1、糖皮质激素在新生儿应用l糖皮质激素在新生儿期应用概况糖皮质激素在新生儿期应用概况l糖皮质激素对新生儿糖皮质激素对新生儿影响影响l新生儿新生儿期糖皮质激素合理使用期糖皮质激素合理使用l19501950，1960-1960-治疗治疗RDSRDS，19721972被质疑被质疑;l1972-1972-早产孕妇获得疗效并推广早产孕妇获得疗效并推广;l1980-1980-开始治疗开始治疗CLD;CLD;l1990-1990-广泛推广应用广泛推广应用;l19981998，1999-1999-发现神经发育异常而致应用发现神经发育异常而致应用减少。减少。J.Perinat.Med.29(2001)281-285
2、J.Perinat.Med.29(2001)281-285Paediatric and Perinatal Epidemiology,24,6374.2010Paediatric and Perinatal Epidemiology,24,6374.2010lClinicians should offer a single course of antenatal steroids to all women at risk of preterm delivery from about 23 weeks up to 35 completed weeks gestation(A).lClinicia
3、ns should consider short-term use of tocolytic drugs to allow completion of a course of antenatal steroidsand/or in utero transfer to a perinatal centre(A).Neonatology 2010;97:402417Neonatology 2010;97:402417Neonatology 2009;95:172178年限年限观察例数观察例数应用激素应用激素%激素量激素量mg/kgmg/kgCLDCLD发生率发生率%需要吸氧需要吸氧%脑瘫脑瘫%19
4、97-1997-2000200038938927274.54.52.92.93636141410.410.42001-2001-2004200436836813132.62.61.61.6333317176.66.6Neonatology 2009;95:172178Neonatology 2009;95:172178国外国外l慢性肺疾病（慢性肺疾病（CLDCLD）l低血压低血压l先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生症症(CAN)(CAN)的治疗。的治疗。l气管插管喉头水肿气管插管喉头水肿国内国内l严重感染严重感染l缺氧缺血性脑病缺氧缺血性脑病(HIE)(HIE)、l慢性肺疾病（慢性肺疾病
5、（CLDCLD）l高胆红素血症高胆红素血症l气管插管喉头水肿气管插管喉头水肿l化脓性脑膜炎化脓性脑膜炎l低血糖等低血糖等1.产前单程应用产前单程应用近期影响：近期影响：l明显降低明显降低RDSRDS发生率；发生率；l降低早产儿的死亡率；降低早产儿的死亡率；l减少脑室内出血发生率；减少脑室内出血发生率；l减少坏死性小肠结肠炎发生率；减少坏死性小肠结肠炎发生率；l改善循环，减低给氧量，缩短上机时间。改善循环，减低给氧量，缩短上机时间。Ann Acad Med Singapore 2003;32:324-34Ann Acad Med Singapore 2003;32:324-34Pediatric
6、s 2010;125;696-703Pediatrics 2010;125;696-703l在生长发育、智力、肺功能、运动发育、在生长发育、智力、肺功能、运动发育、学习能力、性发育无差别；学习能力、性发育无差别；l减少脑瘫发生率；减少脑瘫发生率；l提高智商？。提高智商？。Ann Acad Med Singapore 2003;32:324-34Ann Acad Med Singapore 2003;32:324-34l动物实验显示神经发育异常、内分泌异动物实验显示神经发育异常、内分泌异常等。常等。l新生儿头围小、肺发育及功能异常。新生儿头围小、肺发育及功能异常。lVermillionVermi
7、llion等随访了等随访了453453名接受倍他米松名接受倍他米松治疗的孕妇治疗的孕妇,发现多程剂量组中发现多程剂量组中,新生儿新生儿败血症和新生儿死亡率显著增加。败血症和新生儿死亡率显著增加。Am J Ohslel Gynecol,2000,183(4):810-814Am J Ohslel Gynecol,2000,183(4):810-814l促进气体交换，改善肺功能，从而缩短促进气体交换，改善肺功能，从而缩短机械通气的时间；机械通气的时间；l降低早产儿的死亡率，在出生后降低早产儿的死亡率，在出生后7 71414天天应用地塞米松，存活率可提高应用地塞米松，存活率可提高6.25%6.25%
8、；l减少慢性肺疾病及动脉导管未闭减少慢性肺疾病及动脉导管未闭(PDA)(PDA)的的发生。发生。Cochrane Database of Systematic Reviews,2003,(1):CD001144Cochrane Database of Systematic Reviews,2003,(1):CD001144l胃肠道出血或穿孔胃肠道出血或穿孔;l高血糖高血糖;l高血压高血压;l继发感染。继发感染。l对对5151例出生体重小于例出生体重小于10011001克的新生儿进克的新生儿进行对照研究，发现接受地塞米松预防性行对照研究，发现接受地塞米松预防性治疗的新生儿，发生肠穿孔的相对危险治
9、疗的新生儿，发生肠穿孔的相对危险是对照组的倍；是对照组的倍；l肠穿孔多发生在出生肠穿孔多发生在出生7 7天内。天内。J Perinatol,1999,19(8 Pt 1):573-577J Perinatol,1999,19(8 Pt 1):573-577l新生儿中期应用糖皮质激素治疗与诸多新生儿中期应用糖皮质激素治疗与诸多消化系统不良反应相关，包括胃肠道出消化系统不良反应相关，包括胃肠道出血和血和NECNEC；l目前认为，目前认为，NECNEC主要发生在新生儿中晚期主要发生在新生儿中晚期应用糖皮质激素的患儿中。应用糖皮质激素的患儿中。Clin ObstetGynecol,2003,46(1)
10、:190-210 Clin ObstetGynecol,2003,46(1):190-210l对对4242个中心个中心542542例新例新生儿进行研究，其中生儿进行研究，其中273273例早期给予地塞例早期给予地塞米松治疗米松治疗1212天。天。Pediatrics 2001,108(3):741-748Pediatrics 2001,108(3):741-748l220220例出生体重例出生体重5015011000g1000g的早产儿，其的早产儿，其中中111111例出生例出生2424小时小时内应用糖皮质激素，内应用糖皮质激素，一日，逐渐减量共应一日，逐渐减量共应用用1212天。天。N En
11、gl J Med 2001.344!21:95-101N Engl J Med 2001.344!21:95-101l在治疗的前在治疗的前2 2周，糖皮质激素治疗组更易发生周，糖皮质激素治疗组更易发生院内感染。院内感染。l新生儿中期应用糖皮质激素治疗的研究结果，新生儿中期应用糖皮质激素治疗的研究结果，也发现治疗组更易发生感染。也发现治疗组更易发生感染。l有些研究得出了不同的结论，认为糖皮质激素有些研究得出了不同的结论，认为糖皮质激素治疗与败血症的发生没有直接的关系。治疗与败血症的发生没有直接的关系。N Engl J Med,1998,338(16):1112-1118N Engl J Med,
12、1998,338(16):1112-1118 Clin Obstet Gynecol,2003,46(1):190-210 Clin Obstet Gynecol,2003,46(1):190-210 Pediatrics,1996,98:204-210 Pediatrics,1996,98:204-210海峡药学海峡药学 2007，19（4）70-72海峡药学海峡药学 20072007，1919（4 4）70-7270-72l本文显示糖皮质激素的应用是新生儿院本文显示糖皮质激素的应用是新生儿院内感染的危险因素之一；内感染的危险因素之一；l糖皮激素的应用时间与医院内感染的发糖皮激素的应用时间与
13、医院内感染的发生相关；生相关；l糖皮质激素的使用时间越长，发生医院糖皮质激素的使用时间越长，发生医院内感染的风险就越大。内感染的风险就越大。海峡药学海峡药学 20072007，1919（4 4）70-7270-72l对生长发育影响：糖皮质激素治疗组患对生长发育影响：糖皮质激素治疗组患儿的体重、身长、头围都小于对照组。儿的体重、身长、头围都小于对照组。头围的减少提示脑发育受到影响。头围的减少提示脑发育受到影响。N Engl J Mec 2001,344(2):95-101N Engl J Mec 2001,344(2):95-101l脑瘫发生率增高：应用地塞米松治疗脑瘫发生率增高：应用地塞米松治
14、疗CLDCLD者，从者，从1990199019921992年的年的43%43%提高到提高到1993199319951995的的84%84%，同时脑瘫的发生率同比增高，同时脑瘫的发生率同比增高，从从10%10%提高到提高到16%16%，认知功能异常也从，认知功能异常也从20%20%增高到增高到48%48%。Arch Dis Child.2005.9D(SuoolIArch Dis Child.2005.9D(SuoolI）1:S13-S161:S13-S16时间时间应用激素应用激素%激素量激素量mg/kgmg/kgCLDCLD发生发生率率%需要吸氧需要吸氧%脑瘫脑瘫%1997-1997-2000
15、200027274.54.52.92.93636141410.410.42001-2001-2004200413132.62.61.61.6333317176.66.6Neonatology 2009;95:172178Neonatology 2009;95:172178l动物试验表明出生后动物试验表明出生后4 4天内使用单剂量糖皮质天内使用单剂量糖皮质激素会使大鼠脑重量减轻激素会使大鼠脑重量减轻30%30%。l糖皮质激素对中枢神经系统髓鞘形成也有不良糖皮质激素对中枢神经系统髓鞘形成也有不良影响。影响。l健康足月儿、早产儿与糖皮质激素治疗早产儿健康足月儿、早产儿与糖皮质激素治疗早产儿MRIMR
16、I检查提示糖皮质激素治疗早产儿脑容量减检查提示糖皮质激素治疗早产儿脑容量减少少22%22%，脑皮层灰质容量减少，脑皮层灰质容量减少35%,35%,而非治疗早而非治疗早产儿与足月儿无明显区别。产儿与足月儿无明显区别。Pediatrics.2001,107(2):217-221Pediatrics.2001,107(2):217-221Pediatrics 2005;116;1-7Pediatrics 2005;116;1-7Pediatrics 2005;116;1-7Pediatrics 2005;116;1-7l糖皮质激素应用基本原则与建议糖皮质激素应用基本原则与建议l新生儿期糖皮质激素合理
17、应用新生儿期糖皮质激素合理应用l不推荐将糖皮质激素全身给药作为极低出不推荐将糖皮质激素全身给药作为极低出生体重儿预防或治疗慢性肺疾病的常规方生体重儿预防或治疗慢性肺疾病的常规方案案;l全身糖皮质激素用药只限于设计周密的随全身糖皮质激素用药只限于设计周密的随机双盲临床试验机双盲临床试验;l提倡对已接受或正在接受地塞米松治疗的提倡对已接受或正在接受地塞米松治疗的早产儿应进行长期的神经系统发育评价早产儿应进行长期的神经系统发育评价;Pediatrics,2002,109(2)Pediatrics,2002,109(2)l糖皮质激素在用于临床抗炎治疗前糖皮质激素在用于临床抗炎治疗前,无论无论是全身还是
18、吸入给药是全身还是吸入给药,都必须通过严格的都必须通过严格的试验试验;l除随机对照研究外除随机对照研究外,糖皮质激素只限用于糖皮质激素只限用于需要呼吸机支持与吸氧患者。需要呼吸机支持与吸氧患者。Pediatrics,2002,109(2Pediatrics,2002,109(2）330-8330-8l尽可能避免使用糖皮质激素尽可能避免使用糖皮质激素;l在出生在出生3 34 4天内禁用地塞米松天内禁用地塞米松;l能自主呼吸的新生儿不应给予糖皮质激素治疗能自主呼吸的新生儿不应给予糖皮质激素治疗;l病情很重，需要依赖机械通气的新生儿可应用病情很重，需要依赖机械通气的新生儿可应用糖皮质激素糖皮质激素;
19、l在告知患儿父母糖皮质激素治疗的近远期不良在告知患儿父母糖皮质激素治疗的近远期不良反应后再应用于治疗；反应后再应用于治疗；l尽可能应用最低剂量、最短疗程、局部给药。尽可能应用最低剂量、最短疗程、局部给药。Prenat NeonatalMed 2001;6:371-3Prenat NeonatalMed 2001;6:371-3l除非有严格的适应证，应尽量避免新生儿期应除非有严格的适应证，应尽量避免新生儿期应用糖皮质激素；用糖皮质激素；lHIEHIE应用糖皮质激素治疗无效，故应禁用应用糖皮质激素治疗无效，故应禁用;l新生儿感染应尽量避免使用新生儿感染应尽量避免使用;l对于低血糖，应采取病因治疗为
20、主对于低血糖，应采取病因治疗为主;l先天性肾上腺皮质增生症采用替代治疗，应尽先天性肾上腺皮质增生症采用替代治疗，应尽量使用盐皮质激素量使用盐皮质激素;lCLDCLD禁用全身糖皮质激素治疗，可采用布地奈禁用全身糖皮质激素治疗，可采用布地奈德、倍氯米松等吸入给药。德、倍氯米松等吸入给药。l哺乳期妇女应用生理剂量或维持剂量的哺乳期妇女应用生理剂量或维持剂量的糖皮质激素对婴儿一般无明显不良影响；糖皮质激素对婴儿一般无明显不良影响；但若哺乳期妇女接受中等剂量、中程治但若哺乳期妇女接受中等剂量、中程治疗方案的糖皮质激素时不应哺乳，以避疗方案的糖皮质激素时不应哺乳，以避免经乳汁分泌的糖皮质激素对婴儿造成免经
21、乳汁分泌的糖皮质激素对婴儿造成不良影响。不良影响。l慢性肺疾病；慢性肺疾病；l严重感染；严重感染；l气管插管导致喉头水肿；气管插管导致喉头水肿；l低血糖；低血糖；l肾上腺皮质功能亢进；肾上腺皮质功能亢进；l静脉糖皮质激素使用率从静脉糖皮质激素使用率从22%22%降至降至6%6%；l以口服或吸入替代静脉，局部替代全身以口服或吸入替代静脉，局部替代全身用药；用药；l低剂量和低剂量和(或或)短疗程的糖皮质激素疗法短疗程的糖皮质激素疗法替代大剂量疗法；替代大剂量疗法；l有报道可运用多途径给药，如静注氢化有报道可运用多途径给药，如静注氢化可的松，口服倍他米松及布地奈德吸入可的松，口服倍他米松及布地奈德吸
22、入等。等。Pediatrics Pediatrics，107107（2 2）20012001l4747个个NICUNICU危重早产儿危重早产儿570570例，胎龄例，胎龄3030周周占占88%88%，体重，体重1500g1500g占占80%80%，观察期，观察期3636周。周。l治疗，早期治疗，早期3 3天内，晚期天内，晚期1515天开始给予肾天开始给予肾上腺皮质激素治疗。上腺皮质激素治疗。l地塞米松地塞米松0.5mg/kg/d,0.5mg/kg/d,分分2 2次给予，应用次给予，应用3 3天后逐渐减量，天后逐渐减量，1212天内停止应用；布地天内停止应用；布地耐德雾化吸入耐德雾化吸入400g
23、/kg/400g/kg/次，次，2 2次次/d/d，应用应用1212天。天。Pediatrics Pediatrics，107107（2 2）20012001方法方法早期应用早期应用地地晚期应用晚期应用地地早期应用早期应用布布晚期应用晚期应用布布例数例数 135 135 150 150 143 143 142 142成活成活64 47%64 47%63 42%63 42%60 43%60 43%56 39%56 39%依靠氧依靠氧32 24%32 24%54 36%54 36%49 34%49 34%56 39%56 39%死亡死亡39 29%39 29%33 22%33 22%33 23%3
24、3 23%30 21%30 21%1 1%1 1%l早期应用地塞米松较晚期应用地塞米松早期应用地塞米松较晚期应用地塞米松与吸入布地耐德可改善患儿预后与与吸入布地耐德可改善患儿预后与CLDCLD发发生，但对照分析无显著差异；生，但对照分析无显著差异；l早期应用地塞米松可以减少动脉导管开早期应用地塞米松可以减少动脉导管开放的风险；放的风险；l雾化吸入布地耐德安全，但疗效与对照雾化吸入布地耐德安全，但疗效与对照组比较无明显差异。组比较无明显差异。Pediatrics Pediatrics，107107（2 2）20012001l吸入布地耐德与吸入布地耐德与全身糖皮质激素治疗比较全身糖皮质激素治疗比较
25、,机机械通气和需用氧的时间吸入组明显长于全身用械通气和需用氧的时间吸入组明显长于全身用药组药组;PDA;PDA发生率明显增高发生率明显增高;吸入组高血糖发生吸入组高血糖发生率明显较低率明显较低;胃肠道出血和胃穿孔有所降低。胃肠道出血和胃穿孔有所降低。l生后生后2 2周内吸入糖皮质激素可增进拔管的成功周内吸入糖皮质激素可增进拔管的成功率和减少以后救治性全身糖皮质激素的需要率和减少以后救治性全身糖皮质激素的需要,但较全身用药未提供更大的好处但较全身用药未提供更大的好处,未减少未减少CLBCLB的的发生率发生率,吸入糖皮质激素较全身用药不良反应吸入糖皮质激素较全身用药不良反应较少。较少。呼吸机辅助呼
26、吸的极低出生体重早产儿吸呼吸机辅助呼吸的极低出生体重早产儿吸入糖皮质激素预防慢性肺疾病的观察入糖皮质激素预防慢性肺疾病的观察PediatricsPediatrics，121121（5 5）20082008l病例选择：病例选择：116116例，体重例，体重1500g1500g、经胸片证实、经胸片证实有严重有严重RDSRDS、生后小时内需要呼吸机治疗并、生后小时内需要呼吸机治疗并且需要以上氧浓度。且需要以上氧浓度。l方法：治疗组方法：治疗组6060例，布地耐德和例，布地耐德和 100.00 100.00 mg/kg of survanta,mg/kg of survanta,每每8h8h一次；对照
27、组一次；对照组5656例，例，100 mg/kg of survanta 100 mg/kg of survanta 每每8h8h一次。直到吸氧一次。直到吸氧浓度下降到浓度下降到0.0.或拔管。或拔管。l观察指标：呼吸指标，呼吸机应用，不良反应，观察指标：呼吸指标，呼吸机应用，不良反应，在校正胎龄在校正胎龄3636周时观察其死亡与周时观察其死亡与CLDCLD发生率。发生率。随访随访2828个月。个月。PEDIATRICSPEDIATRICS，121121（5 5）20082008l以肺表面活性物质做载体，联合应用布以肺表面活性物质做载体，联合应用布地耐德给予气管内滴入可显著预防早产地耐德给予气
28、管内滴入可显著预防早产儿死亡与慢性肺疾病的发生，未发生药儿死亡与慢性肺疾病的发生，未发生药物副作用。物副作用。PediatricS Volume 121,Number 5,May 2008PediatricS Volume 121,Number 5,May 2008l有研究证实重症患儿肾上腺皮质功能不有研究证实重症患儿肾上腺皮质功能不全发生率为全发生率为31%31%；脓毒症休克小儿肾上腺；脓毒症休克小儿肾上腺功能不全的发生率为功能不全的发生率为52%52%。l2006 2006 年美国哈佛医学院总结和推荐的脓年美国哈佛医学院总结和推荐的脓毒症新生儿肾上腺皮质功能不全的诊断毒症新生儿肾上腺皮质功
29、能不全的诊断标准：血清基础皮质醇水平标准：血清基础皮质醇水平15ug/dl15ug/dl，或小剂量或小剂量 ACTH ACTH 激发试验后血清皮质醇激发试验后血清皮质醇峰值水平峰值水平17ug/dl17ug/dl。l大剂量、短疗程使用糖皮质激素，不良大剂量、短疗程使用糖皮质激素，不良反应严重，疗效差，死亡率增多。反应严重，疗效差，死亡率增多。l近来更多的研究提倡小剂量或生理剂量近来更多的研究提倡小剂量或生理剂量的糖皮质激素替代治疗。的糖皮质激素替代治疗。l小剂量氢化可的松可增加平均动脉压；小剂量氢化可的松可增加平均动脉压；改善血管阻力；降低心率；减少肾上腺改善血管阻力；降低心率；减少肾上腺素的
30、需要量；减少一氧化氮的合成素的需要量；减少一氧化氮的合成,减少减少炎症反应；不影响肺血管阻力和心脏充炎症反应；不影响肺血管阻力和心脏充盈压力；不引起免疫抑制；疗效肯定；盈压力；不引起免疫抑制；疗效肯定；可逆转脓毒症休克的发展。可逆转脓毒症休克的发展。l地塞米松半衰期长，对下丘脑地塞米松半衰期长，对下丘脑-垂体垂体-肾肾上腺轴抑制作用强，不首选上腺轴抑制作用强，不首选。l氢化可的松氢化可的松(1mg/kg,1(1mg/kg,1次次/8h,5d)/8h,5d)治疗肾治疗肾上腺皮质功能不全伴顽固性低血压有明上腺皮质功能不全伴顽固性低血压有明显效果。显效果。l氢化可的松氢化可的松3 35mg/(kg5
31、mg/(kgd),d),分分2 23 3次给次给予予,可用至可用至7 7天。也有主张氢化可的松天。也有主张氢化可的松50mg/(m50mg/(m2 2d)d)。Pediatrics,2006,117Pediatrics,2006,117（2 2）:367-375:367-375Crit cara MED,2008,36Crit cara MED,2008,36（1 1）:296-327:296-327C.C.治疗气管插管后喉头水肿治疗气管插管后喉头水肿l早产儿上机时间往往早产儿上机时间往往1414天，发生喉头天，发生喉头水肿概率大；水肿概率大；l除高血糖外，拔管前给予糖皮质激素一除高血糖外，拔
32、管前给予糖皮质激素一般无明显副作用；般无明显副作用；l拔管前拔管前4h4h给予地塞米松给予地塞米松0.25mg/kg,0.25mg/kg,拔管拔管后每隔后每隔 8h8h再给予再给予1 1次共次共2 2次，比拔管前次，比拔管前3030分钟给予分钟给予1 1次效果可能更好。次效果可能更好。Ann Acad Med Singapore 2003;32:324-334Ann Acad Med Singapore 2003;32:324-334l拔管后给予布地奈德雾化吸入拔管后给予布地奈德雾化吸入,以后根据以后根据情况间隔情况间隔6 68h18h1次，共次，共2 23 3次。次。l未发现异常表现与副作用。未发现异常表现与副作用。l主要为病因治疗；主要为病因治疗；l高浓度糖补充治疗；高浓度糖补充治疗；l持续时间长者可给予氢化可的松或泼尼持续时间长者可给予氢化可的松或泼尼松治疗；松治疗；l氢化可的松氢化可的松5mg/kg5mg/kg，静脉注射，静脉注射,12h1,12h1次；次；或泼尼松治疗或泼尼松治疗1 1，口服，共，口服，共3 35d5d。
