1、2022-11-291细菌耐药机制及对策细菌耐药机制及对策感染病感染病原学原学耐药耐药使用使用方法方法脏器脏器功能功能药物的药物的菌普菌普决决 定定 因因 素素抗生素的合理应用抗生素的合理应用1普遍、大量、普遍、大量、长时间、不规长时间、不规范的预防应用范的预防应用抗生素抗生素2不重视、不了解抗不重视、不了解抗生素的药代及药效生素的药代及药效动力学，随意制定动力学，随意制定治疗剂量、疗程、治疗剂量、疗程、途径，使得抗生素途径，使得抗生素没有发挥应有的作没有发挥应有的作用用3抗生素的滥用抗生素的滥用导致耐药菌的导致耐药菌的发生发生目前抗生素应用现状目前抗生素应用现状抗菌药物不合理使用导致耐药菌株
2、产生抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生 抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生，导致恶性循环随着耐药性不断产生和广泛传播，医生很多时候被迫选择碳青霉烯类药物作为这类细菌感染的治疗选择第三代头孢菌素大量使用势必导致产超广谱内酰胺酶(ESBL，特别是肠杆菌科)细菌的出现.最终，不合理使用抗菌药物带来的后果形成恶性循环.马小军。中国医学论坛报。2011.4.14Enterococcus faecium(屎肠球菌)Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudom
3、onas aeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacter species(肠杆菌)在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因合理使用抗菌药物势在必行合理使用抗菌药物势在必行合理使用抗菌药物的重要性减少耐药减轻患者负担规范诊治控制院感抗菌药物使用不当，不仅给患者带来痛苦，而且还导致耐药菌增加如超级细菌的出现就与抗生素滥用确有一定因果关系。大量耐药菌的产生，使难治性感染越来越多、治疗感染性疾病的费用也越来越高Right DrugRight PatientRight DoseRight RouteRight Time5R5R原则原则合理用药的一般原则和个体化合
4、理用药的一般原则和个体化5R原则：Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time（按正确的途径在恰当的时间对适当的病人按正确的剂量使用正确的药物）感染？感染？药物选择？药物选择？2022-11-299细菌耐药性细菌耐药性抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用2022-11-2910细菌耐药性细菌耐药性抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用2022-11-2911细菌的耐药性细菌的耐药性耐药性耐药性多重耐药菌（多重耐药菌（MDRMDR）泛耐药（泛耐药（PDRPDR）病原体或肿
5、瘤病原体或肿瘤细胞对反复细胞对反复应用的化学应用的化学治疗药物敏治疗药物敏感性降低或感性降低或消失的现象消失的现象指对临床上使用的指对临床上使用的三类或三类以上抗三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐菌药物同时呈现耐药的细菌。药的细菌。MRSAMRSA、MRSEMRSE、VREVRE、产、产ESBLESBL细菌、铜绿假单胞菌、多重细菌、铜绿假单胞菌、多重耐药的结核分支杆菌、耐药的结核分支杆菌、耐碳青霉烯的肠杆菌科、耐碳青霉烯的肠杆菌科、耐碳青霉烯的鲍曼等耐碳青霉烯的鲍曼等对目前临床对目前临床应用的抗菌应用的抗菌药物均耐药药物均耐药细菌耐药机制细菌耐药机制2022-11-29132022-11-291
6、4细菌生物被膜是指细菌粘附于固是指细菌粘附于固体或有机腔道表面，体或有机腔道表面，形成微菌落，并分形成微菌落，并分泌细胞外多糖蛋白泌细胞外多糖蛋白复合物，将自己包复合物，将自己包裹其中而形成的膜裹其中而形成的膜状物。状物。当细菌以生物被当细菌以生物被膜形式存在时，膜形式存在时，耐药性明显增强耐药性明显增强（10-100010-1000倍）倍），抗生素的应用，抗生素的应用不能有效清除被不能有效清除被膜，还可诱导耐膜，还可诱导耐药的产生药的产生生物被膜形成生物被膜形成的耐药机制的耐药机制2022-11-29162022-11-291780%80%）孔蛋白改变，细胞壁孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变
7、（膜通透性改变（8%8%）抗生素靶位点改变（抗生素靶位点改变（12%）-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶（质粒介导）:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 氯霉素乙酰转移酶 其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶 林可霉素、克林霉素乙酰化酶2022-11-2918-内酰胺酶内酰胺酶2022-11-2919-内酰胺酶内酰胺酶 最常见的灭活酶最常见的灭活酶目前已发现300多种新的种类不断出现对-内酰胺抗生素造成威胁2022-11-2921临床关注的主要临床关注的主要-内酰胺酶内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组 -内酰胺酶)2022-11-2922 是由
8、G-杆菌的质粒介导的，-内酰胺基因编码的。可以通过质粒在G-细菌之间传播。同时因其质粒上常携带对其他抗生素的耐药基因，很容易通过接合过程转移到其他菌株，从而出现多重耐药株。作用机制：水解青霉素类、头孢菌素类的-内酰胺环Sirot D.J Antimicrob Chemother 1995;36:19超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶（ESBLs）e extendedxtended-s spectrum pectrum -l lactamasesactamases,2022-11-2923主要由肺克及大肠杆菌产生，发生率30%左右。高危因素：有创操作、之前使用3代头孢（发生率可达25%）意义：感染了
9、该菌株的患者死亡率明显高于未感染者2022-11-2924 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（1-4代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS）体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效2022-11-2925 重在预防、及早治疗在头3天接受适当的治疗，可提高生存率 无菌操作，加强管路护理、隔离病人 合理应用抗生素，减少3代头孢的使用 推荐药物：-内酰胺+-内酰胺酶-类（如：特治星敏感率80%）碳青霉烯类、头霉素类、第四代（？）喹诺酮类2022-11-2926AmpCAmpC（诱导酶）（诱导酶）特点（特点（1 1）持续高产的类酶是G
10、-杆菌产生的，多由染色体介导，由AmpC 基因编码 产生机制：在整个Amp耐药基因组中，AmpD突变，形成稳定的去阻遏作用，从而使AmpC基因自由表达，成为持续高产AmpC酶2022-11-2927 易发生产AmpC酶细菌感染的因素：大量使用3代头孢菌素 长期住院 免疫抑制 高龄 使用导管装置2022-11-2928多种细菌均可产生，尤其是肠杆菌科多种细菌均可产生，尤其是肠杆菌科肠杆菌属（阴沟肠杆菌）枸橼酸杆菌属（枸橼酸杆菌)沙雷氏菌属(粘质沙雷）摩根摩根氏菌属（摩根摩根氏菌）不动杆菌属2022-11-2930重要性重要性：当使用第三代头孢菌素治疗这些细菌感染时，可以选择其自发过度产生-内酰胺
11、酶突变体的危险，造成对全部-内酰胺类药物耐药。提示提示：尽量避免使用第三代头孢菌素（即使体外药敏敏感）第三代头孢菌素（即使体外药敏敏感），可以选择第四代、碳青霉烯类、喹诺酮类等非-内酰胺类药物2022-11-2931 ESBL AmpCESBL AmpC耐药谱耐药谱多重多重多重多重对三代头孢对三代头孢多耐药多耐药耐药耐药头孢吡肟头孢吡肟多敏感多敏感敏感敏感哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦大多敏感大多敏感耐药耐药氧哌氧哌/三唑三唑大多敏感大多敏感耐药耐药头霉菌素头霉菌素(相当二代）相当二代）敏感敏感耐药耐药碳青霉烯类碳青霉烯类敏感敏感敏感敏感2022-11-2932 特点：主要由嗜麦芽产生，与应用广谱抗生
12、素，特别是亚特点：主要由嗜麦芽产生，与应用广谱抗生素，特别是亚胺培南大量使用有关；胺培南大量使用有关；它以天然的外膜通透性差而广泛耐药，对亚胺培南天然耐它以天然的外膜通透性差而广泛耐药，对亚胺培南天然耐药药 推荐药物推荐药物：特美汀（替卡西林克拉维酸）特美汀（替卡西林克拉维酸）+SMZ/TMPSMZ/TMP、特美、特美汀汀+环丙沙星、舒普深环丙沙星、舒普深2022-11-29331、不管是什么,都通过通道将抗生素排出2、与喹诺酮有关2022-11-2934细菌耐药性细菌耐药性抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用2022-11-2935细菌耐药性细菌耐药性抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用 产
13、产 ESBLsESBLs：碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选 头孢吡肟相当部分稳定头孢吡肟相当部分稳定 高产高产 AmpC AmpC 酶：酶：首选头孢吡肟、碳青霉烯类首选头孢吡肟、碳青霉烯类 产碳青霉烯类酶产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶）：主要是金属酶）：一般避开一般避开 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 过去，铜绿假单胞菌的死亡率很高 患者的基础情况 治疗药物效果欠佳庆大霉素、多粘菌素 铜绿假单胞菌的治疗成为一个非常有争议的话题“铜绿假单胞菌需联合应用氨基糖苷类和-内酰胺类两种抗生素”治疗原理：联合用药，疗效佳且减少耐药性的产生革兰阴性菌感染治疗的新进展
14、佛罗里达大学 Reuben Ramphal M.D 2002.美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星+丁胺（妥布）/氨曲南38鲍曼不动杆菌近年来已成为临床主要病原菌(排序第5位)包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果耐药率低于50%的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮/舒巴坦钠等,可作为临床选用药物亚胺培南仍高度敏感(91.67%),可作为严重感染的主要治疗药物 2022-11-29392022-11-2941q长期住院(14天)qICUq前期使用抗生素q外科手术q烧伤q侵入性治疗q慢性疾病q老年病
15、人42MRSAMRSA、MRSEMRSE 严重感染的治疗严重感染的治疗万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁利奈唑胺利奈唑胺 431.1.出现耐药菌株出现耐药菌株2.2.抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足3.3.患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶4.4.抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌5.5.病灶不易清除病灶不易清除肺肺6.6.病灶尚未引流病灶尚未引流7.7.病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌
16、的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查8.8.真菌感染或其他特殊的微生物感染真菌感染或其他特殊的微生物感染2022-11-2944合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性监测合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性监测网网 医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染交叉感染 根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将抗微根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将抗微生物药物分期、分批地交替使用生物药物分期、分批地交替使用 寻找和研制新的抗微生物药物寻找和研制新的抗微生物药物 2022-11-2945耐药耐药世界上有细菌不耐
17、药的抗生素吗？一场没有硝烟的战争！开发一种新的抗生素需要10年，而新一代耐药菌的进化只要2年，目前，抗生素的研制速度已跟不上耐药菌的繁殖速度，人类和细菌的赛跑已经变成一场龟兔赛跑袁钟袁钟从医从医一辈子一辈子有人将隐私说出，有人将有人将隐私说出，有人将肢体表露，有人将痛苦倾肢体表露，有人将痛苦倾吐，有人将生命托付，不吐，有人将生命托付，不是因为面对救赎的神父，是因为面对救赎的神父，而是因为信任救命的医护。而是因为信任救命的医护。辨析多少细菌病毒，读过辨析多少细菌病毒，读过多少期刊图书，纠结多少多少期刊图书，纠结多少正确错误。不是天生的神正确错误。不是天生的神功鬼斧，而是苦练的智慧功鬼斧，而是苦练的智慧仁术。救人一命几代人记仁术。救人一命几代人记住，从医一生一辈子幸福住，从医一生一辈子幸福
