1、缺血性卒中抗血小板治疗的选择缺血性卒中抗血小板治疗的选择 疗效和安全的两全之策疗效和安全的两全之策目目 录录 抗血小板药物临床使用循证证据回顾抗血小板药物临床使用循证证据回顾 抗血小板药物治疗的疗效与安全共存抗血小板药物治疗的疗效与安全共存 特殊情况下抗血小板治疗的安全问题特殊情况下抗血小板治疗的安全问题100.2015.003.002一一 抗血小板药物临床使用的循证证据回顾抗血小板药物临床使用的循证证据回顾1.Warden,B.A.et al.Nat.Rev.Neurol.8,223235(2012).2.Biochemical Pharmacology,Vol.59,pp.347356,2
2、000.缺血性卒中常用抗血小板药物通过缺血性卒中常用抗血小板药物通过不同靶点发挥抗血小板作用不同靶点发挥抗血小板作用CilostazolPDE 缺血性卒中二级预防常用抗血小板药物：阿司匹林氯吡格雷西洛他唑缓释双嘧达莫抗血小板药物通过作用于不同靶点发挥不同抗聚集作用100.2015.003.004缺血性卒中抗血小板药物的研究一直是热点缺血性卒中抗血小板药物的研究一直是热点首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究发表1977年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治1988年CAPRIE研究证明氯吡格雷预防缺血性卒中优于阿司匹林ESPS2研究证明阿司匹林+缓释双嘧达莫疗效优于阿司匹林全球规
3、模最大的IS二级预防试验:PRoFESS发表，证明氯吡格雷与阿司匹林+缓释双嘧达莫疗效相当1996年2008年2014年新型抗血小板药Vorapaxar 获得 FDA 批准，但因其出血风险被禁用于卒中/TIA/ICH史患者英国最新文章证实氯吡格雷对所有缺血性卒中患者疗效均优于阿司匹林2010年CSPS2研究证明西洛他唑预防IS疗效与阿司匹林相当MATCH研究证明氯吡格雷+阿司匹林不优于氯吡格雷2004年单独抗血小板治疗缺血性卒中的循证证据单独抗血小板治疗缺血性卒中的循证证据一个是国际卒中研究（一个是国际卒中研究（IST），在发病），在发病48小时内急性期给予患者阿司小时内急性期给予患者阿司匹林
4、匹林300mg/d14天；天；另一个研究是中国急性卒中研究（另一个研究是中国急性卒中研究（CAST），在），在48小时内急性期给予患小时内急性期给予患者阿司匹林者阿司匹林160mg/d4天。这两种剂量和疗程对于急性期使用抗血天。这两种剂量和疗程对于急性期使用抗血小板药是非常重要的，也是我们工作中治疗的理论基础。小板药是非常重要的，也是我们工作中治疗的理论基础。阿司匹林相关循证证据阿司匹林相关循证证据证明其用于缺血性卒中治疗的有效性证明其用于缺血性卒中治疗的有效性1.Ruth M.,et al.Curr Neurol Neurosci Rep(2013)13:327US 阿司匹林研究加拿大研究A
5、ICLA研究ESPS研究1977年1987年ATC研究WARCEF研究1997年2012HAEST研究WARSS研究ATC研究WASID研究2007年SPAF研究UK TIA研究DutchTIA 研究ATC 研究ESPS2研究CAST研究IST研究SPIRIT研究同样，指南对于氯吡格雷的推荐也是基于循证研究证据的CAPRIE研究12004199620082010CARPIE高危亚组研究2PRoFESS研究3PRoFESS亚组研究42014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的氯吡格雷单药治疗临床研究 1.Lancet.1996;348:1329-39 2.Stroke 2004;3
6、5:528-532 3.N Engl J Med 2008;359-373 4.Stroke 2010;41(4):732-8 虽然与2011年指南相比，并未增加氯吡格雷新的证据，但在2014 AHA/ASA二级预防指南中，对氯吡格雷的单独推荐提示了专家组对氯吡格雷在卒中/TIA二级预防中重要作用的重视双联抗血小板治疗降低缺血性卒中复发双联抗血小板治疗降低缺血性卒中复发风险的证据风险的证据AHA/ASA指南对高危患者sICAS治疗推荐意见的变迁颅内主要动脉狭窄度推荐不推荐不确定2006二级预防指南1血管成形术或支架术（b类，C级）2011二级预防指南250-99%阿司匹林 50-325mg（类
7、，B级）颅内外搭桥术（类，B级）血管成形术或支架术（b类，C级）2014二级预防指南350-99%阿司匹林 325mg（类，B级）颅内外搭桥术（类，B级）单药氯吡格雷，阿司匹林+缓释双嘧达莫，西洛他唑（b类，C级）狭窄度50-69%者，血管成形术或搭桥术（类，B级）70-99%30天新发缺血性卒中/TIA，氯吡格雷75mg+阿司匹林服用90天（b类，B级）Wingspan支架初始治疗（类，B级）l 血管成形术或非Wingspan支架术（b类，C级）l 强化内科治疗后卒中复发患者，血管成形术或支架术的应用（b类，C级）l 双抗治疗后疾病进展患者血管成形术或支架术的应用（b类，C级）1.Strok
8、e.2006;37:577-617;2.Stroke.2011;42:227-276;3.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024双联抗血小板治疗降低缺血性卒中复发双联抗血小板治疗降低缺血性卒中复发风险的证据风险的证据CHANCE研究设计N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.Day 1Day 2-21Day 22-90阿司匹林+氯吡格雷组阿司匹林75-300mg+氯吡格雷 300mg阿司匹林75mg+氯吡格雷 75mg氯吡格雷75mg+安慰剂阿司匹林组阿司匹林75-300mg+安慰剂阿司匹林75
9、mg+安慰剂阿司匹林75mg+安慰剂CHANCE研究的给药方案l 该研究为多中心（中国的114家中心）、随机、双盲、安慰剂对照试验l 5170例轻型卒中或TIA患者在发病后的24小时内随机分配到氯吡格雷-阿司匹林联用组和安慰剂-阿司匹林对照组l 主要研究重点为90天卒中事件（缺血或出血性）主要终点：轻型卒中主要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林vs单用阿司匹林显著降低单用阿司匹林显著降低3个月卒中复发风险达个月卒中复发风险达N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.主要终点:3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡
10、格雷+阿司匹林 vs.阿司匹林无卒中复发生存率95%85%0%90%100%0306090单位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林发生率氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林HR（95%CI）P值3个月新发卒中8.2%11.7%0.68（0.57-0.81）70岁 抗栓治疗（尤其是抗凝治疗），溶栓治疗 卒中严重程度，梗死体积 脑叶部位怀疑 CAA、脑白质疏松、既往卒中史等 高血压 透析患者的eGFR（估算的肾小球滤过率）微出血对出血转化的建议（中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010）研究显示无症状性出血转化的预后与无出血转化相比差异并无统计学意义，目前尚缺乏对其处理的研究证据，目前对无症状性出血转化者尚无特殊治疗
11、建议。有研究指出HT提示早期血管再通，预示较好的早期（入院后第5天）临床结局。无占位效应的对预后没有显著影响，有占位效应的预后差。推荐意见推荐意见（中国急性缺血性脑卒中诊治指南（中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010）症状性出血转化：停用抗栓治疗等致出血药物（级推荐，C级证据）；与抗凝和溶栓相关的出血处理参见脑出血指南。何时开始抗凝和抗血小板治疗：对需要抗栓治疗的患者，可于出血转化病情稳定后 710 天开始抗栓治疗；对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差者，可用抗血小板药物代替华法林。三 特殊情况下抗血小板治疗的安全问题1.阿司匹林治疗失败，增加剂阿司匹林治疗失败，增加剂量量or双抗？双抗？20
12、14年5月1日发布的二级预防指南中，非常明确的推荐是对于服用阿司匹林过程中发生IS的患者，没有证据表明增加剂量会获益。CHANCE研究须掌握好双抗的适应人群和疗程研究须掌握好双抗的适应人群和疗程 该研究入选的都是高风险的TIA/小卒中患者，双抗的疗程是3周，双抗组和单抗组的终点无差异。两组发生颅内出血均为0.3%，一组为7例，一组为8例，但两组出血导致死亡并无差异。低危患者不适用这一方案，出血风险高的患者也不适用这一方案。2.小卒中（包括腔梗）或小卒中（包括腔梗）或TIA非急性期非急性期能否双抗？能否双抗？2014年5月1日的新版指南中明确指出，小卒中或TIA已经发生几天或几年，阿司匹林+氯吡
13、格雷长期治疗（2-3年），较单药显著增加出血风险，不建议常规长期治疗预防卒中复发。这一证据主要来自SPS3研究，研究入选经MRI证实的近期症状性腔梗患者（小于2cm，180天），进行双抗治疗3年多。但双抗治疗并没有降低卒中复发，反而增加了出血风险。尽管颅内出血没有增加，但全身性各系统的出血风险显著增加。因为出血的并发症，全因死亡增加了50%。3.脑白质高信号且伴危险因素的个体脑白质高信号且伴危险因素的个体能否双抗？能否双抗？今年4月份在Neurology杂志上发表了一篇文章，有关脑白质高信号且伴危险因素的个体能否进行双抗治疗。该研究包括两个队列，一个队列是社区老年人881例，平均年龄72.5岁
14、，33%有中度WMH，49%有高血压。卒中队列257例，平均年龄74岁，61%高血压，43%中重度WMH。所有患者都具有不同程度的大血管病变（颈动脉，冠脉，下肢动脉）。研究想分析一下这样的大血管病变的危险因素与白质高信号之间是什么样的关系。最后的结论是血管性危险因素及大动脉粥样硬化疾病与WMH影响甚微，WMH与大动脉粥样硬化性疾病没有直接的相关性。提示WMH为“非血管性因素”“非动脉粥样硬化因素”所致，双抗治疗无效，应针对小血管相关机制进行干预。l 是否必须停用抗血小板药物呢？l 如果停用抗血小板药物，多久可以再次恢复使用呢？4.如果AIS患者服用抗血小板药物的同时发生消化道出血，那么40药理
15、学研究提示：心血管病患者停用抗血小板药物（氯吡格雷）后，血小板功能在第7天就可回复到基线水平共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷 75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。血小板活化百分比J Am Coll Cardiol.2014;63(3):233-239.41发生消化道出血后，抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡1l 某些患者因停用抗血小板药物会某些患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险，建议该类患增加血栓事件风险，建议
16、该类患者者尽量避免完全停用尽量避免完全停用抗血小板药抗血小板药物物1 1l 对于大部分心血管疾病患者，对于大部分心血管疾病患者，若若出血停止后应尽早恢复抗血小板出血停止后应尽早恢复抗血小板药物药物的二级预防治疗（理想情况的二级预防治疗（理想情况下下1-3天，最晚天，最晚7天）天）2 2l 出血及出血导致的血流动力学异出血及出血导致的血流动力学异常也会常也会增加血栓增加血栓的风险的风险3 3平衡策略缺血出血l 对于联合使用多种抗血小板、抗对于联合使用多种抗血小板、抗凝药物者，如发生严重出血，应凝药物者，如发生严重出血，应考虑考虑减少药物种类和剂量减少药物种类和剂量1 1l 急性、严重出血威胁生命
17、时，可急性、严重出血威胁生命时，可能需能需暂时停药暂时停药1 1l 对小出血者，可在监测下继续服对小出血者，可在监测下继续服用抗栓药物用抗栓药物4 41.中华内科杂志 2013;52(3):264-270;2.Am J Gastroenterol.2012;107(3):345-603.中华内科杂志.2009:48(7):607-11.;4.Eur Heart J.2011;32(23):2999-3054.5.治疗过程中发生治疗过程中发生ICH后，何时重启抗后，何时重启抗栓治疗？也许可以参考抗凝的建议？栓治疗？也许可以参考抗凝的建议？对于一个出血转化的缺血性脑血管病人，在新版的指南中，针对这
18、部分人群没有直接的推荐。但是在抗凝相关程序上，有三条推荐。是否但是在抗凝相关程序上，有三条推荐。是否也适用于抗栓上？推荐如下：也适用于抗栓上？推荐如下：ICH后重启抗凝治疗取决于血栓栓塞事件的风险，ICH复发的风险和患者的总体状态。相对低风险的缺血或高出血复发风险个体（高龄既往脑叶出血或可疑CAA），或神经功能总体很差，可以替换为抗血小板治疗。抗凝后发生急性出血，重启抗凝时间不确定。大部分患者等1周或以上是合理的（2001版等1-2周，高风险的血栓栓塞重启华法林的时机，可以考虑在ICH后7-10天）。出血性脑梗死，继续抗凝可能是合理的，取决于临床情况和抗凝治疗的指正。总总 结结 抗血小板治疗疗效是确切的，单药治疗安全有效，双抗治疗应严格掌握指征和疗程，过犹不及。掌握一种平衡是非常重要的，这不仅是一个医学问题也是一种哲学问题和人生工作的态度。谢谢大家谢谢大家
