1、不良反应不良反应第1页/共42页1998版GMP相关规定（1999年8月1日起实施）o 第十二章第十二章 投诉与不良反应投诉与不良反应 o第八十条第八十条 企业应建立药品不良反应监察报告制度，企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定指定专门机构专门机构或人员负责管理。（新版或人员负责管理。（新版269）o第八十一条第八十一条 对用户的药品对用户的药品质量投诉质量投诉和和药品不良反应药品不良反应应详细记录和应详细记录和调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。（ADR对新版对新版270，投诉对新版，投诉对新版271-276
2、）o第八十二条第八十二条 药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。（新版督管理部门报告。（新版277）第2页/共42页 新版GMP相关规定（年3月1日起实施）o 第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 第九节第九节 投诉与投诉与不良反应报告不良反应报告o第二百六十九条第二百六十九条 应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立设立专门机构并配备专职人员负责管理。（对应专门机构并配备专职人员负责管理。（对应98版版80条）条）o第二百七十条第二百七十条 应当主动收集应当主动收集
3、药品不良反应，对不良反应应当详细记药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。（对应照要求向药品监督管理部门报告。（对应98版版81条的条的ADR）o第二百七十一条第二百七十一条 应当建立操作规程，规定投诉登记、评价、调查和应当建立操作规程，规定投诉登记、评价、调查和处理的程序，并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施，处理的程序，并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品。（包括考虑是否有必要从市场召回药品。（2712
4、76对应对应98版版81条的投诉）条的投诉）o第二百七十二条第二百七十二条 应当有专人及足够的辅助人员负责进行质量应当有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉投诉的的调查和处理，所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报。调查和处理，所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报。第3页/共42页药品不良反应的定义药品不良反应的定义o 药品不良反应（药品不良反应（ADR）：）：合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下下出现的与用药目的无关的或意外的出现的与用药目的无关的或意外的有害反应有害反应。-药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法o 合格药品：合格药品：o 1.合法生产合
5、法生产2.符合标准符合标准3.合法经营合法经营4.合适贮存合适贮存 正常的用法用量：正常的用法用量：说明书、药典临床用药须知、教科书及医学界说明书、药典临床用药须知、教科书及医学界公认的指南公认的指南第4页/共42页广义的药品不良反应广义的药品不良反应o 药品不良事件 指药品在预防、诊断、治疗疾病活在保健过程中引起的用药者不适或有害的反应药品不良反应假药（生产的、变质的、被污染的劣药（生产的、过期的）不合理用药其他，处方差错，调配差错等齐二药事件刺五加注射液欣弗事件第5页/共42页齐二药事件o 2006年4月19日起，11名患者在中山三院接受治疗时被注射了后来认定为假药的“齐二药”亮菌甲素注射
6、液，后出现肾衰竭等中毒反应，9人相继离世。生产过程中用工业原料丙二醇及二甘醇代替了注射剂里经常用的要用辅料丙二醇。o 根据黑龙江省公布的调查结果,除致人死亡的假亮菌甲素注射液外,齐齐哈尔第二制药购进的工业原料二甘醇还被用来生产了另外四种药品，分别是葛根素注射剂、倍他米松磷酸钠注射剂、小儿对乙酰氨基酚灌肠液、盐酸奈福泮注射液。第6页/共42页刺五加注射液o 年10月6日，国家药监局接到云南省药监局报告，云南省红河州6名患者使用了标示为“黑龙江省完达山制药厂”生产的两批次刺五加注射液出现严重不良反应，其中有3例死亡。o 国家食品药品监督管理局通报，刺五加注射液事件是一起由药品细菌污染引起的严重不良
7、事件，依法应按假药论处。第7页/共42页目录o 国外对制药企业不良反应监测的要求国外对制药企业不良反应监测的要求o 我国对制药企业不良反应监测的要求我国对制药企业不良反应监测的要求o 我国目前药品生产企业上报不良反应现状我国目前药品生产企业上报不良反应现状o 外资企业药品不良反应监测借鉴外资企业药品不良反应监测借鉴第8页/共42页国外对制药企业不良反应监测的要求国外对制药企业不良反应监测的要求o o 1962年，国会通过了KedauverHarris食品、药品、化妆品法的修正案，规定药品不良反应执行自愿报告制度，鼓励卫生专业人员报告的同时，制药企业必须报告与本企业产品有关的药品不良反应，并规定
8、所有药品不良反应必须报告 食品药品管理局（FDA）o 1985年FDA根据 法律的有关条款，再次规定：药品生产企业必须报告本企业产品的药品不良反应；企业如不按规定的要求、时间报告即被认为是违法，FDA有权给予相应的处罚。第9页/共42页国外对制药企业不良反应监测的要求国外对制药企业不良反应监测的要求o o 1967年厚生省（厚生省是年厚生省（厚生省是 负责医疗卫生负责医疗卫生和社会保障的主要部门）以行政指导方式规和社会保障的主要部门）以行政指导方式规定企业有衣服收集全部药品不良反应信息。定企业有衣服收集全部药品不良反应信息。o 1979年修订了药事法，以立法确定了年修订了药事法，以立法确定了制
9、药企业报告制度，成为制药企业报告制度，成为 药品上市后再评药品上市后再评价体系的重要组成部分。价体系的重要组成部分。o 药事法规定，一旦制药企业了解到与本药事法规定，一旦制药企业了解到与本企业生产的药品有关的未预期的不良反应，企业生产的药品有关的未预期的不良反应，必须在规定时限内向厚生省报告，其中对严必须在规定时限内向厚生省报告，其中对严重且非预期药品不良反应的报告时限为重且非预期药品不良反应的报告时限为15日，对严重但预期和非预期但中、重度则为日，对严重但预期和非预期但中、重度则为30日。日。第10页/共42页我国对制药企业不良反应监测的要求我国对制药企业不良反应监测的要求o 我国我国o中华
10、人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法（2001年修订并实施）年修订并实施）o 第七十一条 国家实行药品不良反应报告制度，药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施。第11页/共42页我国对制药企业不良反应监测的要求我国对制药企业不良反应监测的要求o 药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监
11、测管理办法o 第六十七条第六十七条 本办法自本办法自 年年7月月1日起施行。国家食品药日起施行。国家食品药品监督管理局和卫生部于品监督管理局和卫生部于2004年年3月月4日公布的药日公布的药品不良反应报告和监测管理办法（国家食品药品监督品不良反应报告和监测管理办法（国家食品药品监督管理局令第管理局令第7号）同时废止。号）同时废止。o 第三条第三条 国家施行药品不良反应报告制度。药品生产企国家施行药品不良反应报告制度。药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）、药品经营企业、业（包括进口药品的境外制药厂商）、药品经营企业、医疗机构应当按照规定报告所发现的药品不良反应医疗机构应当按照规定报告所发现
12、的药品不良反应o 第十三条第十三条 药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度。药品经营企业和医疗品不良反应报告和监测管理制度。药品经营企业和医疗机构应当设立或指定机构并配备专（兼）职人员，承担机构应当设立或指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药品不良反应报告和监测工作。本单位的药品不良反应报告和监测工作。第12页/共42页我国对制药企业不良反应监测的要求我国对制药企业不良反应监测的要求o第五十八条药品生产企业有下列情形之一的，由所在地药品监督管理部门给予警告，责令限期改正，可以并处五千元以上三万元以下的罚款：（一）未按照规定
13、建立未按照规定建立药品不良反应报告和监测管理制度制度，或者无专门机构、专职人员负责无专门机构、专职人员负责本单位药品不良反应报告和监测工作的；（二）未建立和保存未建立和保存药品不良反应监测档案档案的；（三）未按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告、调查、评价和处理的；（四）未按照要求提交定期安全性更新报告的；（五）未按照要求开展重点监测的；（六）不配合严重药品不良反应或者群体不良事件相关调查工作的；（七）其他违反本办法规定的。药品生产企业有前款规定第（四）项、第（五）项情形之一的，按照药品注册管理办法的规定对相应药品不予再注册。o第六十二条药品生产、经营企业和医疗机构违反相关规定，给药品
14、使用者造成损害的，依法承担赔偿责任赔偿责任。第13页/共42页我国对制药企业不良反应监测的要求我国对制药企业不良反应监测的要求o第十五条药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有关的不良反应，应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告；不具备在线报告条件的，应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构，由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告。报告内容应当真实、完整、准确。报告内容应当真实、完整、准确。o第十七条药品生产、经营企业和医疗机构应当配合配合药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构对药品不良反应或者群体不良事件的调查，并提供调查所需的资料。o第十八条药品生产、经营
15、企业和医疗机构应当建立并保存保存药品不良反应报告和监测档案。o第十九条药品生产、经营企业和医疗机构应当主动收集主动收集药品不良反应，获知或者发现药品不良反应后应当详细记录、分析和处理，填写药品不良反应/事件报告表（见附表1）并报告。o第二十一条药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严新的、严重的重的药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。第14页/共42页对本企业生产的其他药品，应当根据安全性情况主动开展重点监测。反应停的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有1300例。同时填写药品群体不良事件基本信息表，对
16、每一病例还应当及时填写药品不良反应/事件报告表，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。正常的用法用量：年2月每月安全标签更改包含了65项处方内容修订。药品生产企业有前款规定第（四）项、第（五）项情形之一的，按照药品注册管理办法的规定对相应药品不予再注册。国家食品药品监督管理局和卫生部于2004年3月4日公布的药品不良反应报告和监测管理办法（国家食品药品监督管理局令第7号）同时废止。质量保证部应将药品安全性信息及采取的措施报四川省食品药品监督管理局及国家食品药品监督管理局。根据欧洲药品委员会（EMA）网站公布的信息，该委员会已于今年6月对罗氏公司进行了紧急调查。有随访信息的，应当及时报告。我国对
17、制药企业不良反应监测的要求我国对制药企业不良反应监测的要求o第二十二条药品生产企业应当对获知的死亡病例进行调查，详细了解死亡病例的基本信息、药品使用情况、不良反应发生及诊治情况等，并在15日内完成调查报告，报药品生产企业所在地的省级药品不良反应监测机构。o第二十七条药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现药品群体不良事件后，应当立即通过 或者 等方式报所在地的县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告；同时填写药品群体不良事件基本信息表（见附表2），对每一病例还应当及时填写药品不良反应/事件报告表，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。o第二十九条药品生产企业
18、获知药品群体不良事件后应当立即开展调查，详细了解药品群体不良事件的发生、药品使用、患者诊治以及药品生产、储存、流通、既往类似不良事件等情况，在7日内完成调查报告，报所在地省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构；同时迅速开展自查，分析事件发生的原因，必要时应当暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报所在地省级药品监督管理部门。第15页/共42页我国对制药企业不良反应监测的要求我国对制药企业不良反应监测的要求o第三十六条药品生产企业应当对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析，汇总国内外安全性信息，进行风险和效益评估，撰写定期安全性更新报告。定期安全性更新报告的撰写规范由国家药
19、品不良反应监测中心负责制定。o第三十八条国产药品的定期安全性更新报告向药品生产企业所在地省级药品不良反应监测机构提交。进口药品（包括进口分包装药品）的定期安全性更新报告向国家药品不良反应监测中心提交。第16页/共42页第八十一条 对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。进口药品（包括进口分包装药品）的定期安全性更新报告向国家药品不良反应监测中心提交。我公司药品不良反应监测报告管理规程对本企业生产的其他药品，应当根据安全性情况主动开展重点监测。部分企业药品不良反应监测制度、监测机构形同虚设：虽然许多药品生产企业建立了药品不良反应监测制度，成立了相应的监测领导小组，但ADR监测机构
20、多设在质量管理部，少有专人负责ADR监测工作，因此并没有进行有效的监测工作，使制度、机构形同虚设；国家药品不良反应监测中心数据显示同时迅速开展自查，分析事件发生的原因，必要时应当暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报四川省食品药品监督管理局。第二百六十九条 应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。导致住院或者住院时间延长；同时填写药品群体不良事件基本信息表（见附表2），对每一病例还应当及时填写药品不良反应/事件报告表，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。第七十一条 国家实行药品不良反应报告制度，药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产
21、、经营、使用的药品质量、疗效和反应。我公司药品不良反应监测报告管理规程有随访信息的，应当及时报告。我国目前药品生产企业上报不良反应现状其他国产药品每5年报告一次。第十二章 投诉与不良反应我公司药品不良反应监测报告管理规程我国对制药企业不良反应监测的要求我国对制药企业不良反应监测的要求o第四十一条药品生产企业应当经常考察本企业生产药品的安全性，对新药监测期内的药品和首次进口5年内的药品，应当开展重点监测，并按要求对监测数据进行汇总、分析、评价和报告；对本企业生产的其他药品，应当根据安全性情况主动开展重点监测。o第四十五条药品生产企业应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析、评价，并主动开
22、展药品安全性研究。药品生产企业对已确认发生严重不良反应已确认发生严重不良反应的药品，应当通过各种有效途径将药品不良反应、合理用药信息及时告知医务人员、患者和公众；采取修改修改标签和说明书，暂停暂停生产、销售、使用和召回召回等措施，减少和防止药品不良反应的重复发生。对不良反应大的药品，应当主动申请注销其批准证明文件。o药品生产企业应当将药品安全性信息及采取的措施报所在地省级药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局。第17页/共42页国食药监市2004454号 关于印发关于印发药品安全信用分类管理暂行规定药品安全信用分类管理暂行规定的通知的通知 药品安全信用分类管理暂行规定 第一章总则第一条 为充
23、分发挥药品、医疗器械监督管理职能，强化药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位的信用意识，促进形成统一开放、公平竞争、规范有序的市场环境，依据药品、医疗器械监督管理法律法规，制定本规定。各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)：根据 中央、国务院关于加快社会信用体系建设的要求，按照“以监督为中心，监、帮、促相结合”的工作方针，国家食品药品监督管理局制订了药品安全信用分类管理暂行规定(以下简称暂行规定)，现印发给你们，并将有关事项通知如下：2004年9月13日 发布四川省药品生产企业质量信用等级评定与分类管理办法四川省药品生产企业质量信用等级评定与分类管理办法第18页/共42页其他
24、相关法律法规中华人民共和国药品管理法实施条例国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定药品注册管理办法药品召回管理办法（2007年12月10日公布并实施）企业开展ADR监测与报告工作已不再是自愿工作，而是其必须承担的责任和义务。第19页/共42页我公司药品不良反应监测报告管理规药品不良反应监测报告管理规程程依据药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令第81号）第20页/共42页我公司药品不良反应监测报告管理规程药品不良反应监测报告管理规程n药品不良反应的含义o“药品不良反应”是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应（英文Adverse Drug Reaction,缩写为A
25、DR）。o 严重药品不良反应：严重药品不良反应：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：n导致死亡n危机生命n致癌、致畸、致出生缺陷；n导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；n导致住院或者住院时间延长；n导致其它重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。-药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令第81号）第八章 附录 第六十三条第21页/共42页20世纪最大的药物灾难“反应停”事件。o20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide（又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮）。实际上这是一种100%的致畸胎药。该药出售后的8年间，
26、先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、以及拉丁美洲、非洲的共28个国家，发现畸形胎儿12000 余例（其中西欧就有6000-8000例，约有1000例）。患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形（phocornelia）。目前尚有数千人存活，给社会造成很大的负担。反应停的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有1300例。造成这场药物灾难的原因，一是“反应停”未经过严格的临床前药理实验，二是生产该药的格仑南苏制药厂虽已收到有关反应停毒性反应的100多例报告，但都被他们隐瞒下来。在17个国家里，反应停经过改头换面隐蔽下来，继续造成危害。例如 直到1963年才停用反应停，造成很大的灾
27、害。o 、法国、捷克斯洛伐克等少数国家幸免此灾难。吸取了1938年磺胺酏剂事件的教训，没有批准进口“反应停”。当时的FDA（食品药品管理局)官员在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口，从而避免了此次灾难。仅仅由于私人从国外携药，只造成9例畸形儿。但此次事件的严重后果在 引起了不安，激起公众对药品监督和药品法规的普遍兴趣，并最终导致了国会对食品、药品和化妆品法的重大修改。1962年的修正案明显加强药品法的作用。按照修正案的要求，国会于1963年颁布了世界上第一部GMP。第22页/共42页我公司药品不良反应监测报告管理规药品不良反应监测报告管理规程程o个例药品不良反应o公司相关部门（如市
28、场部、质量保证部）应当主动收集药品不良反应，获知或者发现本公司药品不良反应后应当详细记录、分析和处理，填写药品不良反应/事件报告表并报告。o新药监测期内的药品应当报告该药品的所有不良反应.o公司相关部门（如市场部、质量保证部）发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例必须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。由随访信息的，应当及时报告o对于获知的死亡病例进行调查，详细了解死亡病例的基本信息、药品使用情况、不良反应及诊治情况等，并在15日内完成调查报告，报四川省药品不良反应监测中心。-对应第三章 第二节21条22条 新的药品不良反应，新的药品不良反应，是指药品说
29、明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。第23页/共42页我公司药品不良反应监测报告管理规药品不良反应监测报告管理规程程o药品群体不良事件：药品群体不良事件，是指同一药品在使用过程中，在相药品群体不良事件：药品群体不良事件，是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。或者威胁，需要予以紧急处置的事件。同一药品：指同一生产企业生产的同一药品名称、同
30、一剂型、同一规格同一药品：指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。的药品。o公司相关部门（如市场部、质量保证部）发现或者获知药品群体不良反应时公司相关部门（如市场部、质量保证部）发现或者获知药品群体不良反应时间后，应当立即通过间后，应当立即通过 或者或者 等方式所在地的县级药品监督管理部门、卫生等方式所在地的县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告；同时填写药品行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告；同时填写药品群体不良事件基本信息表，对每一病例还应当及时填写药品不良反应群体不良事件基本信息表，对每一病例还应当及时填写药品不良
31、反应/事事件报告表，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。件报告表，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。o质量保证部获知药品群体不良时间后应当立即开展调查，详细了解药品群体质量保证部获知药品群体不良时间后应当立即开展调查，详细了解药品群体不良事件的发生、药品使用、患者诊治以及药品生产、储存、流通、既往类不良事件的发生、药品使用、患者诊治以及药品生产、储存、流通、既往类似不良反应事件等情况，在似不良反应事件等情况，在7日内完成调查报告，报四川省食品药品监督管理日内完成调查报告，报四川省食品药品监督管理局和四川省药品不良监测中心；同时迅速开展自查，分析事件发生的原因，局和四川省药品不良监测中心；
32、同时迅速开展自查，分析事件发生的原因，必要时应当暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报四川省食品药品监必要时应当暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报四川省食品药品监督管理局。督管理局。o -第三章第三章 第三节第三节 27条条29条条第24页/共42页我公司药品不良反应监测报告管理规药品不良反应监测报告管理规程程o定期安全性更新报告o质量保证部应当对本公司生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析，汇总国内外安全性信息，进行风险和效益评估，撰写定期安全性更新报告。o设立新药监测期的国产药品，应当自取的批准文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一
33、次；其他国产药品每5年报告一次。o安全期安全性更新报告的汇总时间以取得药品批准证明文件的日期为起点计，上报日期应当在汇总数据截止日期后60日内。o定期安全性更新报告向四川省药品不良监测中心提交。-第四章 36、37、38条第25页/共42页我公司药品不良反应监测报告管理规药品不良反应监测报告管理规程程o 药品重点监测药品重点监测，是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况，研究不良反应的发生特征、严重程度、发生率等，开展的药品安全性监测活动。o 质量保证部应当经常考察本公司药品安全性、对新药监测期内的药品应当开展重点监测，并按要求对监测数据进行汇总、分析和报告；对本公司生产的其他药品，应
34、当根据安全性情况主动开展重点监测。-第四章 41条第26页/共42页我公司药品不良反应监测报告管理规药品不良反应监测报告管理规程程o 评价与控制o质量保证部应当对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行分析、评价，并主动开展药品安全性研究。o对于已确认发生严重不良反应的药品，应当通过各种有效途径将药品不良反应、合理用药信息及时告知医务人员、患者和公众；采取修改标签和说明书、暂停生产、销售、使用和召回等措施，减少和防止药品不良反应的重复发生。对不良反应大的药品，应当主动申请注销其批准证明文件。o质量保证部应将药品安全性信息及采取的措施报四川省食品药品监督管理局及国家食品药品监督管理局。-第五章 四
35、十五条第27页/共42页我公司药品不良反应监测报告管理规药品不良反应监测报告管理规程程o 药品不良反应记录的管理o “药品不良反应登记表”及“药品不良反应调查处理记录”由质量保证部负责统一保管。o 质量保证部应将不良反应发生情况进行收集、统计和分析，建立“药品不良反应台账”；对于重复发生的药品不良反应予以特别关注。o 所有药品不良反应的相关资料和记录应一致保存。第28页/共42页我国目前药品生产企业上报不良反应现状o国家药品不良反应监测中心数据显示药品生产经营企业上报不良反应数占总报告数总量的百分比年份1998-2 0 0 620072 0 0 82 0 0 92 0 1 02 0 1 1AD
36、R报告占总数的百分比1910.4 12.3 1 2.7 1 6.9第29页/共42页我国目前药品生产企业上报不良反应现状o部分企业药品不良反应监测制度、监测机构形同虚设：虽然许部分企业药品不良反应监测制度、监测机构形同虚设：虽然许多药品生产企业建立了药品不良反应监测制度，成立了相应的多药品生产企业建立了药品不良反应监测制度，成立了相应的监测领导小组，但监测领导小组，但ADR监测机构多设在质量管理部，少有专人监测机构多设在质量管理部，少有专人负责负责ADR监测工作，因此并没有进行监测工作，因此并没有进行有效的监测工作，使制度、有效的监测工作，使制度、机构形同虚设；机构形同虚设；o药品生产企业缺少
37、懂医学的药品生产企业缺少懂医学的ADR监测人员：监测人员：ADR监测需要根监测需要根据医、药学知识作出判断，药品生产企业的销售人员由于知识据医、药学知识作出判断，药品生产企业的销售人员由于知识结构的影响一般难以收集。（对药品的特点，适应症、禁忌症、结构的影响一般难以收集。（对药品的特点，适应症、禁忌症、不良反应、注意事项等基本知识根本不熟悉）不良反应、注意事项等基本知识根本不熟悉）o药品生产企业获取资料不全，跟踪不够及时，往往导致病例缺药品生产企业获取资料不全，跟踪不够及时，往往导致病例缺失，使得已发生的不良反应因为基本信息不全而流失失，使得已发生的不良反应因为基本信息不全而流失第30页/共4
38、2页我国目前药品生产企业上报不良反应现状o 再注册时、药品招标时被动的去国家或省级药品不良反应监测机构查询o 药品说明书中禁忌症、不良反应、注意事项不全的占一定比例。第31页/共42页外资企业不良反应监测借鉴o 上市前上市前 在药品上市前的IIII期临床试验中，临床试验方案中会明确规定不良事件和严重不良事件的定义及报告时限，公司有专门的试验检察院定期到医院检查，确保研究者（医生）没有漏报不良反应和严重不良事件。上市后上市后自发性不良事件报告自发性不良事件报告患者、医生通过公司的患者、医生通过公司的 热线进行不热线进行不良事件的报告，医药代表临床收集良事件的报告，医药代表临床收集主动性上市后检查
39、不良反应体系主动性上市后检查不良反应体系开展开展IV期临床试验，上市后安全性期临床试验，上市后安全性检测研究检测研究药物安全部门每周药物安全部门每周“地毯式地毯式”搜索搜索全国各类医学期刊，监测是否有关于全国各类医学期刊，监测是否有关于公司上市药品的不良事件报道公司上市药品的不良事件报道严格按照公司和严格按照公司和SFDA的要求进行的要求进行报告报告每月与热线部门、工厂质量部门、每月与热线部门、工厂质量部门、文献检索部门等进行数据核对，确保文献检索部门等进行数据核对，确保没有漏报没有漏报药物安全部门在全球范围内对所有#公司药物在其上市前、后进行系统性的监测，一旦确定一个新的不良事件与该药物有关
40、，将与医疗卫生监管部门一同对产品说明书作相应的更新。第32页/共42页外资企业药品不良反应监测借鉴o 主要职责 严格遵守药监机构的法规进行药品安全性监测 国内 食品药品监督管理局 不良反应中心 国际 公司总部 GCSP MHRA&FDA 向监管机构报告所有严重或非预期的不良事件，并递交定期报 告以总结在设定的时间内所有报告的全部不良事件 不良事件初始报告及跟踪报告（根据事件严重晨读以及是否为说明书已列事项在不同时限内随访，随访信息在相应时限上报总部）销售合作协议 报告数据的质量控制 正确性 完整性 及时性 教育和培训第33页/共42页US patient Support Programme(P
41、SP)7月8日，英国每日邮报刊发报道制药巨头隐瞒15000名患者死亡报告 英国监管机构就80000例不良反应调查罗氏公司。报道称，罗氏公司涉嫌隐瞒万例服用该公司药品后患者死亡的报告，一起被隐瞒的还有万多例不良反应报告。事件涉及的药物主要用于治疗乳腺癌、肠癌、B型肝炎以及皮肤和眼部疾病，并已在 销售15年之久。根据欧洲药品委员会（EMA）网站公布的信息，该委员会已于今年6月对罗氏公司进行了紧急调查。6月21日，欧洲药品委员会在网站上公布了相关调查结果。该委员会称，英国监管机构英国药品和健康产品管理局（MHRA）在对位于赫特福德郡的罗氏制药的英国总部进行例行检查时，发现罗氏在一个药品赞助项目中，未
42、能有效评估80000份不良反应报告，其中包括死亡病例15161份。罗氏只是封存了这些报告，并未向监管部门反映。被隐瞒的病例报告，始于1997年。此次事件共涉及8种药品，其中乳腺癌药物赫赛汀、恶性淋巴瘤药物美罗华、丙肝药物派罗欣、直肠癌药物安维汀、肺癌药物特罗凯等5种药品在中国有售。涉事药品援助计划名为“病人支援计划”，为 没有医疗 的病人提供药物援助。第34页/共42页第35页/共42页外资企业不良反应监测借鉴o 与药监机构沟通药品安全性信息与药监机构沟通药品安全性信息 特别特别 紧急的药品安全性问题可能需药监机构采取行动紧急的药品安全性问题可能需药监机构采取行动 如：如：紧急的药品说明书变更
43、紧急的药品说明书变更 告医生信告医生信 新的警告信息新的警告信息 其他药品安全性问题其他药品安全性问题第36页/共42页 年2月每月安全标签更改包含了65项处方内容修订。第37页/共42页1998版GMP相关规定（1999年8月1日起实施）o 第十二章第十二章 投诉与不良反应投诉与不良反应 o第八十条第八十条 企业应建立药品不良反应监察报告制度，企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定指定专门机构专门机构或人员负责管理。（新版或人员负责管理。（新版269）o第八十一条第八十一条 对用户的药品对用户的药品质量投诉质量投诉和和药品不良反应药品不良反应应详细记录和应详细记录和调查处理。对药品不良反应
44、应及时向当地药品监督管理部门报告。调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。（ADR对新版对新版270，投诉对新版，投诉对新版271-276）o第八十二条第八十二条 药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。（新版督管理部门报告。（新版277）第38页/共42页 新版GMP相关规定（年3月1日起实施）o 第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 第九节第九节 投诉与投诉与不良反应报告不良反应报告o第二百六十九条第二百六十九条 应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，应当建立药品不良反应报告和监测管理制度
45、，设立设立专门机构并配备专职人员负责管理。（对应专门机构并配备专职人员负责管理。（对应98版版80条）条）o第二百七十条第二百七十条 应当主动收集应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告。（对应照要求向药品监督管理部门报告。（对应98版版81条的条的ADR）o第二百七十一条第二百七十一条 应当建立操作规程，规定投诉登记、评价、调查和应当建立操作规程，规定投诉登记、评价、调查和处理的程序，并规定因可能的产品缺陷发生
46、投诉时所采取的措施，处理的程序，并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品。（包括考虑是否有必要从市场召回药品。（271276对应对应98版版81条的投诉）条的投诉）o第二百七十二条第二百七十二条 应当有专人及足够的辅助人员负责进行质量应当有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉投诉的的调查和处理，所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报。调查和处理，所有投诉、调查的信息应当向质量受权人通报。第39页/共42页我国对制药企业不良反应监测的要求我国对制药企业不良反应监测的要求o 我国我国o中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法（2001年修订并实施）年
47、修订并实施）o 第七十一条 国家实行药品不良反应报告制度，药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施。第40页/共42页我国对制药企业不良反应监测的要求我国对制药企业不良反应监测的要求o第二十二条药品生产企业应当对获知的死亡病例进行调查，详细了解死亡病例的基本信息、药品使用情况、不良反应发生及诊治情况等，并
48、在15日内完成调查报告，报药品生产企业所在地的省级药品不良反应监测机构。o第二十七条药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现药品群体不良事件后，应当立即通过 或者 等方式报所在地的县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告；同时填写药品群体不良事件基本信息表（见附表2），对每一病例还应当及时填写药品不良反应/事件报告表，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。o第二十九条药品生产企业获知药品群体不良事件后应当立即开展调查，详细了解药品群体不良事件的发生、药品使用、患者诊治以及药品生产、储存、流通、既往类似不良事件等情况，在7日内完成调查报告，报所在地省级药品监督
49、管理部门和药品不良反应监测机构；同时迅速开展自查，分析事件发生的原因，必要时应当暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报所在地省级药品监督管理部门。第41页/共42页国食药监市2004454号 关于印发关于印发药品安全信用分类管理暂行规定药品安全信用分类管理暂行规定的通知的通知 药品安全信用分类管理暂行规定 第一章总则第一条 为充分发挥药品、医疗器械监督管理职能，强化药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位的信用意识，促进形成统一开放、公平竞争、规范有序的市场环境，依据药品、医疗器械监督管理法律法规，制定本规定。各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)：根据 中央、国务院关于加快社会信用体系建设的要求，按照“以监督为中心，监、帮、促相结合”的工作方针，国家食品药品监督管理局制订了药品安全信用分类管理暂行规定(以下简称暂行规定)，现印发给你们，并将有关事项通知如下：2004年9月13日 发布四川省药品生产企业质量信用等级评定与分类管理办法四川省药品生产企业质量信用等级评定与分类管理办法第42页/共42页
