1、 第九章 新药研究和设计 Drug Discovery and Design新药研究一、有机药物的化学结构与药效关系一、有机药物的化学结构与药效关系二、新药发现的途径和新药设计二、新药发现的途径和新药设计三、前药原理三、前药原理 一、有机药物的化学结构与药效关系一、有机药物的化学结构与药效关系The Relation Between Chemical Structure and Activity of Organic Drugs不同化学结构的药物有细微差别的同一化学结构的药物不同的药理作用不同强弱的药效？同一作用类型的药物具有不同化学结构？药效强弱无明显差异构效关系的研究为什么要进行构效关系研
2、究为什么要进行构效关系研究进行构效关系研究的意义进行构效关系研究的意义认识药物与机体的作用规律。认识药物与机体的作用规律。发现新药。发现新药。根据药物在分子水平上的作用方式，根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为以下两类：可将药物分为以下两类：一、有机药物的化学结构与药效关系一、有机药物的化学结构与药效关系特异性结构药物（大多数）（特异性结构药物（大多数）（Structurally specific Drug)活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相互作用有关互作用有关 药物药物非特异性结构药物（少数）（非特异性结构药物（少数）（S
3、tructurally Nonspecific Drug)与化学结构关系较少，主要受理化性质影响与化学结构关系较少，主要受理化性质影响药物和受体药物和受体特异性结构药物特异性结构药物一、有机药物的化学结构与药效关系一、有机药物的化学结构与药效关系受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质）受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质）药物与受体的结构互补，可结合成复合物；药物与受体的结构互补，可结合成复合物；药物或拟似天然的底物产生效应，药物或拟似天然的底物产生效应，或拮抗天然的底物或拮抗天然的底物 非特异性结构药物非特异性结构药物 不与受体结合不与受体结合特异性结构药物特异
4、性结构药物 与受体结合与受体结合二者区别的本质二者区别的本质(一一)药物产生药效的决定因素药物产生药效的决定因素1、药剂相和药代动力学相的影响药剂相和药代动力学相的影响:药物必须以一定浓度到达药物必须以一定浓度到达 作用部位，才能产生应有的药效。（阈浓度）作用部位，才能产生应有的药效。（阈浓度）2、药效相的影响药效相的影响:在作用部位与受体形成复合物，在作用部位与受体形成复合物，产生生物化学，生物物理变化。产生生物化学，生物物理变化。一、有机药物的化学结构与药效关系一、有机药物的化学结构与药效关系(二二)理化性质对药效的影响理化性质对药效的影响（1）药物必须通过生物膜转运。）药物必须通过生物膜
5、转运。（2）药物的通过能力由其理化性质及分子结构决定。）药物的通过能力由其理化性质及分子结构决定。（3）对于非特异性结构药物，活性主要受理化性质的影响。）对于非特异性结构药物，活性主要受理化性质的影响。1、溶解度、分配系数对药效的影响、溶解度、分配系数对药效的影响固体药物药物水溶液生物膜崩解、溶解药物溶液（血浆）水溶性脂溶性(二二)理化性质对药效的影响理化性质对药效的影响脂水分配系数脂水分配系数P(lgP)P=CoCw非极性部分：烃基，卤素，碳链和脂环分子极性和极性基团形成氢键的能力晶格能脂水分配系数脂水分配系数P的测定：一般用的测定：一般用正辛醇正辛醇作有机相作有机相 （1 1）可与被测药物
6、形成氢键，性能与生物膜相似；）可与被测药物形成氢键，性能与生物膜相似；（2 2）化学性质稳定；）化学性质稳定；（3 3）本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度。）本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度。2、解离度对药效的影响：、解离度对药效的影响：吸收，分布和药效吸收，分布和药效适宜的解离度分子型：通过生物膜离子型：膜内的水介质中解离，进而发生作用(二二)理化性质对药效的影响理化性质对药效的影响药物作用与脂溶性药物作用与脂溶性 作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物。全身麻醉药和镇静催眠药。全身麻醉药和镇静催眠药。弱酸弱酸性药物性药物巴比妥类巴比妥类和和水杨酸类水杨酸类在酸性胃液中几乎不解在
7、酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收；离，呈分子型，易在胃中吸收；弱碱弱碱性药物如性药物如奎宁奎宁和和麻黄碱麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈在胃液中几乎全部解离，呈离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。例例如：如：所以：改变药物的化学结构改变药物的解离常数改变了药物活性巴比妥酸（巴比妥酸（R=HR=H）或）或5-5-乙基巴比妥乙基巴比妥酸（酸（R=CR=C2 2H H5 5),),在生理在生理pH7.4pH7.4时，几乎时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇定催眠作用无镇定催眠作用NHNHOO
8、OHRNNOHHOHORNNO-HOHOR99%pH7.4pH7.499%R=H时，pKa=4.12NHNHOOONHNO-OOpKa=7.08.5pH7.455%C C5 5被苯基和乙基取代后成为被苯基和乙基取代后成为苯巴比妥，其解离常数减苯巴比妥，其解离常数减小，分子型增多可进入中小，分子型增多可进入中枢而有镇定作用枢而有镇定作用2、解离度对药效的影响：、解离度对药效的影响：（三）药物与受体作用的构效关系（三）药物与受体作用的构效关系药物受体复合物发挥作用影影响响因因素素药物基本结构电子云密度的分布键合特性立体结构1、药物的基本结构【药效结构（、药物的基本结构【药效结构（Phamacoph
9、ore)】:可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构2、电子云密度的分布：、电子云密度的分布：具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团，具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团，其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子 分布相适应时，才有利于药物分布相适应时，才有利于药物受体复合物的形成。受体复合物的形成。氢键范德华力疏水作用共价键电荷转移物3、键合特性：、键合特性：药物受体间的化学键4、立体结构：、立体结构：药物受体的原子、基团
10、间的距离影响二者之间的相互药物受体的原子、基团间的距离影响二者之间的相互 引力，如果两者之间的空间互补程度越大，那么特异性引力，如果两者之间的空间互补程度越大，那么特异性 越高。越高。互补性官能团间距离立体异构取代基空间排列几何异构：双键或环等刚性结构光学异构：手性中心（三）药物与受体作用的构效关系（三）药物与受体作用的构效关系二、新药发现的途径和新药设计二、新药发现的途径和新药设计Approaches to Discovering New Drugs and Profile of Drug Design发现新药的途径发现新药的途径从从天天然然产产物物中中发发现现：吗吗啡啡，抗抗生生素素，紫紫
11、杉杉醇醇等等药药物物。现现有有药药物物的的改改进进：改改善善吸吸收收，较较少少毒毒副副作作用用和和耐耐受受性性。通通过过病病理理模模型型筛筛选选：根根据据生生理理病病理理机机制制设设计计：血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶抑抑制制剂剂（即即药药物物设设计计的的理理性性途途径径）是指可以用来进行结构改造的模型，从而获得预期药是指可以用来进行结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。获得途径和新药发现的途径相同。理作用的药物。获得途径和新药发现的途径相同。新药设计：新药设计：两个步骤两个步骤类型衍化（类型衍化（Lead Generation）寻求新的先导化合物寻求新的先导化合物系列设计（系列设计（
12、Series Design）先导化合物优化先导化合物优化先导化合物：先导化合物：二、新药发现的途径和新药设计二、新药发现的途径和新药设计生物电子等排体：生物电子等排体：具有相同具有相同“外层电子外层电子”的原子或原子团的原子或原子团,如果体积、电如果体积、电负性和立体化学又相近似负性和立体化学又相近似,则可称为电子等排体或等排体。则可称为电子等排体或等排体。N，C，O，S在药物改造中属于可以互相替换的电子等排体。在药物改造中属于可以互相替换的电子等排体。提供基础和新的结构类型提供基础和新的结构类型深入和发展深入和发展 先导化合物的发现先导化合物的发现(Discovery of Lead com
13、pound)(Discovery of Lead compound)新药开发的基本途径与方法之一新药开发的基本途径与方法之一 药物分子设计（Molecular drug design）是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体(new chemical entities)的分子操作。药物分子设计（Molecular drug design）是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体(new chemical entities)的分子操作。新药的药物化学的研究分为两 个阶段 先导化合物的发现(lead discovery)先导化合物的优化(lead o
14、ptimization)。先导化合物 又称原形物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节。也是药物设计的一个必备条件。先导化合物的主要来源有如下几个方面 一、天然产物：从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主要的来源。1、青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。OOOOO
15、青蒿素 二氢青蒿素OOOOOH经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。OOOOOMeOOOOCOCH2CH2COOH 2、紫杉醇商品名为Taxol(泰素)OCOC6H5OOOAcOOHOHOCH3NHOHCORR1O R=Ph,R1=Ac 紫杉醇 R=ter-Bu，R1=H Docetaxel3、美伐他汀（Mevastation）OOOOHCH3HOCH3CH3OOOOHCH3HOCH3H美伐他汀 洛伐他汀二、以现有药物作为先导物1、由药物副作用发现先导化合物 SNClNSNN异丙嗪 氯丙
16、嗪治疗糖尿病的药物 SO2NHCH3CONHCH2CH2CH2CH3SO2NHCH3NSNCH(CH3)2磺胺异丙噻二唑甲苯磺丁脲2、通过药物代谢研究得到先导物：OHOONNOONN保泰松 羟布宗（羟基保泰松）3、以现有突破性药物作先导NHNSNHCH3CH3NCN 西咪替丁 O(CH3)2NCH2SNHNHCH3CHNO2SNNH2NSO2NH2NNH2NH2“Me Too”药物 雷尼替丁 法莫替丁三、用活性内源性物质作先导化合物抗肿瘤药 OONHNHFOONHNHH尿嘧啶 氟尿嘧啶四、利用组合化学和高通量筛选 得到先导化合物 组合化学（Combinnational Chmistry）也被称
17、为非合理药物设计（Irrational Drug Design）组合化学定义 是采用构建大量不同结构的化合物库，通过高通量筛选（High-Throughput Screening），找出具有生物活性的先导化合物，这样所获得化合物数量是巨大的。三、前药原理三、前药原理 Principle of Prodrug药物制剂：合理剂型结构改造：同源类似物药物前体改善药代学性质的方法：(一一)前药的定义和分类前药的定义和分类前药前药(Prodrug)某些在体外无活性或活性较低的药物，在体内可经代谢转化某些在体外无活性或活性较低的药物，在体内可经代谢转化成成有活性或活性较大的药物有活性或活性较大的药物而起治
18、疗作用。而起治疗作用。原药或者母药（原药或者母药（Parent Drug):该药物在体内转化后起作用的活性形式。该药物在体内转化后起作用的活性形式。分类载体联结前药：是指由一个活性药物（原药）和一个 可被酶除去的载体部分连接的前药。载体原药体内经酶水解载体原药生物前体：指在体内酶的催化下通过除水解反应外的氧化、还原、磷酸化及脱羧反应等方法活化的前药。三、前药原理三、前药原理 (一一)前药的定义和分类前药的定义和分类聚合物型前药：聚合物型前药：共价键联结，控释，缓释，靶向。共价键联结，控释，缓释，靶向。生物前体的特点生物前体的特点：不同类型的结构，结构变化较大。不同类型的结构，结构变化较大。不能
19、通过简单的水解反应除去载体得到其原药。不能通过简单的水解反应除去载体得到其原药。(二二)前药的作用前药的作用1、改善药物的吸收性、改善药物的吸收性2、延长药物作用时间、延长药物作用时间3、提高药物的选择性、提高药物的选择性4、提高药物的稳定性、提高药物的稳定性5、提高药物的水溶性、提高药物的水溶性6、降低药物的刺激性、降低药物的刺激性7、消除药物的不良味觉、消除药物的不良味觉8、发挥药物的配伍作用、发挥药物的配伍作用(三三)前药设计方法前药设计方法 应考虑的因素应考虑的因素1、原药需要改善的性质、原药需要改善的性质2、原药活化的可能酶促反应、原药活化的可能酶促反应3、原药作用部位和药物吸收、原药作用部位和药物吸收 分布方式分布方式4、原药的化学结构、原药的化学结构5、载体联结前药的载体水解、载体联结前药的载体水解 后应无毒性后应无毒性
