1、胆汁淤积胆汁淤积第1页/共69页胆汁的组成胆汁的组成胆胆汁汁的的主主要要成成分分成分成分肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁水水(97%)97.5g/dl92g/dl固体成固体成分分(3%)胆盐胆盐(2%)(2%)1.1g/dl6g/dl胆红素胆红素0.04g/dl0.3g/dl胆固醇胆固醇(0.5%)(0.5%)0.1g/dl0.3-0.9g/dl脂肪酸脂肪酸0.12g/dl0.3-1.2g/dl卵磷脂卵磷脂0.04g/dl0.3g/dlNa+145mEq/L130mEq/LK+5mEq/L12mEq/LCa+5mEq/L23mEq/LCl-100mEq/L25mEq/LHCO3-28mEq/L10
2、mEq/L 每日分泌每日分泌7001200 ML 主要为胆盐，胆固醇；少量胆红素，维生素，脂肪等主要为胆盐，胆固醇；少量胆红素，维生素，脂肪等 第2页/共69页胆盐胆盐 胆汁酸(bile acids，BA)，为胆汁胆汁的主要有机成分，是几种结构类似的类固醇酸的统称。在胆汁的pHpH环境下，几乎均以钠盐或钾盐的形式存在，称为胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。胆汁中存在的胆汁酸主要有：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸，少量石胆酸，微量熊去氧胆酸。第3页/共69页胆汁酸的分类胆汁酸的分类初级胆汁酸初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸第4页/共69页 极性两性分子 疏水性-羟核、甲基、脂酰侧链 亲水性
3、-羟基、羧基、磺酰基 亲水性胆酸 熊脱氧胆酸 疏水性胆酸 胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸 胆汁酸的极性与细胞毒性胆汁酸的极性与细胞毒性第5页/共69页胆汁酸的极性与细胞毒性胆汁酸的极性与细胞毒性 疏水性胆酸的细胞毒性 脱氧胆酸鹅脱氧胆酸结合型脱氧胆酸结合型鹅脱氧胆酸胆酸结合型胆酸 亲水性胆酸拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用 熊去氧胆酸，结合型熊去氧胆酸 抑制氧化反应；形成囊泡；促进疏水性胆汁排泄 第6页/共69页胆汁酸胆汁酸(胆盐胆盐)的功能的功能促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收抑制胆汁中胆固醇的析出，防止胆石形成抑制胆汁中胆固醇的析出，防止胆石形成将体内某些代谢产物将体内某些代谢产物(
4、胆红素、胆固醇胆红素、胆固醇)及经肝及经肝生物转化的非营养物、药物代谢产物排入肠腔生物转化的非营养物、药物代谢产物排入肠腔，随粪便排出体外，随粪便排出体外第7页/共69页胆盐在肝细胞的摄取，转运和分泌胆盐在肝细胞的摄取，转运和分泌第8页/共69页第9页/共69页胆汁排泌通路胆汁排泌通路第10页/共69页胆汁淤积胆汁淤积 病变的部位病变的部位 肝细胞胆管胆管胆酸细胞因子药物激素PFIC,BRIC,ICP原发性胆汁性肝硬化囊性纤维化原发性硬化性胆管炎胆石肿瘤第11页/共69页胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Hering 管肝细胞肝细胞胆汁胆汁炎症炎症,药物药物酒精酒精,胆酸胆酸激
5、素激素PBC,PFICBRIC,ICP 囊性纤维化囊性纤维化PSC胆石胆石肿瘤肿瘤PFIC:家族性进展性肝内胆汁淤积家族性进展性肝内胆汁淤积BRIC:良性复发性肝内胆汁淤积良性复发性肝内胆汁淤积ICP:妊娠肝内胆汁淤积妊娠肝内胆汁淤积第12页/共69页肝内胆汁淤积定义肝内胆汁淤积定义 何谓肝内胆汁淤积？何谓肝内胆汁淤积？任何原因引起的肝细胞和任何原因引起的肝细胞和/或毛细胆管胆汁分泌功或毛细胆管胆汁分泌功能障碍、或肝内小胆管弥漫性梗阻所造成的胆汁能障碍、或肝内小胆管弥漫性梗阻所造成的胆汁流出减少流出减少无肝外胆管机械性梗阻存在无肝外胆管机械性梗阻存在结果造成：结果造成：肝脏、血液中胆汁成分（胆
6、红素、胆盐）潴留肝脏、血液中胆汁成分（胆红素、胆盐）潴留毛细胆管酶（碱性磷酸酶、毛细胆管酶（碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶）升高升高第13页/共69页胆汁淤积胆汁淤积胆汁生成障碍胆汁生成障碍胆汁流动障碍胆汁流动障碍胆汁分泌量不足胆汁分泌量不足胆汁成份不足胆汁成份不足/改变改变运输障碍运输障碍排泌障碍排泌障碍胆结石胆结石胆道水肿胆道水肿肝炎肝炎 Oddi括约肌功能障碍括约肌功能障碍 胆囊收缩障碍胆囊收缩障碍胆囊炎胆囊炎胆管炎胆管炎结石结石第14页/共69页胆汁淤积的继发性肝损伤胆汁淤积的继发性肝损伤凋亡调控基因表达细胞膜通透性细胞线粒体损伤氧自由基细胞CA2+超载免疫抑制作用高胆汁酸和胆红
7、素血症肝细胞凋亡肝细胞损伤直接肝细胞损伤炎症反应综合症胆胆汁汁淤淤积积内毒素血症肠源性毒素第15页/共69页导致肝内胆汁淤积导致肝内胆汁淤积病因病因陈贻胜陈贻胜.中华消化杂志中华消化杂志 20002000；2020（5 5）：）：335335336336胆汁淤积胆汁淤积药物、激素药物、激素肝硬化肝硬化（病毒性、自身免（病毒性、自身免疫性、酒精性）疫性、酒精性）肝炎肝炎(病毒性、自身免疫病毒性、自身免疫性、酒精性）性、酒精性）外科手术外科手术休克、休克、全身性感染全身性感染良性复发性肝良性复发性肝内胆汁淤积内胆汁淤积新生儿新生儿胆汁淤积胆汁淤积肝内胆管病变肝内胆管病变(原发性胆汁性肝硬化、原发性
8、胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、移植物排硬化性胆管炎、移植物排异、结节病）异、结节病）全胃肠外营养全胃肠外营养妊娠妊娠外科手术外科手术全肠外营养全肠外营养第16页/共69页第17页/共69页043慢性肝病伴肝内胆汁淤积发生率慢性肝病伴肝内胆汁淤积发生率Bortolini M et al.Drug Invest 1992;4:83-89;IHC发生率发生率2040608054肝硬化肝硬化6732533555原发性原发性胆汁性胆汁性肝硬化肝硬化原发性原发性硬化性硬化性胆管炎胆管炎药物相药物相关性肝关性肝炎炎自身免自身免疫性肝疫性肝炎炎酒精性酒精性肝炎肝炎慢活肝慢活肝N2520第18页/共69页胆汁粘稠
9、性胆汁粘稠性胆管阻塞胆管阻塞肝细胞膜结构改变、肝细胞膜结构改变、膜流动性膜流动性 NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶酶 肝细胞骨架功能肝细胞骨架功能和完整性受损和完整性受损微粒体功能微粒体功能胆酸羟化胆酸羟化胆汁淤积胆汁淤积肝细胞摄取、肝细胞摄取、转运功能转运功能毛细胆管收缩毛细胆管收缩无力无力肝内胆汁淤积形成机制肝内胆汁淤积形成机制第19页/共69页磷脂甲基化异常影响膜流动性和胆汁转运磷脂甲基化异常影响膜流动性和胆汁转运Arias IM.Ion transport into and out of the liver;1983第20页/共69页NaNa+-K-K+ATPATP酶活性降低酶活
10、性降低和胆汁转运障碍和胆汁转运障碍第21页/共69页细胞骨架功能破坏导致胆汁分泌障碍细胞骨架功能破坏导致胆汁分泌障碍微管破坏微丝破坏连接系统受损第22页/共69页胆红素升高加重胆汁淤积性肝损伤胆红素升高加重胆汁淤积性肝损伤肝脏供血不足细胞缺血缺氧线粒体氧化磷酸化ATP产能障碍枯否细胞内毒素炎症介质细胞因子TNF-aNOIL-1，8白三烯氧自由基微循环障碍王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制。中国综合临床。2004年8月第20卷第8期申耀宗 梗阻性黄疸对肝脏的影响 医师进修杂志1997年9月第20卷第9期胆红素胆红素肝损伤肝损伤第23页/共69页高胆红素血症对机体其它器官系统的影响高胆红素血症对机体
11、其它器官系统的影响梗阻性黄疸围手术期处理临床外科杂志1996年第4卷第1期胆道梗阻后心肌损伤的实验研究肝胆胰外科杂志2002年9月第14卷第1期肝脏受损肝脏受损 破坏心肌细胞、破坏心肌细胞、影响心肌血供影响心肌血供 肾功能肾功能损伤损伤 免疫功能免疫功能损伤损伤 第24页/共69页胆红素升高是胆汁淤积常见表现胆红素升高是胆汁淤积常见表现的临床特征的临床特征 胆汁淤积时，胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道而反流入血，引起血清胆红素升高，并使巩膜、粘膜及皮肤呈黄色导致“黄疸”。胆汁淤积的主要临床表现：包括黄疸、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等。其中最主要的临床表现为黄疸，即“胆红素升高”血清总胆
12、红素34umol/L(2mg)称为现行黄疸 血清总胆红素之间为隐性黄疸 轻中重度黄疸分类：候金林,黄疸的鉴别诊断第25页/共69页保护肝细胞，降低胆红素及保护肝细胞，降低胆红素及减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节肝损伤肝损伤胆红素胆红素第26页/共69页胆汁淤积性肝病的治疗策略胆汁淤积性肝病的治疗策略 对于病因明确的胆汁淤积对于病因明确的胆汁淤积,因因积极根治和控制原发病积极根治和控制原发病原因不明的肝内胆淤积，原因不明的肝内胆淤积，主要采取主要采取对症治疗对症治疗和和预防预防治疗治疗。减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤
13、维化，恢复肝功能恢复肝功能 保护与恢复肝细胞膜的流动性保护与恢复肝细胞膜的流动性 延缓和阻止疾病进展延缓和阻止疾病进展 选择合理药物，早期、快速地利胆选择合理药物，早期、快速地利胆退黄退黄病因治疗病因治疗对症治疗对症治疗第27页/共69页v 促使胆囊收缩v Oddi氏括约肌松弛v 无促胆汁分泌作用排胆剂排胆剂泌胆剂泌胆剂v 作用于肝细胞v 促进胆汁分泌及排出v 对胆道有冲洗作用(Choleretics)(Choleretics)促进胆汁分泌或胆囊排空的药物促进胆汁分泌或胆囊排空的药物-促使肝脏分泌稀薄胆汁-胆汁总量增加，不增加 胆汁中固体成份对胆色素、胆酸等对胆色素、胆酸等无排泌作用无排泌作用
14、水相利胆剂水相利胆剂-促使胆色素及其它固体成份的分泌-具一定的肝细胞保护作用 不增加胆汁总量不增加胆汁总量固体成分排泌促进剂固体成分排泌促进剂-同时具有水相和固体成份分泌的双相促进作用-所分泌的为生理状态成份的胆汁兼容了两者的优点，避免了兼容了两者的优点，避免了两者的弱点两者的弱点双相分泌促进剂双相分泌促进剂第28页/共69页胆汁淤积性肝病的治疗胆汁淤积性肝病的治疗(药物药物)第29页/共69页慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降5050Cabrero et al.1988;Martin Duce et al.1988 Hepatology,010020030040
15、0500600对照组对照组 n=17肝硬化肝硬化n=26酒精性肝硬化酒精性肝硬化n=12肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化n=14腺苷蛋氨酸合成酶腺苷蛋氨酸合成酶Pmoles/min./mgPmoles/min./mg第30页/共69页腺苷蛋氨酸治疗各种原因所致的肝内胆汁淤积腺苷蛋氨酸治疗各种原因所致的肝内胆汁淤积（思美泰）（思美泰）作用机制：作用机制：转甲基作用，可改善细胞膜流动性，增强膜蛋白的转运，转甲基作用，可改善细胞膜流动性，增强膜蛋白的转运，改善膜信号转导改善膜信号转导 转硫基作用，可增加谷胱甘肽合成，提高抗氧化能力。转硫基作用，可增加谷胱甘肽合成，提高抗氧化能力。有效降低慢性肝病肝内胆汁淤积
16、患者血清有效降低慢性肝病肝内胆汁淤积患者血清STB、ALP水平水平第31页/共69页3060%病人搔痒改善亲水性-羟基、羧基、磺酰基胆道梗阻后心肌损伤的实验研究肝胆胰外科杂志2002年9月第14卷第1期TUDCA不会 导致石胆酸的增加。血清总胆红素34umol/L(2mg)称为现行黄疸max.Accepted for publication 7 September 1995(nmol/min/liver)(nmol/ml)(ml/min/gL)(ml/min/g liver)糖皮质激素和其它免疫抑制剂胆汁淤积 病变的部位第32页/共69页第33页/共69页改善细胞膜和细胞骨架腺苷蛋氨酸多重机制
17、，促进肝细胞修复再生腺苷蛋氨酸多重机制，促进肝细胞修复再生增加胆汁的流动和排泄转甲基促进膜磷脂合成，恢复肝细胞膜流动性增加Na+-K+-ATP酶活性参与神经递质的合成，改善情绪抗氧化抗自由基降低胆汁酸的毒性转硫基谷胱甘肽谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐解毒保肝腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸促进肝细胞复制、组织再生恢复丙氨化作用增加胆汁酸流动性第34页/共69页思美泰思美泰 口服一周起效口服一周起效双盲,安慰剂,对照220例患者参与研究，68%肝硬化，肝硬化，26%慢性肝炎，慢性肝炎，6%PBC治疗组:思美泰800mg,oral,Bidx2周;对照组:安慰剂*口服一周起效，显著降低口服一周起效，显著降低SBTSBT和
18、和ALPALP思美泰口服治疗1周，STB和ALP即显著下降，与安慰剂组有统计学差异(P0.05)*Frezza M,et al.Gastroenterology,1990;99:211-215.第35页/共69页思美泰思美泰 降低胆红素降低胆红素 改善肝功能改善肝功能 血清总胆红素血清总胆红素血清总血清总ALT组间比较，*，*Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服SAMe1600mg/天或安慰剂，为期2周。思美泰在治疗第一周即显著改善患者肝功能第36页/
19、共69页思美泰思美泰 改善搔痒、疲乏等主观症状改善搔痒、疲乏等主观症状Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.CM:瘙痒、疲乏的严重程度用10cm的视觉模拟量表进行评分，0cm表示无症状，10cm表示症状最严重。组间比较，*。第37页/共69页思美泰思美泰 提高提高IL-10IL-10浓度，抗纤维化浓度，抗纤维化Z.Song et al.Z.Song et al.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol Am J Physiol Gastrointest
20、Liver Physiol 284:G949G955,2003284:G949G955,2003*第38页/共69页腺苷蛋氨酸治疗可显著延长酒精性肝病肝内胆汁淤积腺苷蛋氨酸治疗可显著延长酒精性肝病肝内胆汁淤积患者的生存期患者的生存期西班牙学者的一项随机双盲对照研究纳入123例酒精性肝硬化患者，Child评分为A、B和C级的患者分别有75例、40例和8例。腺苷蛋氨酸（400 mg,tid，口服)组62例，安慰剂组61例，治疗2年。结果:治疗结束时，腺苷蛋氨酸组和安慰剂组的总死亡或需要肝移植的患者比例分别为16%和30%（）。如果将Child C级的患者从分析中剔除后再进行亚组分析，两组的总死亡或
21、需要肝移植的患者比例差异显著，分别为12%和29%（），两组的生存曲线（定义为死亡或肝移植的时间）也差异显著（，图2）。该研究表明，长期应用腺苷蛋氨酸可提高酒精性肝硬化患者生存率，延迟肝移植时间，尤其是对非晚期酒精性肝硬化患者。第39页/共69页腺苷蛋氨酸有效降低慢性肝病肝内胆汁淤积患者血清腺苷蛋氨酸有效降低慢性肝病肝内胆汁淤积患者血清STBSTB、ALPALP水平水平腺苷蛋氨酸临床应用新进展腺苷蛋氨酸临床应用新进展 医学论坛报医学论坛报 第40页/共69页 腺苷蛋氨酸临床应用新进展腺苷蛋氨酸临床应用新进展 医学论坛报医学论坛报 腺苷蛋氨酸显著延长酒精性肝病腺苷蛋氨酸显著延长酒精性肝病 肝内胆
22、汁淤积患者生存期肝内胆汁淤积患者生存期第41页/共69页思美泰思美泰 长期使用，提高肝硬化患者的生存率长期使用，提高肝硬化患者的生存率累计生存率（%）生存时间（月）95%CI95%CI安慰剂616159595648403932风险中患者02239151618累计事件（个）思美泰626159545147454237风险中患者015578910累计事件（个）思美泰思美泰 安慰剂安慰剂生存时间：到死亡及肝移植的时间Jose M.Mato,et al.Journal of Hepatology 1999;30:1081-089一项随机双盲、安慰剂对照对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验(口服思美
23、泰，1200mg/天)第42页/共69页 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸（思美泰）（思美泰）治疗抑郁治疗抑郁 腺苷蛋氨酸抗抑郁作用机制:腺苷蛋氨酸可与叶酸耦联，共同参与中枢神经递质的合成。转甲基作用在脑组织和细胞的生理活动中起重要作用，腺苷蛋氨酸作为甲基供体，可影响各种神经递质的合成与代谢。第43页/共69页肝硬化的患者抑郁出现的机会高肝硬化的患者抑郁出现的机会高 1999/032000/03确诊肝炎后肝硬化，结果显示:-47%的患者存在焦虑情绪-68%的患者存在轻至重度抑郁肝炎后肝硬化患者的心理健康状态。第四军医大学学报。2001；22(9)临床证据显示：临床证据显示：思美泰在改善肝病的同时，显著改善
24、患者情绪思美泰在改善肝病的同时，显著改善患者情绪第44页/共69页腺苷蛋氨治疗抑郁症的效果和丙咪嗪相当腺苷蛋氨治疗抑郁症的效果和丙咪嗪相当双盲随机对照研究，双盲随机对照研究，295295例患者入组，分别接受思美泰例患者入组，分别接受思美泰400mg/d400mg/d肌肉注射或是肌肉注射或是丙咪嗪丙咪嗪150mg/d150mg/d口服，共口服，共4 4周。周。Paolo Pancheri et al.International Journal of Neuropsychopharmacology(2002),5,287294.腺苷蛋氨酸组腺苷蛋氨酸组丙咪嗪组丙咪嗪组第45页/共69页 总结总结
25、腺苷蛋氨酸是治疗肝内胆汁淤积的有效药物，包括病毒性肝炎、酒精性肝病及其他各种原因引起的肝细胞破坏、胆道破坏所致的肝内胆汁淤积，对妊娠期肝内胆汁淤积也有一定作用。腺苷蛋氨酸治疗可改善神经细胞膜流动性，增加脑脊液中叶酸含量，对单胺能神经递质有促进合成作用，从而具有抗抑郁作用，临床研究证实其可缓解抑郁症患者的抑郁症状。第46页/共69页熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCA）l UDCA（3,7,-二羟基-5 -胆烷酸）是鹅去氧胆酸（CDCA）的7 差向异构体。l UDCA是一种亲水、非细胞毒性的胆汁酸，是熊胆汁成分之一，正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，为1-3l CDCA和UDCA在物理化
26、学性质上有显著差异。CDCA具有典型的两性去垢剂结构,UDCA分子两侧均以亲水结构存在，两性去垢剂作用较弱l 现被认为是胆汁淤积性肝病及慢性肝病伴 肝内胆汁淤积的首选用药第47页/共69页熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA）作用机理）作用机理 减轻内源性胆盐毒性 稳定肝细胞膜 降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏 利胆作用 抑制肠道吸收毒性内源性胆盐 抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁 通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性 保护线粒体，抗细胞凋亡 减轻线粒体膜通透性改变 阻止Bax移位第48页/共69页熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA）作用机理）作用机理 影响肝脏HLA表达 抑制B细胞，降
27、低免疫球蛋白 抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等 抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化 抑制-IFN产生 影响细胞内信号传导影响细胞内信号传导 UCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤 影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗作用第49页/共69页UDCAUDCA治疗治疗PBCPBC的荟萃分析结果的荟萃分析结果 1000余例PBC应用UDCA 815mg/kg/d 治疗 3060%病人搔痒改善 使ALP/GGT水平下降 2880 血清胆红素下降340 180例PBC应用UDCA 1315mg/kg/d，4年治疗 76（68/89）有效，
28、显著优于对照组（52）减缓门脉高压和腹水的发生发展 222例PBC，14mg/kg/d，24个月 AST下降，胆固醇和IgM水平明显降低第50页/共69页牛磺熊去氧胆酸牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)熊去氧胆酸牛磺酸分子式：C26H45NO6S2H2O牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)是新一代的生理性胆汁酸。是由熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸（Taurine）结合的产物TUDCA具有溶解胆固醇和保护肝细胞，降黄、降酶，调节肝脏免疫等多种生理功能。第51页/共69页 UDCAUDCA及其结合物及其结合物 在所有的动物种属（兔子、狗、猪、牛）及人类中，UDCA并不会直接分泌到胆汁中，而是在UDCA和牛磺酸或
29、者甘氨酸结合后分别以牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）和甘氨熊去氧胆酸(GUDCA)的形式分泌的。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)甘氨酸熊去氧胆酸（GUDCA）第52页/共69页 synusoids中的浓度肝内清除率 肝脏中的牛磺熊去氧胆肝脏中的牛磺熊去氧胆酸酸（TUDCATUDCA）在肝细胞水平，与未经结合的UDCA相比，TUDCA被快速吸收,并且更高效、迅速的转运。而UDCA需要先结合才能分泌入胆汁 。由于其低去垢剂潜能，TUDCA的细胞保护作用也比UDCA和GUDCA 强 TUDCA的最大胆汁分泌量比UDCA高7倍。第53页/共69页l在健康人群中，健康人群中，Ba
30、tta等人比较了口服等人比较了口服UDCA、UDCA+牛磺牛磺酸以及酸以及 TUDCA对胆结石病人胆囊内脂类浓度的影响。对胆结石病人胆囊内脂类浓度的影响。l 连续连续6个月口服个月口服500mgUDCA后，后，90%的化合物与甘氨酸结的化合物与甘氨酸结合后分泌入胆汁，合后分泌入胆汁，10%与牛磺酸结合。与牛磺酸结合。l 连续连续3天服用牛磺酸后，天服用牛磺酸后，GUDCA与与TUDCA在胆汁内的比例在胆汁内的比例分别为分别为60%和和40%。l 连续连续10天服用天服用1g TUDCA后，此比例分别达到后，此比例分别达到59%和和41%。牛磺熊去氧胆酸（牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）对健康人群的
31、生物利用度）对健康人群的生物利用度第54页/共69页药代动力学药代动力学在病理状态下的在病理状态下的TUDCATUDCA的生物利用度的生物利用度 Crosignani等报道了24名原发性胆汁性肝硬化病人的剂量反应性研究，随机的给药TUDCA6个月，每日为500，1000或者1500mg。他们发现UDCA在胆汁的富集在18%48%。胆盐池中的甘氨酸/牛磺酸的比例从降至。三个剂量治疗的患者都明显改善生化指标，在2个高剂量组中更为明显（1000mg和1500mg）。副作用仅有腹泻。作者总结认为TUDCA用于慢性肝胆疾病长期用药的最佳剂量为10mg/公斤体重/天。这些研究表明给予TUDCA会导致胆盐池
32、亲水性转化。第55页/共69页TUDCATUDCA作用机理作用机理 降低胆汁酸毒性降低胆汁酸毒性增加胆汁酸的亲水性转化，降低其毒性抑制肝肠循环中疏水性的胆汁酸，减少其分泌和重吸收 保护肝细胞膜和线粒体膜，降低肝细胞损伤导致的保护肝细胞膜和线粒体膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶升高肝酶升高 对于对于AST,ALT,GGT和和ALP的降低尤其显的降低尤其显著。著。降低黄疸降低黄疸第56页/共69页(原发性胆汁性肝硬化、更进一步的一项随机交叉研究首次比较了UDCA和TUDCA在治疗PBC患者时的吸收、代谢和临床反应。抑制肝肠循环中疏水性的胆汁酸，减少其分泌和重吸收实验方法：分成2组，服用TUDCA或UD
33、CA750mg/天结论一：TUDCA降低了疏水性胆汁酸的分泌结论二：TUDCA不会导致石胆酸的增加去氧胆酸 （DCA）抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等TUDCA的最大胆汁分泌量比UDCA高7倍。亲水性-羟基、羧基、磺酰基腺苷蛋氨治疗抑郁症的效果和丙咪嗪相当无肝外胆管机械性梗阻存在保护肝细胞膜和线粒体膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶升高,对于AST,ALT,GGT和ALP的降低尤其显著。该研究表明，长期应用腺苷蛋氨酸可提高酒精性肝硬化患者生存率，延迟肝移植时间，尤其是对非晚期酒精性肝硬化患者。Oddi括约肌功能障碍Cabrero et al.分子式：C26H45NO6S2H2OTUDCATUD
34、CA作用机理作用机理 抗细胞凋亡抗细胞凋亡 抑制线粒体释放细胞色素C进入胞浆 抑制MMPT，MMPT是细胞凋亡的最后共同通路 阻止促凋亡蛋白Bax移位 减轻线粒体肿胀 抗肝细胞纤维化抗肝细胞纤维化 明显降低血清透明质酸（HA），层粘连蛋白（LN），降低肝羟脯氨酸和、型前胶原含量 抑制TGF-1 及TNF-的表达第57页/共69页TUDCATUDCA对对PBCPBC患者胆汁分泌的影响患者胆汁分泌的影响实验人数：实验人数：24名时间：时间：6个月实验目的：实验目的：TUDCA和UDCA对 PBC患者胆汁酸的影响实验方法：实验方法：分成2组，每日服用 TUDCA或UDCA500mg,连续使用6个月。
35、检查胆汁酸组成的变化。结论：结论：TUDCA可以有效降低疏水性胆汁酸的分泌。TUDCA不会 导致石胆酸的增加。Accepted for publication 7 September 1995第58页/共69页TUDCATUDCA对对PBCPBC患者胆汁分泌的影响患者胆汁分泌的影响结论一：结论一：TUDCATUDCA降低了疏水性胆汁酸的分泌降低了疏水性胆汁酸的分泌结论二：结论二：TUDCATUDCA不会导致石胆酸的增加不会导致石胆酸的增加疏水性胆汁酸：鹅去氧胆酸（CDCA）去氧胆酸 （DCA）石胆酸 （LCA）石胆酸浓度Accepted for publication 7 September
36、1995第59页/共69页TUDCATUDCA应用于胆汁淤积性肝硬化应用于胆汁淤积性肝硬化实验人数：实验人数：12名时间：时间：2个月实验目的：实验目的：比较使用TUDCA和UDCA治疗PBC患者的吸收，代谢和临床反应实验方法：实验方法：分成2组，服用TUDCA或UDCA750mg/天结论：结论：在治疗PBC患者中，TUDCA比UDCA更具优势，更有利于患者长期用药胆汁内胆汁内UDCAUDCA总量的对比总量的对比Hepatology.1999 Feb;29(2):320-7.粪便中的粪便中的UDCAUDCA总量的对比总量的对比第60页/共69页l 一项初步的交叉研究中，Larghi et al
37、.比较了UDCA和TUDCA对23例PBC患者血清中肝酶的影响。使用2个疗程，每个疗程6个月。l 两种治疗患者均可耐受。l 两个治疗组与胆汁郁积相关的血清肝脏酶类均得到改善，两组间无显著性差异。l 作者认为TUDCA在治疗PBC方面至少与UDCA同样有效。TUDCA在原发性胆汁性肝硬化中的作用在原发性胆汁性肝硬化中的作用第61页/共69页l更进一步的一项随机交叉研究首次比较了UDCA和TUDCA在治疗PBC患者时的吸收、代谢和临床反应。l两种胆盐以750 mg/天的剂量使用2个月。lTUDCA组的胆汁UDCA富集显著高于UDCA组(p0.05)，并且UDCA组的体液中石胆酸（LCA）的浓度持续
38、升高。l粪便中胆盐的UDCA百分比，TUDCA组为8%，UDCA组为23%(p0.05)。l这些结果表明，TUDCA治疗原发性胆汁性肝硬化比UDCA有显著优势，即使是在等摩尔的基础上，TUDCA使用剂量也更低。TUDCA在原发性胆汁性肝硬化中的作用在原发性胆汁性肝硬化中的作用第62页/共69页TUDCA 治疗肝脏疾病的新途径治疗肝脏疾病的新途径 原发性胆汁性肝硬化 慢性肝脏疾病 抗病毒治疗无效的HCV 代谢综合征 脂肪变性 药物性肝损伤 胆囊手术 胆性胰腺炎第63页/共69页第64页/共69页胆汁酸的分类胆汁酸的分类初级胆汁酸初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸第65页/共69页高胆红素血症对机体
39、其它器官系统的影响高胆红素血症对机体其它器官系统的影响梗阻性黄疸围手术期处理临床外科杂志1996年第4卷第1期胆道梗阻后心肌损伤的实验研究肝胆胰外科杂志2002年9月第14卷第1期肝脏受损肝脏受损 破坏心肌细胞、破坏心肌细胞、影响心肌血供影响心肌血供 肾功能肾功能损伤损伤 免疫功能免疫功能损伤损伤 第66页/共69页胆汁淤积性肝病的治疗胆汁淤积性肝病的治疗(药物药物)第67页/共69页第68页/共69页 UDCAUDCA及其结合物及其结合物 在所有的动物种属（兔子、狗、猪、牛）及人类中，UDCA并不会直接分泌到胆汁中，而是在UDCA和牛磺酸或者甘氨酸结合后分别以牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）和甘氨熊去氧胆酸(GUDCA)的形式分泌的。牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)甘氨酸熊去氧胆酸（GUDCA）第69页/共69页
