1、 新生儿及儿童用药新生儿及儿童用药第一临床医学院新生儿科第一临床医学院新生儿科 王王 莉莉教学目的教学目的 通过学习新生儿药代动力学特点及新生儿对药物反应特点，熟悉新生儿临床用药的特有反应及常见疾病的合理用药。教学要求教学要求 1、掌握新生儿药代动力学特点。2、熟悉新生儿用药的特有反应。3、熟悉新生儿常见疾病的合理用药。4、了解新生儿对药物反应特点。复习：小儿年龄分期复习：小儿年龄分期胎儿期胎儿期新生儿期：从出生新生儿期：从出生28天内天内婴儿期婴儿期幼儿期幼儿期学龄前期学龄前期学龄期学龄期青春期青春期儿童：儿童：14周岁的小儿周岁的小儿第第1节节 新生儿及儿童发育不同阶段的新生儿及儿童发育不
2、同阶段的用药特点用药特点一、新生儿用药特点一、新生儿用药特点 生活环境宫内到宫外 巨大转变 生活方式 呼吸建立，循环改变，消化 启动生命有不能承受之重生命有不能承受之重合理合理 安全安全 用药用药新生儿新生儿-成人的缩影成人的缩影?发育变化的个体发育变化的个体!脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢及排泄速度慢。药物代谢及排泄速度慢。随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物代谢及排泄速度变化很大。物代谢及排泄速度变化很大。剂量、给药间隔、途径剂量、给药间隔、途径 成熟程度成熟程度 病情病情 只按体重大小给药是不全面
3、的，更不是简单地将只按体重大小给药是不全面的，更不是简单地将新生儿当作成人按比例的缩小物来用药。新生儿当作成人按比例的缩小物来用药。用药如用兵！用药如用兵！新生儿药物毒性反应的发生率为24%；儿童及成人的发生率为6%17%。NICU中，约有30%的新生儿 遭致1种或1种以上的药物不良反应，其中14.7%是致命的。同一药物体内过程新生儿与年长儿 差异大 吸收能力 组织分布 药物代谢 血脑屏障不完善 药物作用的发挥 新生儿药动学特点新生儿药动学特点、药物的吸收 药物经用药部位进入血液循环的转运过程。取决于药物理化性质、机体状况、给药途径。经胃肠道给药新生儿胃酸低，偏碱性出生：pH约为13；生后10
4、天为68；后渐降。故对不耐酸的口服青霉素类吸收完全，生物利用度高，血药浓度较成人高。胃排空时间延长，可达68h，主要由胃吸收的内酰胺类抗生素吸收良好，但红霉素高峰出现晚。肠管长度约4m，肠壁薄，血运丰富，相对吸收面积增大，药物吸收增加。（安定、地高辛同成人；氯霉素口服因肠蠕动不规律吸收慢）直肠给药简便易行、避免呕吐 给给 药药 安安 全全 胃肠道外给药皮下或肌肉注射皮下或肌肉注射 新生儿肌肉组织和皮下脂肪少，局部血流灌注不足，注射容量极有限，增加容量或浓度均可以损害临近组织，局部滞留形成硬结，故不适用。避免长期肌注给药避免长期肌注给药静脉给药静脉给药 危重病儿给药途径 途径：头皮或四肢静脉，少
5、用脐血管。方法：直接静脉推注，入莫非滴管，稀释后缓慢或快速输入 血栓性静脉炎 首选的给药途径首选的给药途径.其他途径其他途径鞘内注射：难以透过血脑屏障的药物：脑膜白血鞘内注射：难以透过血脑屏障的药物：脑膜白血病、结脑、化脑、病、结脑、化脑、皮肤用药：角质层薄、粘膜娇嫩皮肤用药：角质层薄、粘膜娇嫩 吸收快、吸收快、吸收率高吸收率高 中毒、机体损害。中毒、机体损害。2、药物分布、药物分布早期取决于组织、器官血流量 最终分布：组织大小、脂肪含量、体液的pH、药物的脂溶性，与血浆蛋白结合率、生物屏障 (1)体液及细胞外液容量体液及细胞外液容量大大 足月儿75%水 早产儿85%的水；细胞外液占45%,故
6、水溶性内酰胺类、氨基糖苷类药物的分布容积增大，细胞外液浓度下降，降低了水溶性药物的血药峰浓度，减弱了药物最大效应。按体重计算，则需要较大剂量。新生儿脂肪含量低,尤其早产儿仅占体重的1%3%,足月儿占12%15%,因此脂溶性药物分布容积较小，血中游离药物浓度升高，易中毒。如安定。新生儿脑富含脂质，血脑屏障发育不完善，脂溶性药物易入脑 吗啡，苯巴比妥 发生神经系统不良反应磺胺类、呋塞米、庆大霉素等与胆红素竞争结合白蛋白，使游离胆红素易透过血脑屏障引起胆红素脑病。(2)药物与血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合率低低：新生儿血浆蛋白浓度较成人低，蛋白与药物的结合率低，游离药物浓度过高，易引起不良反应。如
7、：苯巴比妥蛋白结合率为如：苯巴比妥蛋白结合率为35%40%，成人为，成人为60%苯妥英钠苯妥英钠 游离型占游离型占11%，成人为，成人为6%7%药理作用增强，易中毒，应适当减少剂量药理作用增强，易中毒，应适当减少剂量胆红素胆红素与磺胺，水扬酸，与磺胺，水扬酸，VitK3竞争结合白蛋白，竞争结合白蛋白，药物的游离型浓度增加，出现毒性；药物的游离型浓度增加，出现毒性；另造成胆红素脑病另造成胆红素脑病(3)血脑屏障发育血脑屏障发育差差 有利于治疗：有利于治疗：药物与血浆蛋白不结合的部分进入药物与血浆蛋白不结合的部分进入 引起疾病：引起疾病：胆红素脑病胆红素脑病（置换蛋白结合位点上的（置换蛋白结合位点
8、上的 胆红素）胆红素）三、药物的代谢三、药物的代谢肝脏肝脏，肝大小，酶系统 新生儿肝相对大 约占体重的4%，有利 酶系统不完善酶系统不完善 相反应酶相反应酶 P450 活性在出生活性在出生1周后达成人水平周后达成人水平相反应酶相反应酶 需较长时间才适应需较长时间才适应有些药物有些药物(磺胺类磺胺类)代谢靠乙酰化反应，但此反应酶活性需代谢靠乙酰化反应，但此反应酶活性需生后生后4周达成人水平，磺胺类药物游离型浓度较成人高周达成人水平，磺胺类药物游离型浓度较成人高 葡萄糖醛酸转移酶活性仅及成人的葡萄糖醛酸转移酶活性仅及成人的12%，2月时达正常月时达正常 葡萄糖醛酸化不足，药物增加与硫酸、甘氨酸结合
9、 代谢产物与成人不同Ex 茶碱 早产儿 咖啡因 成人 儿童 3甲基黄嘌呤及其尿酸衍化物葡萄糖醛酸结合力 2月龄始正常 药物代谢清除减慢，易蓄积中毒 新生儿氯霉素与葡萄糖醛酸结合少，成人口服氯霉素后90%在24小时内排出,而新生儿仅50%在24小时内排出 灰婴综合症灰婴综合症（厌食、呕吐、腹胀、呼厌食、呕吐、腹胀、呼吸困难、肌肉松弛、进而循环衰竭，全身呈吸困难、肌肉松弛、进而循环衰竭，全身呈灰白色灰白色）给药间隔延长给药间隔延长新生儿硫酸结合能力好，起补偿作用新生儿硫酸结合能力好，起补偿作用 （eg.对乙酰氨基酚在成人与对乙酰氨基酚在成人与葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合，在新生儿可与硫酸结合排泄）结合
10、，在新生儿可与硫酸结合排泄）4、药物的排泄、药物的排泄肾肾 新生儿肾结构未发育完全，肾小球数量少，肾小球数量少，GFR为成人的为成人的30%，肾血流量仅为成，肾血流量仅为成人的人的40%，主要经肾以原型排泄的药物清除得慢主要经肾以原型排泄的药物清除得慢 如青霉素、如青霉素、氨基糖甙类、氯霉素，氨基糖甙类、氯霉素，血药浓度过高血药浓度过高日龄越小，WB越低，T1/2越长(二二)新生儿药效学特点新生儿药效学特点1、对药物有超敏反应、对药物有超敏反应 吗啡 呼吸抑制 洋地黄 中毒 过量水杨酸 酸中毒 氯霉素 麻痹性肠梗阻 糖皮质激素 胰腺炎新生儿呼吸、心率快，耗氧量大，体温不稳定，都会影响药物的作用
11、(三三)新生儿常见疾病的合理用药新生儿常见疾病的合理用药 1、新生儿窒息、新生儿窒息定义：出生后无自主呼吸或呼吸抑制而导致低氧血症、高出生后无自主呼吸或呼吸抑制而导致低氧血症、高 碳酸血症和代谢性酸中毒。碳酸血症和代谢性酸中毒。正常新生儿出生时，正常新生儿出生时，2秒钟叹息，秒钟叹息，5秒钟后啼哭，秒钟后啼哭，10秒钟建秒钟建立有效的呼吸，皮肤开始转红。立有效的呼吸，皮肤开始转红。本质：缺氧缺氧发生率发生率 国外国外 5-6%，国内，国内4.78.9%ABCDE方案A.(Air way)尽量吸净呼吸道粘液尽量吸净呼吸道粘液B.(Breathing)建立呼吸，增加通气建立呼吸，增加通气C.(Ci
12、rculation)维持正常循环，保证足够维持正常循环，保证足够心搏出量心搏出量D.(Drug)药物治疗药物治疗E.(Evaluation)评价评价A A 是根本，是根本，B B 是关键是关键Drug治疗 2、新生儿惊厥、新生儿惊厥 新生儿常见危重症状。新生儿常见危重症状。病因：颅脑病变病因：颅脑病变 代谢障碍代谢障碍 感染感染 遗传性疾病遗传性疾病 止惊药物止惊药物 首选苯巴比妥，首选苯巴比妥，20mg/kg，维持量：3-5mg/kg/d，q12h，负荷量后12-24h给予。不良反应：呼吸抑 制，低血压 其次安定：、水合氯醛 其次安定：其次安定：0.3mg/kg IV 不良反应；呼吸抑制、低
13、 血压、尿潴留 水合氯醛水合氯醛二、新生儿惊厥二、新生儿惊厥 对因治疗对因治疗低血钙、低血糖、低血镁、VitB6依赖等10%Ca-GS：2ml/kgMgSO4：0.2ml/kg（25%）VitB6：50-100mg IV纸片法血糖低血糖静推10%GS，2ml/kg糖速8mg/kg/min 静滴 对症处理对症处理三、新生儿败血症三、新生儿败血症定义：致病菌进入新生儿血液循环内并生长繁殖而造成全身各系统中毒表现。致病菌：细菌学检查1.细菌培养 血培养、胃液及外耳道分泌物培养、涂片革兰染色找多核细胞和胞内细菌、尿培养、脑脊液、感染的脐部、浆膜腔液以及所有拔除的导管头均应送培养。2.病原菌抗原及检测非
14、特异性检查(1)白细胞()计数:出生12以后采血结果较为可靠。减少(25109/;3者20109/)。(2)白细胞分类:杆状核细胞/中性粒细胞(/)0.16。(3)反应蛋白():为急相蛋白中较为普遍开展且比较灵敏的项目,炎症发生68后即可升高,8/(末梢血方法)。(4)血小板100109/。(5)微量血沉15/1。(一)抗菌药物应用1.一般原则:(1)临床诊断败血症,在使用抗生素前收集各种标本,不需等待细菌学检查结果,即应及时使用抗生素。(2)根据病原菌可能来源初步判断病原菌种,病原菌未明确前可选择既针对革兰阳性(+)菌又针对革兰阴性(-)菌的抗生素,可先用两种抗生素,但应掌握不同地区、不同时
15、期有不同优势致病菌及耐药谱,经验性地选用抗生素。(3)一旦有药敏结果,应作相应调整,尽量选用一种针对性强的抗生素;如临床疗效好,虽药敏结果不敏感,亦可暂不换药。(4)一般采用静脉注射,疗程1014。合并及-菌所致化脓性脑膜炎(简称化脑)者,疗程1421 2.主要针对+菌的抗生素:(1)青霉素与青霉素类:如为链球菌属(包括、肺炎链球菌、组链球菌如粪链球菌等)感染,首选青霉素。对葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌和,青霉素普遍耐药,宜用耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林(邻氯青霉素)等。(2)第一、二代头孢菌素:头孢唑啉为第一代头孢中较好的品种,主要针对+菌,对-菌有部分作用,但不易进入脑脊液;头孢拉定对+
16、和-球菌作用好,对-杆菌作用较弱。第二代中常用头孢呋辛,对+菌比第一代稍弱,但对-及 内酰胺酶稳定性强,故对-菌更有效。(3)万古霉素:作为二线抗+菌抗生素,主要针对耐甲氧西林葡萄球菌()。3.主要针对-菌的抗生素:(1)第三代头孢菌素:优点是对肠道杆菌最低抑菌浓度低,极易进入脑脊液,常用于-菌引起的败血症和化脑,但不宜经验性地单用该类抗生素,因为对金葡菌、李斯特杆菌作用较弱,对肠球菌完全耐药。常用:头孢噻肟、头孢哌酮(不易进入脑脊液)、头孢他啶(常用于绿脓杆菌败血症并发的化脑)、头孢曲松(可作为化脑的首选抗生素,但新生儿黄疸时慎用)。(2)哌拉西林:对-菌及均敏感,易进入脑脊液。(3)氨苄西
17、林:虽为广谱青霉素,但因对大肠埃希菌耐药率太高,建议对该菌选用其他抗生素。(4)氨基糖苷类:主要针对-菌,对葡萄球菌灭菌作用亦较好,但进入脑脊液较差。阿米卡星因对新生儿易造成耳毒性、肾毒性,如有药敏试验的依据且有条件监测其血药浓度的单位可以慎用,不作为首选,并注意临床监护。奈替米星的耳肾毒性较小。(5)氨曲南:为单环 内酰胺类抗生素,对-菌的作用强,内酰胺酶稳定,不良反应少。4.针对厌氧菌:用甲硝唑。5.其他广谱抗生素:(1)亚胺培南+西司他丁:为新型内酰胺类抗生素(碳青霉烯类),对绝大多数+及-需氧和厌氧菌有强大杀菌作用,对产超广谱 内酰胺酶的细菌有较强的抗菌活性,常作为第二、三线抗生素。但
18、不易通过血脑屏障,且有引起惊厥的副作用,故不推荐用于化脓性脑膜炎。(2)头孢吡肟:为第四代头孢菌素,抗菌谱广,对+及-均敏感,对 内酰胺酶稳定,且不易发生耐药基因突变,但对不敏感。(二)保持机体内、外环境的稳定如注意保暖、供氧、纠正酸碱平衡失调,维持营养、电解质平衡及血循环稳定等。(三)增加免疫功能及其他疗法早产儿及严重感染者可用静注免疫球蛋白()200600/,每日1次,35天。严重感染者尚可行换血疗法。4、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿呼吸窘迫综合征定义：由于缺乏肺表面活性物质定义：由于缺乏肺表面活性物质(PS)所致，表所致，表现为生后不久出现进行性加重的呼吸窘迫和呼现为生后不久出现进行性加
19、重的呼吸窘迫和呼吸衰竭。吸衰竭。常见早产儿，胎龄愈小，发病率愈高。常见早产儿，胎龄愈小，发病率愈高。治疗：治疗：PSBeforeAfter 吸氧吸氧、纠正电解质紊乱、纠酸、纠正电解质紊乱、纠酸、预防感染、对症处理预防感染、对症处理5、新生儿黄疸和溶血、新生儿黄疸和溶血 定义定义 生理性黄疸与病理性黄疸生理性黄疸与病理性黄疸 病因（新生儿溶血病因）病因（新生儿溶血病因）胆红素脑病胆红素脑病:血中胆红素透过血脑屏障，造成中枢性核黄血中胆红素透过血脑屏障，造成中枢性核黄疸。疸。非死即残。非死即残。新生儿黄疸的治疗新生儿黄疸的治疗5%SB新生儿黄疸的药物治疗新生儿黄疸的药物治疗1.酶诱导剂：苯巴比妥和
20、尼可刹米酶诱导剂：苯巴比妥和尼可刹米2.减少肠肝循环：药用炭溶液、琼脂、思密达等减少肠肝循环：药用炭溶液、琼脂、思密达等3.抑制溶血过程：人血免疫球蛋白抑制溶血过程：人血免疫球蛋白4.减少胆红素形成：减少胆红素形成：输白蛋白、碱化血液输白蛋白、碱化血液5.锡锡-原卟啉原卟啉第2节 新生儿及儿童用药注意事项新生儿及儿童用药注意事项一、明确诊断，合理选药一、明确诊断，合理选药 有针对性有针对性感染性疾病选择药物的依据：感染性疾病选择药物的依据：病原学病原学 病情及疗效病情及疗效毒副作用毒副作用 药动学药动学注意：单一用药、价廉、易得、辅助治疗注意：单一用药、价廉、易得、辅助治疗二、防止抗生素、糖皮
21、质激素的滥用二、防止抗生素、糖皮质激素的滥用 1.严格控制抗生素使用指征，以防真菌或耐药菌严格控制抗生素使用指征，以防真菌或耐药菌的二重感染、抗生素不良反应。肝肾功能受损时的二重感染、抗生素不良反应。肝肾功能受损时谨慎选用抗生素。谨慎选用抗生素。病毒感染：上感、腹泻病毒感染：上感、腹泻 非感染性疾病：肠痉挛、生理性腹泻非感染性疾病：肠痉挛、生理性腹泻 2.严格控制糖皮质激素的使用指征，注意其副作严格控制糖皮质激素的使用指征，注意其副作用。用。糖皮质激素糖皮质激素 作用：抗炎、抗毒、抗过敏、抗免疫作用：抗炎、抗毒、抗过敏、抗免疫 副作用：抑制免疫、抑制生长发育、抑制骨骼生长、副作用：抑制免疫、抑
22、制生长发育、抑制骨骼生长、易患感染性疾病，故使用时注意避免诱发：结核病、糖易患感染性疾病，故使用时注意避免诱发：结核病、糖尿病、溃疡病、高血压、菌群失调。尿病、溃疡病、高血压、菌群失调。三、选择适宜的药物剂型及给药途径三、选择适宜的药物剂型及给药途径 1.口服：轻症及年长儿。口服：轻症及年长儿。如：溶液剂、乳剂、糖浆剂、醑剂、片剂、粉剂等。如：溶液剂、乳剂、糖浆剂、醑剂、片剂、粉剂等。2.肌肉注射：有益于吸收，肌肉注射：有益于吸收，但对组织有刺激性或过酸过碱的但对组织有刺激性或过酸过碱的药物不宜做肌肉注射。药物不宜做肌肉注射。如氯化钙、青霉素。如氯化钙、青霉素。3.皮下注射：预防接种、胰岛素治
23、疗、皮下注射：预防接种、胰岛素治疗、4.静脉注射：新生儿及危重患儿的主要治疗途径。静脉注射：新生儿及危重患儿的主要治疗途径。作用迅速、疗效确定可靠。作用迅速、疗效确定可靠。5.其他途径：呼吸道吸入、滴眼（耳、鼻）、其他途径：呼吸道吸入、滴眼（耳、鼻）、漱口、局部给药。漱口、局部给药。新生儿不宜直肠给药、慎皮肤给药。新生儿不宜直肠给药、慎皮肤给药。四、严格掌握用药剂量（采用有效量）四、严格掌握用药剂量（采用有效量）常用剂量计算方法：常用剂量计算方法：1.体重：小儿剂量体重：小儿剂量=成人剂量成人剂量小儿体重小儿体重/70kg 2.成人剂量折算成人剂量折算:见表见表8-1 3.体表面积：小儿剂量体
24、表面积：小儿剂量=成人剂量成人剂量小儿体表小儿体表面积面积/1.73m2 小儿体表面积小儿体表面积=体重体重0.035+0.1(10岁以上，每增加岁以上，每增加5kg，增加，增加0.1m2体表面积体表面积)五、注意给药时间及间隔五、注意给药时间及间隔 1.考虑药物性质、机体消化吸收功能、生物钟等。考虑药物性质、机体消化吸收功能、生物钟等。2.给药间隔参照药物半衰期、给药剂量、患儿身给药间隔参照药物半衰期、给药剂量、患儿身体状况、肝肾功能等。体状况、肝肾功能等。六、重视药物依存性六、重视药物依存性1.保证疗效的基础上，减少给药次数及缩短疗保证疗效的基础上，减少给药次数及缩短疗程。每日程。每日1次
25、，依从性次，依从性75%；每日；每日4次，依从性次，依从性42%；疗程；疗程3-5天，依从性天，依从性51%；疗程；疗程7天，依天，依从性从性20%；故选用长效、缓释、控释剂以提高；故选用长效、缓释、控释剂以提高依从性。依从性。2.适合儿科使用的药物制剂及规格。适合儿科使用的药物制剂及规格。口服剂、果味剂、佩带量杯及防护装置。口服剂、果味剂、佩带量杯及防护装置。思考题：简答题：1.新生儿药物分布特点是什么？2.新生儿对药物的超敏反应包括哪些？是非题：3.新生儿用药剂量、给药间隔和途径应根据小儿成熟程度和病情不同而不同。4.由于新生儿日龄、胎龄、病理等因素使不同个体的药物代谢有较大差异，严格按体
26、重计算剂量其血药浓度相差不大。填空题：5.常用的葡萄糖醛酸转移酶诱导剂为和-。6.-与葡萄糖醛酸结合少，新生儿用药后可能发生“灰婴综合症”。A型题：7.新生儿药物的口服吸收主要取决于：A 肠腔的酸碱度B 局部的血流C 胃排空时间D 药物的剂型E 胃粘膜状况8.药物结合的主要位点是：A血红蛋白B球蛋白C脂蛋白D血浆蛋白E胆红素9.新生儿抗惊厥药物首选：A苯妥英钠B苯巴比妥C地西泮D水合氯醛E氯硝安定 10.新生儿有关酶活性低，葡萄糖醛酸转移酶活性仅及成人的A 1。B 10C 20D 50E 80答案简答题：1.答：1.体液及细胞外液容量大，水溶性药物代谢与排泄减慢，延长药物作用的维持时间。2.脂肪含量低，脂溶性药物结合少，血中游离浓度高，易中毒。3.血浆蛋白结合率低。4.血脑屏障发育不完全。2.答：1.吗啡 呼吸抑制2.洋地黄 中毒 3.过量水杨酸 酸中毒4.氯霉素 麻痹性肠梗阻 5.糖皮质激素 胰腺炎是非题：3.对 4.错填空题：5.苯巴比妥 尼可刹米 6.氯霉素A型题：7.（C）8.(D)9.(B)10.(A)
