锁的PS-1基因基因(14q243)。现已阐明了。现已阐明了PS-1基因组的结构，并已发基因组的结构，并已发现至少有现至少有35种错义突变与种错义突变与FAD相关。早发型相关。早发型AD起病年龄多在起病年龄多在40-50岁之间，但也有部分病人起病于岁之间，但也有部分病人起病于2040岁。岁。早老蛋白早老蛋白-
13、2（PS-2）基因：）基因：近年从近年从PS-1基因克隆研究中，发基因克隆研究中，发现现1号染色体上的号染色体上的PS-2基因也和基因也和AD的发病机制相关，并发的发病机制相关，并发现其编码的多肽可读框中，含现其编码的多肽可读框中，含448个氨基酸，和个氨基酸，和PS-1基因基因蛋白相似。该基因的突变与祖先来自德国黑森州蛋白相似。该基因的突变与祖先来自德国黑森州VG家族家族性性AD患者有关。患者有关。遗传因素是遗传因素是AD发病的重要因素，但不是唯一因素，其他非遗发病的重要因素，但不是唯一因素，其他非遗传因素亦起着重要作用。传因素亦起着重要作用。a1270年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关
14、。年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关。随后经过大量的研究证实随后经过大量的研究证实AD患者胆碱乙酰化酶患者胆碱乙酰化酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AChE)和乙酰胆碱和乙酰胆碱(ACh)合成、释放、合成、释放、摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和变性，进而提出变性，进而提出AD的胆碱能损伤学说。的胆碱能损伤学说。但胆碱能损伤并非特异，其他原因所致痴呆也可造成，但胆碱能损伤并非特异，其他原因所致痴呆也可造成，故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同的归宿。故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同的归宿。胆碱能假说被药理学
15、家接受后开发出胆碱能假说被药理学家接受后开发出胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂，反过来证明了这一假说的正确性。到目前为止，调节胆反过来证明了这一假说的正确性。到目前为止，调节胆碱能系统功能仍然是临床治疗碱能系统功能仍然是临床治疗AD药物的作用主流。药物的作用主流。a13为数不少的研究者认为为数不少的研究者认为AD可能类似于可能类似于Kuru及及Creutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒病，是由朊病毒(Prion)引起的。引起的。朊病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒，由于某种朊病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒，由于某种原因，朊病毒的正常形式经过复杂的过程转变成不正原因，朊病毒的正常形式经过复
16、杂的过程转变成不正常的蛋白形式。常的蛋白形式。在在AD中可出现严重的病理改变中可出现严重的病理改变嗜银、嗜刚果红嗜银、嗜刚果红的淀粉沉着斑，这种斑被命名为的淀粉沉着斑，这种斑被命名为Kuru斑。使人们有斑。使人们有理由相信病理改变相似性是理由相信病理改变相似性是AD中朊病毒感染证据。中朊病毒感染证据。但直至今日，尚未从但直至今日，尚未从AD脑中真正分离出病毒。脑中真正分离出病毒。a14研究表明，遗传、年龄、环境等因素，可使炎性蛋白质和研究表明，遗传、年龄、环境等因素，可使炎性蛋白质和小胶质细小胶质细胞胞活化。活化。在在AD患者，神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应，而非患者，神经元的损害大
17、多因机体对病原体的炎症反应，而非因病原体本身所致。炎症反应既对病变区的病原体碎片，也对周围因病原体本身所致。炎症反应既对病变区的病原体碎片，也对周围旁观神经元造成损害而产生更多病灶，形成一个不断加强的自身毒旁观神经元造成损害而产生更多病灶，形成一个不断加强的自身毒性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持。性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持。胶质细胞吞噬外源性胶质细胞吞噬外源性A，但不产生分解反应，它们在吞噬后被激活，但不产生分解反应，它们在吞噬后被激活，产生各种炎性介质，如炎性补体产生各种炎性介质，如炎性补体C1a、C3、C4，细胞因子如，细胞因子如IL-1、IL-6、IFN-、TNF-等，
18、造成等，造成AD的慢性炎症并能促进的慢性炎症并能促进APP合成，合成，导致导致 A大量产生而在脑组织中沉积。大量产生而在脑组织中沉积。通过免疫组织化学、生物化学及分子生物学等手段对通过免疫组织化学、生物化学及分子生物学等手段对AD及未患及未患AD尸体脑组织进行研究发现，尸体脑组织进行研究发现，AD脑内炎性反应的中心是脑内炎性反应的中心是A、NFT及及神经元退行性变。神经元退行性变。a15流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，AD的患病率明显提高。的患病率明显提高。AD患者脑中铝含量往往是正常对照组的患者脑中铝含量往往是正常对照组的4倍。倍。铝在脑内以硅
19、酸盐形式存在，能够促进铝在脑内以硅酸盐形式存在，能够促进 A的沉积和神经元纤维缠的沉积和神经元纤维缠结结(NFT)，阻抑蛋白质的合成。但也有不同的实验结果，一些研究，阻抑蛋白质的合成。但也有不同的实验结果，一些研究表明，铝所造成的表明，铝所造成的NFT和和AD患者大脑内的患者大脑内的NFT病理结构不尽相同，病理结构不尽相同，也有认为也有认为AD患者血清及脑铝并不升高。患者血清及脑铝并不升高。由于脑含有高度不饱和脂肪酸、儿茶酚胺，进由于脑含有高度不饱和脂肪酸、儿茶酚胺，进行着较高水平的氧化代谢。故是自由基最易侵袭的靶器官，而脑内行着较高水平的氧化代谢。故是自由基最易侵袭的靶器官，而脑内自由基清除
20、形成保护剂的水平相当低。脑老化过程中，神经元细胞自由基清除形成保护剂的水平相当低。脑老化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，损伤细胞膜、细胞器。膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，损伤细胞膜、细胞器。以线粒体的损伤最为严重。但究竟以线粒体的损伤最为严重。但究竟AD脑中自由基增加是引起脑中自由基增加是引起AD病病因抑或是因抑或是AD发病过程中的结果，虽未有定论，但趋向于发病过程中的结果，虽未有定论，但趋向于“因果同因果同一一”的观点。的观点。a16正常生理性钙浓度是维持神经元的正常功能正常生理性钙浓度是维持神经元的正常功能所必须的，如葡萄糖代谢降低则会引起所必须的，如葡
21、萄糖代谢降低则会引起Ca2+内流增加。内流增加。A过度产过度产生则会引发细胞内生则会引发细胞内Ca2+浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。过高浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。过高的的Ca2+水平激活一系列与细胞毒性有关的酶，引起细胞结构区的水平激活一系列与细胞毒性有关的酶，引起细胞结构区的破坏，并促进破坏，并促进Tau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为AD神经变性病变提供最后共同通路。神经变性病变提供最后共同通路。人体衰老、机体能量代谢下降，导致脑功人体衰老、机体能量代谢下降，导致脑功能不足。通常在正常情况下所有组织均可合成能不足。通常在正常情况下所有组织
22、均可合成APP。在。在AD患者患者则易发生则易发生 A沉积，进而形成老年斑和沉积，进而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是脑内。另外谷氨酸是脑内兴奋性氨基酸，在学习记忆、突触可塑性等方面有重要作用。若兴奋性氨基酸，在学习记忆、突触可塑性等方面有重要作用。若脑内谷氨酸升高使其受体过度激活，脑内谷氨酸升高使其受体过度激活，Ca2+内流增加，细胞内钙超内流增加，细胞内钙超载致神经元死亡，并可使载致神经元死亡，并可使Tau蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物。蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物。a17 人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆(AD)患者脑组织内患者脑组织内-淀淀粉样蛋白
23、粉样蛋白(Amyloid-protein，A)明显增多，并形成大量的老年斑。明显增多，并形成大量的老年斑。现有大量的实验结果和临床资料表明，现有大量的实验结果和临床资料表明，A是各种原因诱发是各种原因诱发AD的共的共同通路，是同通路，是AD形成和发展的关键因素。形成和发展的关键因素。AADementiaDementiaAPPAA积聚积聚炎症反应炎症反应氧化损害氧化损害神经元丧失神经元丧失突触丧失突触丧失神经递质缺乏神经递质缺乏老年斑老年斑神经原纤维缠结神经原纤维缠结a181853年年德国病理学家德国病理学家Virchow发现，大脑皮层含有一种发现，大脑皮层含有一种球状斑，斑的中心是一种细丝样物
24、质，周围是一些不正球状斑，斑的中心是一种细丝样物质，周围是一些不正常的神经突。他认为细丝样物质是一种淀粉样物质，并常的神经突。他认为细丝样物质是一种淀粉样物质，并命名为命名为“Amyloid”。1907年年Alzheimer第一次报告了老第一次报告了老年斑是进行性痴呆的病理基础。由此，这种以老年斑为年斑是进行性痴呆的病理基础。由此，这种以老年斑为病理特点的进行性痴呆称之为病理特点的进行性痴呆称之为Alzheimer病。病。到本世纪到本世纪80年代，对年代，对Amyloid的研究有了突破性进展的研究有了突破性进展。1984年年，Glenner和和Wong从从AD患者的脑膜血管壁中首患者的脑膜血管
25、壁中首次分离出了次分离出了Amyloid。他们发现这种物质的三维结构呈。他们发现这种物质的三维结构呈型折叠，从而称型折叠，从而称“-Amyloid”(A)。1985年年Masters和和Beyreuther从老年斑中心分离出来了一种蛋白质，这种从老年斑中心分离出来了一种蛋白质，这种蛋白质与蛋白质与A具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能与具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能与相同的抗体结合，从而证实了老年斑中心也是由相同的抗体结合，从而证实了老年斑中心也是由A组组成成。a191987年年Kang等在等在21号染色体长臂中段发现了一个基因，它号染色体长臂中段发现了一个基因，它含有含有A的全部密码，
26、这个基因编码的蛋白被称为的全部密码，这个基因编码的蛋白被称为A前体前体蛋白蛋白(APP)，由，由695770个氨基酸组成，是一种跨膜糖蛋个氨基酸组成，是一种跨膜糖蛋白。白。APP有二条代谢途径。原发途径是在有二条代谢途径。原发途径是在-分泌酶分泌酶(-Secretase)作用下，在作用下，在APP第第16位的赖氨酸上进行裂解并产生可溶性位的赖氨酸上进行裂解并产生可溶性的的-APPs，-APPs具有神经营养和促神经细胞发育作用，具有神经营养和促神经细胞发育作用，可通过降低细胞内的可通过降低细胞内的Ca2+浓度起到神经细胞保护作用。浓度起到神经细胞保护作用。另一条途径是在另一条途径是在-分泌酶分泌
27、酶(-Secretase)和和-分泌酶分泌酶(-Secretase)的作用下裂解产生的作用下裂解产生1-40或或1-42个氨基酸的个氨基酸的A肽，肽，即即A40和和A42个氨基酸的个氨基酸的肽肽(即即40和和42)。a20a21用不同的蛋白酶抑制剂可分别阻断用不同的蛋白酶抑制剂可分别阻断A40和和A42的生成，的生成，提示提示-分泌酶可能有二种不同的形式。分泌酶可能有二种不同的形式。-40分泌酶是一分泌酶是一种半胱氨酸分泌酶；种半胱氨酸分泌酶；-42分泌酶是一种丝氨酸蛋白分泌分泌酶是一种丝氨酸蛋白分泌酶，二者分别产生酶，二者分别产生A40和和A42，它们均是神经细胞的正，它们均是神经细胞的正常
28、代谢产物。常代谢产物。在正常情况下脑组织以生成在正常情况下脑组织以生成A40为主，而在为主，而在AD时，时，A42升高。升高。A42是一种不溶性的肽，它比是一种不溶性的肽，它比40更容易更容易导致淀粉样物质的生成。导致淀粉样物质的生成。已有大量的研究证明，已有大量的研究证明，A42增加与增加与AD发病密切相关，发病密切相关，主要引起脑组织形成不溶性的淀粉样沉积，即主要引起脑组织形成不溶性的淀粉样沉积，即AD特有的特有的病理改变。同时，研究也已证明，病理改变。同时，研究也已证明，A42是淀粉样斑块中是淀粉样斑块中的主要成份。的主要成份。a22目前已证实，目前已证实，A具有神经毒性作用具有神经毒性
29、作用,它通过破坏膜的完整它通过破坏膜的完整性及增加细胞内离子的渗透性导致细胞损伤。不溶性的性及增加细胞内离子的渗透性导致细胞损伤。不溶性的A聚集可能在细胞膜上形成非特异性的离子通道，并引聚集可能在细胞膜上形成非特异性的离子通道，并引起细胞内起细胞内Ca2+浓度增加。浓度增加。A还可阻滞膜的还可阻滞膜的Na+/K+ATP酶酶的活性的活性,Na+/Ca2+交换增加，并导致细胞内交换增加，并导致细胞内Ca2+浓度增高。浓度增高。另外，另外，A可使细胞膜磷脂超氧化，从而抑制磷酸化过程可使细胞膜磷脂超氧化，从而抑制磷酸化过程并减少并减少ATP的形成及降低细胞内的的形成及降低细胞内的pH值，最终导致细胞值
30、，最终导致细胞损伤和死亡。损伤和死亡。A增高可引起斑块沉积，还可能激活小胶质神经细胞，增高可引起斑块沉积，还可能激活小胶质神经细胞，而触发炎症反应，引起神经退行性变。在正常情况下，而触发炎症反应，引起神经退行性变。在正常情况下，小胶质细胞通过清除淀粉样沉积物，对减少和防止斑块小胶质细胞通过清除淀粉样沉积物，对减少和防止斑块的形成起到了积极的作用。但在的形成起到了积极的作用。但在AD情况下，不溶性情况下，不溶性A过度产生，可造成过度产生，可造成A生成和吸收、降解之间的平衡产生生成和吸收、降解之间的平衡产生紊乱，从而促进斑块形成。紊乱，从而促进斑块形成。A级联效应假说（级联效应假说（The amy
31、loid cascade hypothesis）(a)After processing of APP by-and-secretase,A is secreted and(b)aggregates into fibrils that deposit in senile plaques.Fibrils and plaques can induce neurotoxicity(c)directly or(d)indirectly,e.g.by the formation of NFTs.(e)A possible treatment concept is immunization with A,w
32、hich can induce an Fc receptor mediated clearance process by phagocytic microglia cells.a24a25神经原纤维缠结神经原纤维缠结(NFTs，AD的主要病理改变之一的主要病理改变之一），是引起），是引起神经元退化的主要原因之一，其主要成分是异常过度磷神经元退化的主要原因之一，其主要成分是异常过度磷酸化的微管相关蛋白酸化的微管相关蛋白(MAP)tau。微管是神经细胞中参与。微管是神经细胞中参与胞体与轴突营养输送的通道，是细胞骨架的重要成分，胞体与轴突营养输送的通道，是细胞骨架的重要成分，由管蛋白和由管蛋白和MA
33、P组成，组成，tau是是MAP的主要成分。的主要成分。在在AD脑中，异常过度磷酸化的脑中，异常过度磷酸化的tau蛋白含量显著增高，蛋白含量显著增高，它聚集成双螺旋丝它聚集成双螺旋丝(PHFs)形式，丧失了促进微管组装的形式，丧失了促进微管组装的生物活性，导致细胞骨架的结构异常和神经细胞死亡。生物活性，导致细胞骨架的结构异常和神经细胞死亡。另外，另外，tau蛋白也是神经纤丝蛋白也是神经纤丝(NT)及老年斑中的营养不及老年斑中的营养不良突起的主要成分。良突起的主要成分。a26正常的正常的tau蛋白是一种含磷的蛋白质，主要分布于人蛋白是一种含磷的蛋白质，主要分布于人类大脑的额叶、颞叶、海马及内嗅区，
34、躯体感觉及运类大脑的额叶、颞叶、海马及内嗅区，躯体感觉及运动区的皮质均有分布，外周神经系统含量也较丰富，动区的皮质均有分布，外周神经系统含量也较丰富，而小脑中较少。而小脑中较少。人人tau蛋白主要定位于神经元轴突内。研究证明，海蛋白主要定位于神经元轴突内。研究证明，海马、内嗅区回路之轴突内的马、内嗅区回路之轴突内的PHF-tau病理变化决定痴病理变化决定痴呆的临床表现，同时也是老年痴呆中发生各类记忆功呆的临床表现，同时也是老年痴呆中发生各类记忆功能障碍的解剖学基础。近年来，能障碍的解剖学基础。近年来，tau在在AD病理变化中病理变化中的作用及其分子机制研究取得了明显进展。的作用及其分子机制研究
35、取得了明显进展。人类人类tau蛋白基因位于蛋白基因位于17号染色体长臂上，长度在号染色体长臂上，长度在100kb以上，有以上，有16个外显子。个外显子。Tau蛋白有蛋白有6种变异体，分子量在种变异体，分子量在4867kD之间，它们是之间，它们是来源于同一单基因的不同来源于同一单基因的不同mRNA剪辑产物，它们的区别在于剪辑产物，它们的区别在于C-末端末端有有3或或4个微管结合区以及个微管结合区以及N-末端有末端有0、1或或2个插入序列。个插入序列。已发现的已发现的21个异常过度磷酸化位点主要集中在个异常过度磷酸化位点主要集中在N-末端末端(Ser-198Thr-217)和和C-末端末端(Ser
36、-396Ser-422)至微管结合重复至微管结合重复区。有研究证实，完整的区。有研究证实，完整的tau蛋白分子包括含有蛋白分子包括含有34个微管个微管结合重复区的结合重复区的tau的的6种变异体，它们的聚合作用可被外显子种变异体，它们的聚合作用可被外显子e2和和e3所促进。所促进。A.Schematic representation of the tau protein domains and its phosphorylation sites,indicating the hyperphosphorylated sites(rectangles in red)found in paired
37、helical filaments in AD.Tau hyperphosphorylations block its capacity to modulate cytoskeletal dynamics and promote tau self-aggregation into PHFs and tangles.The microtubule binding repeats are denoted by R1 through R4.B.Schematic representation of the amyloid precursor protein major domains,indicat
38、ing the sequence of the 4-kDa A peptide(in orange)cleaved by secretases.ABA a30AD的病因甚为复杂，多因异质是其病因学的基本特点。的病因甚为复杂，多因异质是其病因学的基本特点。各种假说虽有其合理的一面，但均有其局限性，不能各种假说虽有其合理的一面，但均有其局限性，不能全面解释全面解释AD复杂、广泛的神经系统病理变化。但有两复杂、广泛的神经系统病理变化。但有两点是值得肯定的，点是值得肯定的，一是一是AD的发病与机体衰老有关，的发病与机体衰老有关，二二是是遗传因素在多数遗传因素在多数AD发病中是重要因素。发病中是重要因素
39、。A学说学说已成为研究的热点之一，许多研究表明已成为研究的热点之一，许多研究表明 A是是在机体衰老基础上产生的结果，同时正是由于在机体衰老基础上产生的结果，同时正是由于 A在在脑内的大量聚集而导致脑内的大量聚集而导致AD发生。随着分子生物学和相发生。随着分子生物学和相关学科的发展，对关学科的发展，对AD的病因及发病机制的认识必将更的病因及发病机制的认识必将更加深入。加深入。a31又称震颤麻痹又称震颤麻痹(paralysis agitans,shaking palsy),是一种常发生于中老年是一种常发生于中老年人的中枢神经系统变性性疾病，其主要临床表现为震颤、人的中枢神经系统变性性疾病，其主要临
40、床表现为震颤、肌强直和进行性运动徐缓。肌强直和进行性运动徐缓。PD的患病率仅次于的患病率仅次于AD，主要发生于中年以上人群，主要发生于中年以上人群，65岁岁以上人群中患病率为以上人群中患病率为2%。PD的病理学特征是黑质致密区内多巴胺能神经元退行性的病理学特征是黑质致密区内多巴胺能神经元退行性改变及胞浆中出现球型嗜酸性颗粒改变及胞浆中出现球型嗜酸性颗粒Lewy体。但造成体。但造成这一损害的原发机制尚无定论。这一损害的原发机制尚无定论。PD的病因有的病因有遗传因素，也与环境因素有关遗传因素，也与环境因素有关。在在PD病人中，大约有病人中，大约有5%-10%有家族史。在它们的近亲有家族史。在它们的
41、近亲中，中，PD发生率比其他人高发生率比其他人高2-14倍。倍。年份年份研究者及其贡献研究者及其贡献1817年年英国医生英国医生James Parkinson的单行本的单行本Shaking Palsy中首先描述中首先描述PD。1912年年Lewy首先在病人脑干发现球形包涵体。首先在病人脑干发现球形包涵体。1919年年Tretiakoff证实黑质色素细胞丢失是证实黑质色素细胞丢失是PD的病理基础。的病理基础。1929年年Economo首首先先报报告告脑脑炎炎后后帕帕金金森森综综合合征征；同同 年年，Critchley描描 述述 了了 动动脉脉 硬硬化化性帕金森综合征。性帕金森综合征。1949年年
42、Mjones发现约发现约40病人有阳性家族史。病人有阳性家族史。1958年年瑞典医生瑞典医生Carlsson在脑干和基底节核团中发现神经递质多巴胺。在脑干和基底节核团中发现神经递质多巴胺。1960年年Hornykiewica证实证实PD病人脑中缺乏多巴胺。病人脑中缺乏多巴胺。1962年年Barbeau等发现使用多巴胺前体左旋多巴能改善等发现使用多巴胺前体左旋多巴能改善PD病人症状。病人症状。1983年年Langston报告由神经毒素报告由神经毒素MPTP引起的帕金森病综合征。引起的帕金森病综合征。1983年年Calne和和Langston提出提出PD可能是易感人群在接触环境毒素后发生。可能是易
43、感人群在接触环境毒素后发生。1997年年发现发现-Synuclein基因突变可导致常染色体显性遗传家族性基因突变可导致常染色体显性遗传家族性PD。1998年年发现发现Parkin基因突变可导致早发性常染色体隐性遗传性家族性基因突变可导致早发性常染色体隐性遗传性家族性PD。a33n1983年春，美国圣荷西市地区医院精神科年春，美国圣荷西市地区医院精神科1周内连续收了周内连续收了3位全身僵位全身僵硬，活动受限，年龄硬，活动受限，年龄25岁的年轻人。家属称他们在较短时间无明显岁的年轻人。家属称他们在较短时间无明显诱因出现面目呆滞、不能说话或说话不清和四肢僵硬、行动不能。诱因出现面目呆滞、不能说话或说
44、话不清和四肢僵硬、行动不能。当时被诊断为重度抑郁症而收住院。当时被诊断为重度抑郁症而收住院。n当时该院神经科主任（现为美国帕金森病研究所所长）当时该院神经科主任（现为美国帕金森病研究所所长）J.William Langston博士被请去会诊，发现病人形如博士被请去会诊，发现病人形如“僵尸僵尸”，但能通过缓慢，但能通过缓慢书写来表达自己的意思和与人沟通。说明这些病人头脑清晰，不是书写来表达自己的意思和与人沟通。说明这些病人头脑清晰，不是重症抑郁患者。重症抑郁患者。Langston博士将他们诊断为帕金森综合征，给予左博士将他们诊断为帕金森综合征，给予左旋多巴制剂后，病人一个一个奇迹般旋多巴制剂后，
45、病人一个一个奇迹般“活活”了过来。了过来。n令人迷惑的是，一般老人才患帕金森病，但这几位病人才令人迷惑的是，一般老人才患帕金森病，但这几位病人才20几岁，几岁，又几乎在同一时间和同一地区发病。又几乎在同一时间和同一地区发病。Langston博士发现，这些病人博士发现，这些病人有一个共同特点，那就是他们都使用毒品海洛因，而且都在旧金山有一个共同特点，那就是他们都使用毒品海洛因，而且都在旧金山附近买毒品。附近买毒品。a34Langston博士博士经研究发现，他们所购毒品均为人工合成，并经研究发现，他们所购毒品均为人工合成，并因合成过程中温度控制不严而生成了吡啶类化合物因合成过程中温度控制不严而生成
46、了吡啶类化合物1-甲基甲基-4-苯基苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（四氢吡啶（MPTP），这些化合物注入动物体），这些化合物注入动物体内可以出现帕金森病的表现。这一重要发现，不但使我们进内可以出现帕金森病的表现。这一重要发现，不但使我们进一步认识到环境因素可能在一步认识到环境因素可能在PD的发生中起重要作用，使我的发生中起重要作用，使我们有了研究们有了研究PD的最好模型，而且使我们对外源性或内源性的最好模型，而且使我们对外源性或内源性毒素如何选择性破坏中脑黑质毒素如何选择性破坏中脑黑质DA能神经元而导致能神经元而导致PD有了进有了进一步的认识。一步的认识。MPTP首先在脑内星型胶质细胞或五羟色
47、胺能神经元中，在首先在脑内星型胶质细胞或五羟色胺能神经元中，在单胺氧化酶单胺氧化酶B的作用下生成活性离子的作用下生成活性离子MPP+，然后被，然后被DA能神能神经元膜上的经元膜上的DA转运载体（转运载体（DAT）选择性地转运入）选择性地转运入DA能神经能神经元内，并依浓度梯度进入线粒体而抑制呼吸链复合物元内，并依浓度梯度进入线粒体而抑制呼吸链复合物I，引，引起起ATP合成减少，最终导致细胞死亡。当使用合成减少，最终导致细胞死亡。当使用MAO-B或或DAT抑制剂后，抑制剂后，MPTP引起的神经毒性作用可被完全阻断。引起的神经毒性作用可被完全阻断。a35n虽然虽然MPTP可以引起可以引起DA能神经
48、元的选择性破坏而出现类似能神经元的选择性破坏而出现类似PD的临床征候群，但自然界并不大量存在的临床征候群，但自然界并不大量存在MPTP，它必须，它必须经过人工合成而产生。因此，经过人工合成而产生。因此，MPTP本身应不是导致我们临本身应不是导致我们临床所见床所见PD的原因。的原因。n但自然界存在许多与但自然界存在许多与MPTP结构相似的毒物，如居住或工作结构相似的毒物，如居住或工作环境中的杀虫剂、杀草剂等，常与这些化学物质接触均可环境中的杀虫剂、杀草剂等，常与这些化学物质接触均可能增加能增加PD发生的危险。此外，与发生的危险。此外，与PD有关的有害物质包括某有关的有害物质包括某些微量元素、氰化
49、物、油漆稀释剂、有机溶剂、一氧化碳些微量元素、氰化物、油漆稀释剂、有机溶剂、一氧化碳及二硫化碳等。少数调查发现及二硫化碳等。少数调查发现PD病人有与某一特定农药的病人有与某一特定农药的过多接触史，如有机氯、氨基甲酸酯、百草枯等，也有发过多接触史，如有机氯、氨基甲酸酯、百草枯等，也有发现，现，PD病人死后脑组织中含有较高浓度的农药氧桥氯甲桥病人死后脑组织中含有较高浓度的农药氧桥氯甲桥萘（萘（Dieldrin）。）。a36nGolbe等报告一个家族四代中有等报告一个家族四代中有60人患有人患有PD，表现为常染色，表现为常染色体显性遗传。经家系连锁分析，致病基因被定位于体显性遗传。经家系连锁分析，致
50、病基因被定位于4号染色体号染色体长臂的长臂的4q21-23，随后该基因被克隆，称为，随后该基因被克隆，称为-synnuclein。n已知该基因有已知该基因有6个外显子，第三号外显子的第个外显子，第三号外显子的第209核苷酸位点核苷酸位点的的G被被A替代，导致所编码蛋白质替代，导致所编码蛋白质53位的丙氨酸被苏氨酸取代位的丙氨酸被苏氨酸取代是导致该家族性是导致该家族性PD的致病原因。另一个第一号外显子第的致病原因。另一个第一号外显子第80位位核苷酸位点的核苷酸位点的G被被C取代与在德国发现的一个大家族性遗传性取代与在德国发现的一个大家族性遗传性PD连锁。但多个研究单位对不同国家的人群包括中国连锁
