1、主讲教师：主讲教师：李中文李中文生物科学系细胞生物学教研室生物科学系细胞生物学教研室2022-12-1 第一节第一节 细胞外信号细胞外信号 第二节第二节 受体受体 第三节第三节 细胞内信使细胞内信使 第四节第四节 信号转导与蛋白激酶信号转导与蛋白激酶 第五节第五节 信号转导与疾病信号转导与疾病 课后思考题课后思考题2022-12-1学习目的和要求学习目的和要求v1、掌握信号转导的概念，第一、第二信使的、掌握信号转导的概念，第一、第二信使的概念及分类，几种重要的第二信使。概念及分类，几种重要的第二信使。v2、掌握受体的概念、类型、结构和作用特点。、掌握受体的概念、类型、结构和作用特点。v3、掌握
2、、掌握G蛋白的类型、结构特征和作用机制。蛋白的类型、结构特征和作用机制。v4、熟悉信号转导的特点，蛋白激酶的主要类、熟悉信号转导的特点，蛋白激酶的主要类型及其与第二信使的关系。型及其与第二信使的关系。v5、了解几条重要的信号转导通路。、了解几条重要的信号转导通路。v6、了解信号转导异常引起的一些疾病。、了解信号转导异常引起的一些疾病。2022-12-1【重点】【重点】1 1、基本概念：信号转导、第一信使、膜受体、基本概念：信号转导、第一信使、膜受体、细胞识别、细胞识别、G G蛋白、第二信使、级联反应；蛋白、第二信使、级联反应；2 2、膜受体的分子结构与类型；、膜受体的分子结构与类型；3 3、G
3、 G蛋白的组成、生物学特性和作用机制；蛋白的组成、生物学特性和作用机制；【难点】【难点】1 1、cAMPcAMP信号途径具体过程；信号途径具体过程；2 2、G G蛋白的特性和作用机理；蛋白的特性和作用机理；2022-12-1专业词汇：专业词汇：ligand 配体；配体；receptor 受体；受体；G protein coupled receptor G G蛋白偶联受体；蛋白偶联受体；G protein ；tyrosine kinase 酪氨酸激酶；酪氨酸激酶；adenylate cyclase,腺苷环化酶；腺苷环化酶；guanylate cyclase,鸟苷环化酶；鸟苷环化酶；:蛋白激酶蛋白
4、激酶A A:蛋白激酶蛋白激酶C C2022-12-1章节概念章节概念v信号转导（信号转导（signal transduction）：）：细胞之细胞之间联系的信号通过与细胞膜上或胞内的受体间联系的信号通过与细胞膜上或胞内的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的胞内特异性结合，将信号转换后传给相应的胞内系统，使细胞对外界信号作出适当反应的过系统，使细胞对外界信号作出适当反应的过程。程。v信号网络（信号网络（signaling network）：）：细胞内存细胞内存在多种型号转导方式及途径，彼此间可交叉在多种型号转导方式及途径，彼此间可交叉控制，构成的复杂网络。控制，构成的复杂网络。2022-12-
5、1第一节第一节 细胞外信号细胞外信号v第一信使（第一信使（first messenger）:由细胞分泌由细胞分泌的、能够调节机体功能的一大类的、能够调节机体功能的一大类生物活性物生物活性物质质，它们是细胞间通讯的信号。，它们是细胞间通讯的信号。v1.细胞外信号的作用机制细胞外信号的作用机制 与细胞膜上或细胞浆内特定的受体结合，与细胞膜上或细胞浆内特定的受体结合，将信息转导给细胞浆或细胞核中的功能反应将信息转导给细胞浆或细胞核中的功能反应体系，启动细胞产生效应。体系，启动细胞产生效应。2022-12-12.细胞外信号的分类细胞外信号的分类（1）根据细胞外信号的特点及作用方式分类：）根据细胞外信号
6、的特点及作用方式分类：v激素激素胰岛素、甲状腺素、肾上腺素v神经递质神经递质乙酰胆碱、去甲状腺素v局部化学介质局部化学介质生长因子、前列腺素、NO（2）根据与受体结合后细胞产生效应不同分类：）根据与受体结合后细胞产生效应不同分类：v激动剂：激动剂：v拮抗剂：拮抗剂：2022-12-1第二节第二节 受体受体v一、受体种类一、受体种类v二、受体作用的特点二、受体作用的特点2022-12-1v受体（受体（receptor）：）：是存在于胞膜或胞内的是存在于胞膜或胞内的特殊蛋白质，能特异性识别并结合胞外信号特殊蛋白质，能特异性识别并结合胞外信号分子，进而激活胞内一系列生物化学反应，分子，进而激活胞内一
7、系列生物化学反应，使细胞对外界刺激产生相应的效应。使细胞对外界刺激产生相应的效应。v配体（配体（ligand）：）：是与受体结合的生物活性是与受体结合的生物活性物质的统称，包括激素、神经递质、生长因物质的统称，包括激素、神经递质、生长因子、某些药物和毒物等。子、某些药物和毒物等。2022-12-12022-12-1受体：受体：膜受体膜受体 胞内受体胞内受体 2022-12-1（一）膜受体类型（一）膜受体类型v离子通道受体离子通道受体v催化受体（催化受体（TPKR)TPKR)v偶联偶联G G蛋白受体蛋白受体2022-12-12022-12-11.离子通道型受体离子通道型受体 通常由几个亚基组成，
8、每个亚基又有通常由几个亚基组成，每个亚基又有2、4或或5个疏水的跨膜（个疏水的跨膜（transmembrane domine）区域，可供离子通过。）区域，可供离子通过。羧基末端与氨基末端均朝向细胞外。羧基末端与氨基末端均朝向细胞外。作用特点：作用特点：受体与离子通道偶联：受体与离子通道偶联：既可与细胞外信号分既可与细胞外信号分子结合，同时又是离子通道。子结合，同时又是离子通道。介导信号转导快速反应介导信号转导快速反应2022-12-1羧基末端与氨基末羧基末端与氨基末端均朝向细胞外端均朝向细胞外跨膜区跨膜区由由 2、等等五个亚单位构成五个亚单位构成2022-12-12.G蛋白偶联受体蛋白偶联受体
9、胞外区：胞外区：N末端，糖基化位点末端，糖基化位点胞膜结构区：胞膜结构区：7个跨膜个跨膜 螺旋螺旋 螺旋结构螺旋结构受体配体结合区域受体配体结合区域 胞质内的细胞内环胞质内的细胞内环G蛋白识别区域蛋白识别区域胞内区：胞内区：C末端末端，磷酸化位点，磷酸化位点 一条一条肽链，肽链，七次七次跨膜跨膜 氨基氨基端朝向端朝向细胞外细胞外，羧基羧基端朝向端朝向细胞内基质细胞内基质在氨基端带有一些在氨基端带有一些糖基化位点糖基化位点，而在细胞质的第三袢和羧基端各有一个，而在细胞质的第三袢和羧基端各有一个磷酸化位点磷酸化位点（Ser Thr）。2022-12-1糖基化位点糖基化位点七次跨膜七次跨膜各有一个磷
10、酸化位点各有一个磷酸化位点第第 1 袢袢第第 2 袢袢第第 3 袢袢G蛋白识别区域蛋白识别区域2022-12-1G G蛋白：蛋白：鸟苷酸结合蛋白的总称，其共同特征是：鸟苷酸结合蛋白的总称，其共同特征是：由由三个亚单位组成；三个亚单位组成；位于位于细胞膜受体与效应器之间的转导蛋白；细胞膜受体与效应器之间的转导蛋白；具有结合具有结合GDPGDP或或GTPGTP的能力，有的能力，有GTPGTP酶活性；酶活性；可可激活效应蛋白，实现信息转导功能。激活效应蛋白，实现信息转导功能。有有GsGs和和GiGi两型两型2022-12-1G蛋白的作用机制蛋白的作用机制2022-12-1G G蛋白偶联信号传递过程蛋
11、白偶联信号传递过程2022-12-1静息状态静息状态受体配体接合受体配体接合 与与、分离，暴分离，暴露于露于AC的结合部的结合部位，激活效应蛋白位，激活效应蛋白恢复静息状态恢复静息状态2022-12-1 亚基、亚基、2022-12-13.酪氨酸激酶蛋白激酶型受体酪氨酸激酶蛋白激酶型受体位于细胞质中位于细胞质中 位于细胞膜上位于细胞膜上配体：胰岛素生长因子配体：胰岛素生长因子 PDGF EGF2022-12-1配体接合区配体接合区（胞外区）（胞外区）起着受体的作起着受体的作用用,与配体接合与配体接合跨膜区跨膜区单次跨膜单次跨膜,疏水疏水激酶活性区激酶活性区（胞内区）（胞内区）具有酪氨酸具有酪氨酸
12、激酶的活性激酶的活性结构域结构域自身磷酸化自身磷酸化,形成形成SH2结合位点，可结合位点，可与具有与具有SH2结构域结构域的蛋白质结合，的蛋白质结合，使之激活使之激活2022-12-12022-12-1胞胞内内受受体体结结构构2022-12-1v2.分布：分布：胞浆受体胞浆受体 核受体核受体v3.功能：功能：基因转录的调节蛋白基因转录的调节蛋白 2022-12-1二、受体作用的特点二、受体作用的特点v1.受体能选受体能选择性地择性地与特定配体结合与特定配体结合v2.受体与配体的受体与配体的结合力强结合力强v3.受体配体结合后显示可饱和性受体配体结合后显示可饱和性v4.受体配体的结合具有受体配体
13、的结合具有可逆性可逆性v5.受体配体的结合可通过受体配体的结合可通过磷酸化和去磷酸化磷酸化和去磷酸化进行调节进行调节2022-12-1第三节第三节 细胞内信使细胞内信使v一、一、cAMP信使体系信使体系v二、二、cGMP信使体系信使体系v三、二酯酰甘油三、二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使体系三磷酸肌醇信使体系(了解了解)v四、钙离子四、钙离子/钙调蛋白信使体系钙调蛋白信使体系(了解了解)2022-12-1v细胞内信使细胞内信使:是指受体被激活后在细胞内产生是指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的活性物质，称为的、能介导信号转导的活性物质，称为第二第二信使（信使（second messenge
14、r）第二信使第二信使：cAMP、cGMP、IP3（三磷酸（三磷酸肌醇）肌醇）、DG（二酯酰甘油）、（二酯酰甘油）、NO。Ca2+通常被称通常被称为为第三信使。第三信使。2022-12-1一、一、cAMP cAMP信使体系信使体系2022-12-1磷酸二酯酶磷酸二酯酶cAMPcAMP的生成与降解的生成与降解磷酸二酯酶磷酸二酯酶ACAC2022-12-1多肽疏水多肽疏水跨跨 膜膜 区区C1,C2 胞质胞质区（高度保守）区（高度保守）N-,C-端均端均在胞质区在胞质区2022-12-12022-12-12.2.蛋白激酶（蛋白激酶（protein kinsae,pk)protein kinsae,pk
15、)：是一类磷是一类磷酸转移酶，其作用是将酸转移酶，其作用是将ATP ATP 的的 磷酸基转移到底物磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。2022-12-1激激素素GsGsRsRsACACcAMPcAMPcAMPcAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶A(PKA)A(PKA)基因调控蛋白基因调控蛋白基因转录基因转录RiRiGiGi代谢有关的代谢有关的酶的活化酶的活化2022-12-12022-12-12022-12-12022-12-1cAMPcAMP的生物学效应：的生物学效应：激活激活PKAPKA无活性的无活性的PKA活化的活化的PKA2022-1
16、2-1蛋白质磷酸酶蛋白质磷酸酶可以终止蛋白激酶的效应可以终止蛋白激酶的效应2022-12-1二、二、cGMPcGMP信使体系信使体系2022-12-11.鸟苷酸环化酶与鸟苷酸环化酶与 cGMP鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase GC）以一种类似于以一种类似于AC的方式分解的方式分解GTP成为成为cGMP，后者，后者是信号传递系统中另一个较早被确认的第二信使。是信号传递系统中另一个较早被确认的第二信使。GC以两种形式存在于细胞中，一是膜结合形式，而以两种形式存在于细胞中，一是膜结合形式，而是可溶性与细胞质中是可溶性与细胞质中2022-12-1以神经肽为主以神经肽为主谷
17、氨酸、乙酰谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等胆碱、组胺等结合部位结合部位催化部位催化部位精氨酸精氨酸（Ca2+/钙调素敏感蛋白）钙调素敏感蛋白）直接作用于离子通道(视网膜感受细胞)激活PKG（Cgmp依赖的激酶）特殊蛋白质磷酸化2022-12-1配体配体受体受体CaCa2+2+CaMCaMNONO合合成酶成酶cGMPcGMP 生物学效应生物学效应GCGC受体受体NONO 2022-12-1 cAMPcAMP途径途径 cGMP cGMP途径途径效应器效应器 AC GC AC GC第二信使第二信使 cAMP cGMP cAMP cGMP含量含量 多多 少少功能功能 分化分化 分裂分裂分布分布 AC AC在膜
18、上在膜上 GC GC在膜或细胞质中在膜或细胞质中2022-12-1配配体体受受体体G GPLCPLCPIPPIP2 2IPIP3 3CaCa2+2+PKCPKC底物底物蛋白蛋白CaMCaM细胞细胞PHPH DGDGCaMCaM激酶激酶cAMP-CaMcAMP-CaMcAMPcAMP细胞分裂细胞分裂NONO合合成酶成酶NONO GCGCcGMPcGMP PKGPKG生物学效应生物学效应三、二酯酰甘油三、二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使体系三磷酸肌醇信使体系2022-12-1PLCDAGG蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶CPKC调节膜的调节膜的Na+-H+交交换器；换器；Na+入胞入胞H+出出胞，胞，pH细胞分
19、裂细胞分裂 IP3受体的分子量为受体的分子量为313000的蛋白质分子，的蛋白质分子，与肌浆网上的膜通道膜与肌浆网上的膜通道膜受体高度同源其羧基端受体高度同源其羧基端有七个跨膜区，并形成有七个跨膜区，并形成可调控的可调控的Ca2+的通道的通道2022-12-1甘油二酯和三磷酸肌醇途径与甘油二酯和三磷酸肌醇途径与cAMPcAMP途径比较途径比较ACAC磷脂酶磷脂酶C C（PLC)PLC)底物底物ATPATP第二信使第二信使cAMPcAMPG G蛋白蛋白途径途径效应器效应器需要需要需要需要PIPPIP2 2()IP IP3 3 DG DG()cAMP途径途径甘油二酯和三磷酸肌醇途径甘油二酯和三磷酸
20、肌醇途径2022-12-1第四节第四节 信号转导与蛋白激酶信号转导与蛋白激酶v一、信号转导的特点一、信号转导的特点v二、蛋白激酶二、蛋白激酶v三、几种细胞信号转导通路三、几种细胞信号转导通路(自学自学)2022-12-12022-12-12022-12-1（自学）（自学）2022-12-12022-12-12022-12-12022-12-1酶的级联活化酶的级联活化2022-12-1 肾上腺素引起肝细胞糖元分解肾上腺素引起肝细胞糖元分解2022-12-1第五节第五节 信号转导与医学的关系信号转导与医学的关系一、受体缺陷一、受体缺陷二、二、G蛋白功能异常蛋白功能异常2022-12-1一、受体缺陷
21、一、受体缺陷重症肌无力（重症肌无力（myadsthenia grasvis）一种神经肌肉病，患者体内产生抗乙酰胆碱一种神经肌肉病，患者体内产生抗乙酰胆碱受体的抗体，抗体与受体结合，封闭了乙酰胆碱受体的抗体，抗体与受体结合，封闭了乙酰胆碱的作用、并促使乙酰胆碱分解，使患者体内的受的作用、并促使乙酰胆碱分解，使患者体内的受体明显减少，是通过乙酰胆碱受体进行信号转导体明显减少，是通过乙酰胆碱受体进行信号转导的过程发生障碍。出现重症肌无力的过程发生障碍。出现重症肌无力。2022-12-1二、二、G蛋白功能异常蛋白功能异常 霍乱霍乱是由于霍乱弧菌附于小肠粘膜进行繁是由于霍乱弧菌附于小肠粘膜进行繁殖而引起
22、的急性腹泻。殖而引起的急性腹泻。霍乱毒素霍乱毒素A亚基亚基穿过细胞膜，催化细胞内的穿过细胞膜，催化细胞内的NADH+中的中的ADP核糖基核糖基不可逆地结合在不可逆地结合在GS的的龊龊亚基上。使亚基与亚基分离亚基上。使亚基与亚基分离并与并与GTP结合，但是此时结合，但是此时 亚基丧失了亚基丧失了GTP酶的活力，酶的活力，因而不能水解因而不能水解GTP，使，使G蛋白处于持续活化状态。蛋白处于持续活化状态。B亚基亚基可与细胞膜上的受体结合。可与细胞膜上的受体结合。2022-12-1NAD+ADPG ADPG 亚基丧失了GTP酶的活力处于持续活化状态AC被活化了的G蛋白持续活化细胞膜细胞膜B亚基亚基A
23、亚基亚基受体受体霍乱毒素作用机制霍乱毒素作用机制2022-12-1 巩固新课：巩固新课：1 1、简述膜受体的种类及作用特点。、简述膜受体的种类及作用特点。2 2、以肾上腺素引起肝糖原分解为例，说明、以肾上腺素引起肝糖原分解为例，说明cAMPcAMP信信号途径，及号途径，及cAMP、cGMP、DG和和IP3信号途径及信号途径及其差别？其差别？3、查阅文献报导及相关资料试述信号转导与疾病、查阅文献报导及相关资料试述信号转导与疾病。推荐网址：推荐网址：cscb.org;ncbi;bioon;cjcb.org.课堂小结：课堂小结：2022-12-12022-12-1 NONO是近年来发现的一种重要的细胞内信号分子是近年来发现的一种重要的细胞内信号分子。ArgNOCaCa2+2+NO合酶活化合酶活化 GC GC(胞质胞质)cGMPcGMP PKGPKG产生细胞学效应，如细胞分裂1、血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化。2、NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。组氨、缓激肽等补充材料：补充材料：2022-12-1 NO NO与临床与临床 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。诺贝尔诺贝尔M&PM&P奖奖。2022-12-1
